一種抗糖尿病化合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-09-16 12:10:05

專利名稱：一種抗糖尿病化合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及抗糖尿病藥物技術領域，具體是指一種抗糖尿病化合物及其製備方法和用途。

背景技術：
糖尿病是由於胰島素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖增高為特徵的代謝性疾病群。一般而言，只要控制好血糖，糖尿病患者可以終生帶病生存。但是糖尿病併發症的發生率極高，主要是危害心、腦、腎、血管、神經和皮膚等，因此其致殘率和致死率極高。糖尿病已經成為世界上繼腫瘤、心腦血管病之後的第三位嚴重危害人類健康的慢性疾病。目前全世界約有2.3億例患者，估計到2025年，患者數目將增加到3.5億例。而統計資料表明，中國的糖尿病患者已超過5000萬，且該數字仍在逐年上升，目前臨床上應用的抗糖尿病藥物遠不能滿足治療的要求。
蛋白質酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是體內參與胰島素信號調節的關鍵性酶，對於穩定體內的血糖平衡極其重要。其特異性的抑制劑對II型糖尿病有治療作用，同時還具有抗肥胖等作用。因此研究並發現特異性的PTP1B抑制劑，可用作糖尿病的治療藥物。


發明內容
本發明的目的是提供一種抗糖尿病化合物及其製備方法和用途，該抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯，其中R1為氫、烴基、滷素或硝基，R2為烴基、芳雜環基或未取代或取代的芳基，具有較好的抑制PTP1B的活性，可作為新型抗糖尿病藥物，用於治療和/或預防高血糖症和/或其他與糖尿病有關的疾病。
為了實現上述目的，在本發明的第一方面，提供了一種抗糖尿病化合物，其特點是，所述抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯，結構通式如下
其中，R1為氫、烴基、滷素或硝基，R2為烴基、芳雜環基或未取代或取代的芳基。
較佳地，所述未取代或取代的芳基是苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、對硝基苯基、鄰甲基苯基、2-硝基-3-甲基苯基、苯甲基、苯乙基；所述芳雜環基是吡啶基或呋喃基；所述烴基是甲基、乙基或戊基；所述滷素是溴。相應的，上述化合物的結構包括下列結構式1-46



在本發明的第二方面，提供了上述的抗糖尿病化合物的製備方法，其特點是，採用R2取代甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-R1取代吲哚啉-2，3-二酮反應得到所述R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。
較佳地，所述R2取代甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯採用帶有R2基團的羧酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛經過縮合反應得到。
更佳地，所述R1取代基的烴基是甲基；所述R1取代基的滷素是溴。即所述5-R1取代吲哚啉-2，3-二酮是吲哚啉-2-酮、5-甲基吲哚啉-2-酮、5-硝基吲哚啉-2-酮或5-溴吲哚啉-2-酮。
更佳地，所述R2取代基的未取代或取代的芳基是苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、對硝基苯基、鄰甲基苯基、2-硝基-3-甲基苯基、苯甲基、苯乙基；所述R2取代基的芳雜環基是吡啶基或呋喃基；所述R2取代基的烴基是甲基、乙基或戊基。即所述帶有R2基團的羧酸是苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、對甲基苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰甲基苯甲酸、2-硝基-3-甲基苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、呋喃-2-甲酸、吡啶-3-甲酸、乙酸、丙酸或己酸。
具體地，本發明的結構式1的化合物的製備過程如下
5-氯甲基呋喃-2-甲醛和苯甲酸經過縮合反應得到苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯後，再與吲哚啉-2-酮脫水得到苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式1的化合物)。
本發明的結構式2的化合物的製備過程如下
上述的對甲氧基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到對甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式2的化合物)。
本發明的結構式3的化合物的製備過程如下
上述的對甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到對甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式3的化合物)。
本發明的結構式4的化合物的製備過程如下
上述的對硝基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到對硝基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式4的化合物)。
本發明的結構式5的化合物的製備過程如下
上述的鄰甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到鄰甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式5的化合物)。
本發明的結構式6的化合物的製備過程如下
上述的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式6的化合物)。
本發明的結構式7的化合物的製備過程如下
上述的苯乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到苯乙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式7的化合物)。
本發明的結構式8的化合物的製備過程如下
上述的苯丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到苯丙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式8的化合物)。
本發明的結構式9的化合物的製備過程如下
上述的呋喃-2-甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到呋喃-2-甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式9的化合物)。
本發明的結構式10的化合物的製備過程如下
上述的吡啶-3-甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到吡啶-3-甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式10的化合物)。
本發明的結構式11的化合物的製備過程如下
上述的乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到乙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式11的化合物)。
本發明的結構式12的化合物的製備過程如下
上述的丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到丙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式12的化合物)。
本發明的結構式13的化合物的製備過程如下
上述的己酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與吲哚啉-2-酮脫水得到己酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式13的化合物)。
本發明的結構式14的化合物的製備過程如下
上述的苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式14的化合物)。
本發明的結構式15的化合物的製備過程如下
上述的對甲氧基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到對甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式15的化合物)。
本發明的結構式16的化合物的製備過程如下
