製備對乙醯氨基苯酚的方法
2023-09-11 05:35:20 2
專利名稱：製備對乙醯氨基苯酚的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備對乙醯氨基苯酚的方法，尤其涉及一種由對硝基苯酚製備對乙醯氨基苯酚的方法。
一步法可以使用對硝基酚、對硝基酚鈉甚至對硝基氯化苯作為起始原料，但目前真正具有工業化意義的只是以對硝基酚為主要原料的合成路線。現有技術中，一般以水、醋酸或醋酐為溶劑，Pd(Pt)/C為催化劑，醋酐為醯化劑，在反應器中同時或分步進行對硝基酚(以下簡稱PNP)的催化加氫還原和PAP乙醯化反應，一步合成APAP。US3341587披露如下方法以Pd/C或Pt2O為催化劑，在醋酐介質中將PNP催化氫化生成PAP，同時醋酐將生成的PAP醯化，不需要複雜的精製過程而得到可直接入藥的優質APAP。該工藝醋酐分兩步加入，先加入佔PNP總量0.8～1.2重量份數的醋酐，在0.3～0.4MPa氫壓、80～90℃條件下，將反應進行至吸入理論量的氫氣；再加入另外的佔PNP總量0.25重量份數的醋酐，升溫至70～100℃維持，其目的是使醯化反應完全。其後加入水和亞硫酸氫鈉，將反應混合物趁熱過濾，濾液冷卻、結晶後可得APAP。US4264525將醋酐加入方式改為分批加入。該方法以醋酐為醯化劑，因為醋酐會與反應過程生成的水發生水解反應，導致醋酐消耗比較高，為理論量的1.4倍左右，相應地回收大量付產醋酸的能耗也比較高，從流程上說，醋酐水解為付產的醋酸在理論上是不合理的，且從成本上考慮，醋酐價格比醋酸價格高一倍左右，因此一步法尚有值得改進之處。
國內對此進行了改進，使用濃度大於90％的醋酸作為介質並代替醋酐作為醯化劑(醫藥工業，1985，16(5))，PNP/醋酸摩爾比約為1∶5，在加氫完成後，於常壓下125～130℃維持3小時，緩緩蒸出稀醋酸，其目的在於蒸出加氫及醯化過程產生的水，提高醋酸濃度，使醯化反應儘可能完全進行，其間PAP暴露於空氣中極易氧化。該方法醋酸用量大，且需要將回收的稀醋酸濃縮至90％以上，眾所周知，濃縮醋酸溶液需消耗大量的能源，雖已進行大量研究，仍未找到有效的方法。
根據上述技術方案，本發明將加氫生成的PAP分兩步，即步驟b)(醯化-I)和步驟c)(醯化-II)進行醯化，分別採用加氫反應介質中的醋酸和新加入的醋酐為醯化劑。加氫還原反應中使用的醋酸介質，由於還原和醯化反應中水的生成，醋酸濃度會逐漸降低，醯化-I目的在於儘量利用介質中的醋酸，以減少其後醋酐的用量。在本發明條件下，醯化-II能保證PAP的完全轉化，故醯化-I的轉化率(下稱醯化率)達到一定範圍即可。因此在加氫步驟a)中，可以用較低濃度的醋酸，如質量百分比濃度在30～90％的醋酸水溶液，對硝基苯酚/醋酸的摩爾比為1.5～6.0，反應溫度在100～150℃，醯化率在30～80％的範圍內。優選的方案是使用質量百分比濃度為45～65％的醋酸水溶液，在115～140℃下進行醯化-I反應。為更有效地防止PAP的氧化，醯化-I可在氫氣或隋性氣體的保護下進行。
使用濃度較低的醋酸優點還在於，一是降低目的物APAP在醋酸溶液中的溶解度。事實上，APAP溶解度隨醋酸濃度增加而不斷增加，在現有技術中，使用醋酐或高濃度的醋酸醯化後，在分離前需分別加入去離子水或50％的醋酸水溶液，即有此目的。儘管從醯化反應的角度看，醋酸濃度高有利，但為在後續分離操作中提高結晶收率，選擇較低的醋酸濃度是合理的。綜合考慮，醋酸濃度在45～65％是優選的方案。二是便於醋酸的回收利用，使用45～65％的醋酸水溶液為介質，在分離出APAP後進行常壓下的簡單蒸餾，可回收35～55％的稀醋酸，且付產醋酸少，再經精餾小幅提濃至45～65％即可用於加氫步驟a)。
為使PAP完全轉化，本發明在醯化-II中，使用過量的醋酐對醯化-I產物中未轉化的PAP進行醯化。加入的醋酐的量根據醯化-I轉化率調節，使其摩爾數不低於使其中未轉化的PAP完全醯化所需摩爾數的1.1倍。醯化-II的反應溫度為50～100℃，最好是75～95℃，反應1～3小時。醯化-II反應後，其中的PAP餘量小於0.1％。
在醯化-II中採用連續方式加入醋酐會帶來更好的效果。實驗表明，為獲得較高的醯化率，一次性加料，醋酐需過量40％左右，而連續緩慢地加料，只需過量10％左右。因為，醋酐在醯化的同時還會發生水解反應，其水解反應速度常數見下表1表1 醋酐水解速度常數
顯然，這是一級反應，其半衰期t12=ln2k]]>只與反應速度常數k或者說反應溫度有關，而與醋酐濃度無關。醋酐濃度越高，相同時間內的水解量越大。因此，連續均勻地加入醋酐是較為理想的方式，可以維持反應介質中較低的醋酐濃度，有利於減少醋酐的水解。
綜上，採用上述兩段醯化的方法，與單獨使用醋酐醯化劑相比，顯著降低了醋酐的用量；而且採用連續加料方式，只有少量的醋酐會發生水解反應生成醋酸，在工藝安排上更加合理。又由於在醯化-II中採用醋酐為醯化劑，無需如使用醋酸醯化劑那樣，為使醯化儘可能完全進行，必須進行醋酸的濃縮，大大降低能耗；且付產的醋酸經提濃後回收利用經濟可行。
