製備亞磷醯二胺化合物的方法
2023-09-10 12:28:55
專利名稱：製備亞磷醯二胺化合物的方法
技術領域：
本發明主要目的是亞磷醯二胺(phosphordiamidite)化合物的製備方法，該化合物用作製備例如反義藥物的關鍵試劑。本發明方法可促進除去不需要的胺氫滷化物化合物，它們通常存在於反應介質之中並被帶到最終產物中。這類胺氫滷化物副產物的除去可改善最終產物的穩定性。
背景技術：
亞磷醯二胺化合物如氰烷基四烷基亞磷醯二胺化合物是製備反義藥物的關鍵試劑。典型地，這類中間體化合物是通過兩步反應製得的，在該反應中，三滷化磷與2-氰鏈烷醇或2-氰烷氧基三烷基矽烷反應形成2-氰烷基亞磷醯二滷(NC-R1-O-P-X2，其中，R1是烷基，優選具有1-6個碳原子，X是滷素)。得到的亞磷醯二滷化合物與二烷基胺反應，生成具有下述分子式NC-R1-O-P[N(R2)]2的所需產物(氰烷基四烷基亞磷醯二胺)，其中，每個R1和R是烷基，優選具有1-6個碳原子。胺氫滷化物作為副產物生成。大部分的胺氫滷化物可通過過濾除去，但是，常常仍有少量胺氫滷化物溶解在反應介質中，它們會對氰烷基四烷基亞磷醯二胺的貯存穩定產生不利影響。實際上，該胺氫滷化物的存在，致使所需產物於延長時間期間內在室溫下不穩定。
因此，提供一種用於製備亞磷醯二胺特別是氰烷基四烷基亞磷醯二胺的方法，其中，胺氫滷化物副產物從反應體系中被除去的程度使得所需產物於長達延長時間的期間內在室溫下穩定，將是對現有技術的重大進步。
發明概述本發明主要涉及亞磷醯二胺特別是氰烷基四烷基亞磷醯二胺的製備，其中，胺氫滷化物從反應介質中被除去的程度足以獲得具有所需貯存穩定性的產物。
按照本發明的一個方面，提供一種製備氰烷基四烷基亞磷醯二胺的方法，包括a)使三滷化磷與含氰基試劑反應以形成氰烷基亞磷醯二滷；b)使該氰烷基亞磷醯二滷與二烷基胺反應以形成氰烷基四烷基亞磷醯二胺和副產物胺氫滷化物，該副產物的至少一部分是呈沉澱形式；c)通過過濾除去該胺氫滷化物，以形成可能含有溶解的胺氫滷化物的濾液；和d)採用一種能夠從所述濾液中除去所有溶解的胺氫滷化物的物質對該濾液進行處理。
發明的詳細說明本發明主要涉及製備用作例如生產反義藥物的試劑的氰烷基四烷基亞磷醯二胺的方法。本發明目的還在於生產穩定形式的氰烷基四烷基亞磷醯二胺，它基本不含胺氫滷化物。
在本發明第一方面，三滷化磷與含氰基試劑反應，以形成氰烷基亞磷醯二滷。該含氰基試劑優選選自氰鏈烷醇和氰烷氧基三烷基矽烷。
該氰鏈烷醇的鏈烷醇基團優選是C1-C6鏈烷醇，乙醇是最優選的鏈烷醇。該氰烷氧基三烷基矽烷的烷氧基和烷基優選具有1-6個碳原子，乙氧基和甲基分別是優選的烷氧基和烷基。
至於該氰烷基亞磷醯二滷，其中滷素可包括任意滷素(例如，氟、氯和溴)。氯是優選的滷素。其中烷基可為包括任意烷基，包括直鏈或支鏈烷基，優選具有1-6個碳原子。乙基是優選的烷基。
得到的氰烷基亞磷醯二滷與二烷基胺進行反應。該二烷基胺中的優選烷基具有1-6個碳原子。異丙基是優選的烷基。
上述反應製得副產物氫滷化物，為了使該反應進行完全，它必須要被中和。該氫滷化物副產物可通過使用過量的二烷基胺或叔胺(例如，三乙胺、吡啶等)而被中和。該胺氫滷化物的沉澱部分，可在該反應結束時通過過濾而被除去。按照本發明，所有殘餘的胺氫滷化物可通過使用吸附劑(單獨使用或在溶劑存在下使用)、或通過能夠致使該胺氫滷化物的氫滷化物部分能夠通過濾等從該反應體系中被除去的試劑從該產物中被除去。這類試劑的實例是聚合物負載的中和試劑，例如，碳酸三乙基銨甲基聚苯乙烯和N，N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯。該胺氫滷化物的除去顯著改善該產生的穩定性，例如，當其於延長時間在室溫貯存時的穩定性。
可用於本發明的吸附劑，是能夠從該反應介質中優先吸收該胺氫滷化物的任意吸附劑。這類吸附劑的實例，舉例來說，包括氧化鋁、矽膠、Florisil、Decalite等和它們的混合物。
優選溶劑包括四氫呋喃、二乙醚、甲苯、己烷等和它們的混合物。
該吸附劑和溶劑的各自量在本領域的普通技能之內，其量足以吸附至少基本所有溶解的殘餘胺氫滷化物副產物。
通過過濾，吸附的胺氫滷化物可以容易地與該吸附劑一起從該反應產物中被除去，從而製得室溫下在包括和超過120天的延長時間期間內穩定的產物。
實施例下述實施例是本發明的示例性實施方式，而不是為了限制本發明，本發明由形成本申請一部分的權利要求書所包括。
實施例12-氰乙基-N，N，N』，N』-四異丙基亞磷醯二胺(PDA)的製備和穩定化2-(氰乙氧基)二氯膦(CDP)可以採用現有技術公開的多種方法容易地製得。例如，三氯化磷(PCl3)與2-氰乙醇或三甲基甲矽烷氧基丙腈(TMSOP)的反應，可以得到良好收率的CDP。如果需要的話，該產物可採用精細的真空蒸餾進行純化。