上述的對甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到對甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式16的化合物)。
本發明的結構式17的化合物的製備過程如下
上述的對硝基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到對硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式17的化合物)。
本發明的結構式18的化合物的製備過程如下
上述的鄰甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到鄰甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式18的化合物)。
本發明的結構式19的化合物的製備過程如下
上述的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式19的化合物)。
本發明的結構式20的化合物的製備過程如下
上述的苯乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式20的化合物)。
本發明的結構式21的化合物的製備過程如下
上述的苯丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式21的化合物)。
本發明的結構式22的化合物的製備過程如下
上述的乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到乙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式22的化合物)。
本發明的結構式23的化合物的製備過程如下
上述的丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到丙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式23的化合物)。
本發明的結構式24的化合物的製備過程如下
上述的己酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-溴吲哚啉-2-酮脫水得到己酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式24的化合物)。
本發明的結構式25的化合物的製備過程如下
上述的苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式25的化合物)。
本發明的結構式26的化合物的製備過程如下
上述的對甲氧基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到對甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式26的化合物)。
本發明的結構式27的化合物的製備過程如下
上述的對甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到對甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式27的化合物)。
本發明的結構式28的化合物的製備過程如下
上述的對硝基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到對硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式28的化合物)。
本發明的結構式29的化合物的製備過程如下
上述的鄰甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到鄰甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式29的化合物)。
本發明的結構式30的化合物的製備過程如下
上述的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式30的化合物)。
本發明的結構式31的化合物的製備過程如下
上述的苯乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式31的化合物)。
本發明的結構式32的化合物的製備過程如下
上述的苯丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式32的化合物)。
本發明的結構式33的化合物的製備過程如下
上述的乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到乙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式33的化合物)。
本發明的結構式34的化合物的製備過程如下
上述的丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到丙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式34的化合物)。
本發明的結構式35的化合物的製備過程如下
上述的己酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-甲基吲哚啉-2-酮脫水得到己酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式35的化合物)。
本發明的結構式36的化合物的製備過程如下
上述的苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式36的化合物)。
本發明的結構式37的化合物的製備過程如下
上述的對甲氧基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到對甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式37的化合物)。
本發明的結構式38的化合物的製備過程如下
上述的對甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到對甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式38的化合物)。
本發明的結構式39的化合物的製備過程如下
上述的對硝基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到對硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式39的化合物)。
本發明的結構式40的化合物的製備過程如下
上述的鄰甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到鄰甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式40的化合物)。
本發明的結構式41的化合物的製備過程如下
上述的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式41的化合物)。
本發明的結構式42的化合物的製備過程如下
上述的苯乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式31的化合物)。
本發明的結構式43的化合物的製備過程如下
上述的苯丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式43的化合物)。
本發明的結構式44的化合物的製備過程如下
上述的乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到乙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式44的化合物)。
本發明的結構式45的化合物的製備過程如下
上述的丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到丙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式45的化合物)。
本發明的結構式46的化合物的製備過程如下
上述的己酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯，與5-硝基吲哚啉-2-酮脫水得到己酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯(結構式46的化合物)。
在本發明的第三方面，提供了上述的抗糖尿病化合物在製備蛋白質酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制藥物中的應用。
在本發明的第四方面，提供了上述的抗糖尿病化合物在製備抗糖尿病藥物中的應用。
較佳地，所述抗糖尿病藥物是蛋白質酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑。