本發明技術方案中，加氫反應所使用的催化劑可以選用Pd/C、Pt/C、Pt2O、或改性的骨架Ni等，比如0.5～5％的Pd/C催化劑，在反應壓力為0.3～0.5MPa、反應溫度為60～100℃，優選範圍75～95℃下進行。由於骨架Ni會引起PNP苯環上加氫，因此需對其進行鈍化處理。
本發明製得的APAP，可以用常用方法分離和精製。醯化液冷卻至室溫，過濾、洗滌得到一次結晶APAP粗品；結晶母液常壓蒸餾蒸出大部分稀醋酸後冷卻、結晶、過濾，可得另一部分粗品。粗品用水並加入活性炭、Na2S2O5重結晶的方法精製，得到符合中國藥典標準的APAP成品，總收率達85％以上。
3.技術效果本發明的製備對乙醯氨基苯酚的方法具有流程簡潔，物耗、能耗低，生產成本低特點，解決現有技術中醋酐消耗量大、付產醋酸多，或醋酸濃縮需消耗大量能源，原料醋酸難以回收利用的問題。
具體實施例方式
下面通過實例對本發明的技術方案予以詳細闡述。除非特別說明，下述百分比皆為質量百分比。
在氮氣保護下，醯化反應釜內還原液加熱到130～135℃，維持1.5～2.0小時後，降溫至80℃，90分鐘內用計量泵打入33克醋酐，再維持0.5小時，取樣分析醯化液中PAP餘量小於0.1％後出料，冷卻結晶、過濾，得一次粗品。結晶母液簡單蒸餾，冷卻結晶、過濾，得回收粗品產品精製粗品加入500mL蒸餾水、1克活性炭、0.4克Na2S2O5，加熱回流10分鐘，趁熱過濾，冷卻結晶，過濾後用蒸餾水洗滌兩次，100℃乾燥0.5～2小時，得純白色成品87.0克，總收率為85.1％(以PNP計)，符合中國藥典標準。
表2
權利要求
1.一種製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於該方法包括如下步驟a)以醋酸或醋酸的水溶液為介質，加氫催化劑存在下，在0.3～0.5MPa、60～100℃條件下，將對硝基苯酚催化加氫，至對硝基苯酚完全轉化為對氨基苯酚；b)由a)所得的還原產物濾去催化劑後，升溫至100～150℃並維持1～4小時，醯化至對氨基苯酚轉化率達到30～80％；c)降溫至50～100℃，向b)所得物料中加入過量的醋酐，至對氨基苯酚完全轉化為對乙醯氨基苯酚。
2.根據權利要求1所述的製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於其中步驟a)所述介質為質量百分比濃度為30～90％的醋酸水溶液；對硝基苯酚/醋酸的摩爾比為1.5～6.0。
3.根據權利要求2所述的製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於其中所述的醋酸水溶液的質量百分比濃度為45～65％。
4.根據權利要求1所述的製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於其中步驟c)所加入的醋酐的摩爾數，不低於使未轉化對氨基苯酚完全醯化所需醋酐摩爾數的1.1倍。
5.根據權利要求1所述的製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於其中步驟b)的反應溫度為115～140℃。
6.根據權利要求1所述的製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於其中步驟c)的反應溫度為75～95℃。
7.根據權利要求1所述的製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於其中步驟a)所述的加氫催化劑為Pd/C、Pt/C、Pt2O或改性的骨架鎳。
8.根據權利要求7所述的製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於其中的加氫催化劑為0.5～5％的Pd/C催化劑，催化加氫溫度為75～95℃。
9.根據權利要求1所述的製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於其中步驟b)在氫氣或隋性氣體保護下進行。
10.根據權利要求1至9中任一權利要求所述的製備對乙醯氨基苯酚的方法，其特徵在於所得到的對乙醯氨基苯酚分離後，用水並加入活性炭、Na2S2O5重結晶，以進一步提純。
全文摘要
製備對乙醯氨基苯酚的方法涉及一種在同一工藝過程中進行對硝基苯酚加氫還原和對氨基苯酚乙醯化反應，並採用醋酸和醋酐聯合醯化工藝，解決了現有技術中醋酐消耗量大、副產醋酸多，或醋酸濃縮需消耗大量能源等問題。本發明採用的技術方法是，在介質醋酸/醋酸水溶液中，將對硝基苯酚催化加氫還原為對氨基苯酚；還原產物濾去催化劑後，在100～150℃下先利用介質中的醋酸醯化，對氨基苯酚轉化率30～80％；然後在50～100℃加入過量的醋酐，使對氨基苯酚完全醯化，經分離、精製後，可得到符合中國藥典標準的對乙醯氨基苯酚成品，總收率在85％以上。
文檔編號C07C233/26GK1434026SQ03112820
公開日2003年8月6日 申請日期2003年2月11日 優先權日2003年2月11日
發明者戴傑, 羅擁軍, 呂建國 申請人:中國石化集團南京化工廠