用於此實施例和實施例2中的CDP通過PCl3與TMSOP以2∶1的摩爾比在5℃乙腈中進行反應而製得。一旦該反應結束，則溶劑和過量PCl3通過蒸餾而被除去。粗產物通過真空蒸餾進一步進行純化，得到純度大於98％的CDP。
含有1.80mol新蒸餾的2-(氰乙氧基)二氯膦(CDP)(310g)溶於2.9Kg四氫呋喃(THF)溶劑的溶液在氮氣層下進行攪拌並冷卻到-12±2℃，然後在90分鐘的期間內用8.12mol(820g)二異丙基胺處理，保持溫度為-10±2℃。在環境溫度下繼續攪拌漿料，持續72小時，在該時刻的31P NMR檢測表明沒有反應中間體殘留。
該漿料過濾流過燒結玻璃過濾器以除去二異丙基胺氫氯化物(DIPA.HCl)固體。澄清的濾液流過350g Brockmann活化中性氧化鋁柱(它已經於165℃在低於1Torr下乾燥16小時)。濾液在旋轉蒸發器中於45℃的最高浴溫下濃縮。蒸餾的THF用來清洗該DIPA.HCl和氧化鋁以收集額外產物，它與第一步產物結合到一起，接著進行濃縮，直到真空達到3Torr。淺黃色漿液收率為485g(為理論值的88.5％)，經由31P NMR的初始分析為99.7％。表1給出了這種材料(A)與相同方式製得但沒有氧化鋁處理樣品(B)的對比結果。
實施例22-氰乙基-N，N，N』，N』-四異丙基亞磷醯二胺(PDA)的製備和穩定化按照與實施例1所詳述的相同方法，在3.0Kg甲苯溶劑中1.44molCDP(248g)和7.21mol DIPA(728g)的反應，在室溫下經44小時後，經由31P NMR檢測表明沒有反應中間體殘留。很淺的黃色漿液收率為458g(為理論值的103％)，經由31P NMR的初始分析為97.5％。表1給出了這種材料(C)與相同方式製得但沒有氧化鋁處理樣品(D)的對比結果。
表權利要求
1.一種製備氰烷基四烷基亞磷醯二胺的方法，包括a)使三滷化磷與含氰基試劑反應以形成氰烷基亞磷醯二滷；b)使該氰烷基亞磷醯二滷與二烷基胺反應以形成氰烷基四烷基亞磷醯二胺和胺氫滷化物副產物，該副產物的至少一部分呈沉澱形式；c)通過過濾除去該胺氫滷化物，以形成可能含有溶解的胺氫滷化物的濾液；和d)採用能夠從所述濾液中除去所有溶解的胺氫滷化物的物質對該濾液進行處理。
2.權利要求1所述方法，其中，所述能夠從所述濾液中除去溶解的胺氫滷化物的物質選自吸附劑和聚合物負載的中和劑。
3.權利要求2所述方法，其中所述吸附劑選自氧化鋁、矽膠、Florisil、Decalite和它們的混合物。
4.權利要求2所述方法，其中所述聚合物負載的中和劑選自碳酸三乙基銨甲基聚苯乙烯和N，N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯。
5.權利要求1所述方法，還包括除去含該胺氫滷化物的吸附劑。
6.權利要求1所述方法，其中所述三滷化磷是三氯化磷。
7.權利要求1所述方法，其中所述含氰基試劑選自氰鏈烷醇和氰烷氧基三烷基矽烷。
8.權利要求7所述方法，其中所述氰鏈烷醇的鏈烷醇基團具有1-6個碳原子。
9.權利要求8所述方法，其中所述鏈烷醇基團是乙醇。
10.權利要求7所述方法，其中所述氰烷氧基三烷基矽烷的烷氧基團和烷基基團具有1-6個碳原子。
11.權利要求10所述方法，其中所述烷氧基是乙氧基，所述烷基是甲基。
12.權利要求1所述方法，其中所述二烷基胺的烷基具有1-6個碳原子。
13.權利要求1所述方法，還包括通過添加過量中和用胺中和所述氫滷化物，以沉澱至少一部分所述胺氫滷化物。
14.權利要求13所述方法，其中所述中和用胺選自二烷基胺和叔胺。
15.權利要求2所述方法，其中所述吸附劑在溶劑存在下使用。
16.權利要求15所述方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、二乙醚、甲苯、己烷和它們的混合物。
17.權利要求2所述方法，其中所述能夠除去溶解的胺氫滷化物的物質是聚合物負載的中和劑。
18.權利要求17所述方法，其中所述聚合物負載的中和劑選自碳酸三乙基銨甲基聚苯乙烯和N，N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯。
19.由權利要求1所述方法製得的產物。
20.穩定形式的氰烷基四烷基亞磷醯二胺，基本不含胺氫滷化物，在延長時間期間內於室溫下穩定。
21.權利要求20所述穩定形式的氰烷基四烷基亞磷醯二胺，於22℃下至少120天內穩定。
全文摘要
製備具有改善的貯存穩定性、至少基本不含胺氫滷化物的氰烷基四烷基亞磷醯二胺的方法。
文檔編號C07F9/24GK1659173SQ03813513
公開日2005年8月24日 申請日期2003年6月9日 優先權日2002年6月13日
發明者D·香布利, 沃世明, 王兵 申請人:羅狄亞公司