本發明的有益效果具體如下 1、本發明的抗糖尿病化合物為R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯，其中，R1為氫、烴基、滷素或硝基，R2為未取代或取代的芳基、芳雜環基或烴基，通過初步藥效學研究(體外PTP1B測試)，結果顯示具有較好的抑制PTP1B的活性，可以進一步研製開發作為新型抗糖尿病藥物，為新的抗糖尿病藥物的研製奠定了良好基礎，為廣大糖尿病患者帶來了福音； 2、本發明的抗糖尿病化合物通過採用帶有R2基團的羧酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛經過縮合反應得到R2取代甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯後再與5-R1取代吲哚啉-2，3-二酮反應得到R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯，製備簡單、生產成本低，適於大規模推廣應用。

具體實施例方式 為了能夠更清楚地理解本發明的技術內容，特舉以下實施例詳細說明。其中除非特別說明，所用試劑均為市售。
實施例1結構式1的化合物的製備 1)苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯的製備 將1.06g苯甲酸溶於15ml N，N-二甲基甲醯胺中，加入1.11g碳酸鉀，攪拌30min後，加入1.06g 5-氯甲基呋喃-2-甲醛(合成方法參考聞韌雙(5-甲醯基糠基)醚衍生物、製備方法及藥學的應用。專利號03129068.X)，氮氣保護下室溫反應6hr。將反應液傾入50ml水中，以乙酸乙酯(30ml×3)萃取，再分別以水(30ml×1)、飽和氯化鈉水溶液(30ml×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸乾溶劑，粗品經矽膠柱層析(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得1.55g淡黃色油狀物，收率91.7％。1H-NMR(CDCl3)5.39(s，2H，-CH2O-)，6.68(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.23(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.43-8.07(m，5H，Ar-H)，9.66(s，1H，CHO)。
2)苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯的製備 將1.40g的苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯置於50ml茄形瓶中，加入15ml無水乙醇溶解後，再加入0.75g吲哚啉-2-酮(合成方法參考Organic Syntheses，1941，Coll.Vol.1，327和ILFarmaco，2005，60497-506)和2滴六氫哌啶，室溫下反應3hr，出現大量沉澱。抽濾，少量無水乙醇洗滌，乾燥，得黃色固體1.80g，收率92.3％。1H-NMR(DMSO-d6)5.59(s，2H，-CH2O-)，6.92(d，1H，furan-H，J＝3.3Hz)，6.77-8.36(m，9H，Ar-H)，7.26(d，1H，furan-H，J＝3.3Hz)，7.32(s，1H，CH＝)，10.56(s，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+345。
實施例2結構式2的化合物的製備 用對甲氧基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的對甲氧基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率94.6％。1H-NMR(DMSO-d6)3.83(s，3H，OCH3)，5.54(s，2H，-CH2O-)，6.90(d，1H，furan-H，J＝3.3Hz)，6.81(t，1H，Ph-H5)，6.83(d，1H，Ph-H7)，7.06，8.00(dd，4H，p-CH3O-Ph-H)，7.21(t，1H，Ph-H6)，7.25(d，1H，furan-H，J＝3.3Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，8.34(d，1H，Ph-H4)，10.56(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+376。
實施例3結構式3的化合物的製備 用對甲基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的對甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率93.1％。1H-NMR(DMSO-d6)2.38(s，3H，CH3)，5.56(s，2H，-CH2O-)，6.90(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.80(t，1H，Ph-H5)，6.84(d，1H，Ph-H7)，7.21(t，1H，Ph-H6)，7.24(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，7.34(d，2H，p-CH3-Ph)，7.93(d，2H，p-CH3-Ph)，8.34(d，1H，Ph-H4)，10.54(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+360。
實施例4結構式4的化合物的製備 用對硝基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的對硝基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對硝基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率87.3％。1H-NMR(DMSO-d6)5.64(s，2H，-CH2O-)，6.95(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.82-8.36(m，8H，Ar-H)，7.26(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，10.54(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+391。
實施例5結構式5的化合物的製備 用鄰甲基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的鄰甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到鄰甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率90.3％。1H-NMR(DMSO-d6)2.53(s，3H，CH3)，5.54(s，2H，-CH2O-)，6.90(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.77-8.37(m，8H，Ar-H)，7.24(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，10.56(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+360。
實施例6結構式6的化合物的製備 用2-硝基-3-甲基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率95.6％。1H-NMR(DMSO-d6)2.30(s，3H，CH3)，5.56(s，2H，-CH2O-)，6.91(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.87-8.32(m，7H，Ar-H)，7.25(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，10.55(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+405。
實施例7結構式7的化合物的製備 用苯乙酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的苯乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到苯乙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率69.7％。1H-NMR(CDCl3)3.71(s，3H，CH2)，5.27(s，2H，-CH2O-)，6.58(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.86(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.89(d，1H，Ph-H)，7.03(t，1H，Ph-H)，7.24-7.31(m，6H，Ph-H)，7.41(s，1H，CH＝)，7.91(brs，1H，CONH)，8.40(d，1H，Ph-H).MS(ESI)m/z[M-H]+358。
實施例8結構式8的化合物的製備 用苯丙酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的苯丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到苯丙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率92.9％。1H-NMR(DMSO-d6)2.79(t，2H，CH2)，2.89(t，2H，CH2)，5.30(s，2H，-CH2O-)，6.78-8.35(m，11H，furan-H and Ar-H)，7.30(s，1H，CH＝)，10.55(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+374。
實施例9結構式9的化合物的製備 用呋喃-2-甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的呋喃-2-甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到呋喃-2-甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率97.8％。1H-NMR(DMSO-d6)5.55(s，2H，-CH2O-)，6.72-8.33(m，9H，furan-H and Ph-H)，7.31(s，1H，CH＝)，10.57(s，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+335。
實施例10結構式10的化合物的製備 用吡啶-3-甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的吡啶-3-甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到吡啶-3-甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率91.5％。1H-NMR(DMSO-d6)5.63(s，2H，-CH2O-)，6.94(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.80-9.18(m，8H，Ph-H and pyridine-H)，7.26(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.32(s，1H，CH＝)，10.57(s，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+346。
實施例11結構式11的化合物的製備 用乙酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到乙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率91.3％。1H-NMR(DMSO-d6)2.12(s，3H，CH3)，5.29(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.87(d，1H，Ph-H7)，7.01(t，1H，Ph-H5)，7.22(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.26(t，1H，Ph-H6)，7.30(s，1H，CH＝)，8.33(d，1H，Ph-H4)，10.57(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+284。
實施例12結構式12的化合物的製備 用丙酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到丙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率62.7％。1H-NMR(DMSO-d6)1.08(t，3H，CH3)，2.42(q，2H，CH2)，5.31(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.80(t，1H，Ph-H)，6.87(d，1H，Ph-H)，7.22(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.26(t，1H，Ph-H6)，7.31(s，1H，CH＝)，8.33(d，1H，Ph-H4)，10.57(brs，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+297。
實施例13結構式13的化合物的製備 用己酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應得到的己酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到己酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率39.3％。1H-NMR(CDCl3)0.86(m，3H，CH3)，1.30(m，4H，CH2CH2)，1.66(m，2H，CH2)，2.39(t，2H，CH2)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.61(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.88(m，2H，furan-H and Ph-H)，7.08(m，1H，Ph-H)，7.27(m，1H，Ph-H)，7.41(s，1H，CH＝)，7.67(brs，1H，CONH)，8.44(d，1H，Ph-H).MS(ESI)m/z[M-H]+338。
實施例14結構式14的化合物的製備 用實施例1製備的苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮(合成方法參考Journal of medicinal chemistry，1998，412588-2603)反應，反應條件同實施例1，從而得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率89.6％。1H-NMR(DMSO-d6)5.23(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，Ph-H)，6.96(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.33(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.40(s，1H，CH＝)，7.38(dd，1H，Ph-H)，7.52(t，2H，Ph-H)，7.66(t，1H，Ph-H)，8.03(d，2H，Ph-H)，8.52(d，1H，Ph-H)，10.73(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+425。
實施例15結構式15的化合物的製備 用實施例2製備的對甲氧基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率31.0％。1H-NMR(DMSO-d6)3.82(s，3H，OCH3)，5.48(s，2H，-CH2O-)，6.83(d，2H，Ph-H)，6.95(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.03(d，1H，p-CH3O-Ph-H)，7.33(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.41(m，2H，CH＝and Ph-H)，7.98(d，2H，p-CH3O-Ph-H)，8.52(s，1H，Ph-H)，10.74(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+455。
實施例16結構式16的化合物的製備 用實施例3製備的對甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率31.0％。1H-NMR(DMSO-d6)2.37(s，3H，CH3)，5.50(s，2H，-CH2O-)，6.83(d，1H，Ph-H)，6.96(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.33(m，3H，p-CH3-Ph-H and furan-H)，7.40(m，2H，CH＝andPh-H)，7.92(d，2H，p-CH3O-Ph-H)，8.52(s，1H，Ph-H)，10.75(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+439。
實施例17結構式17的化合物的製備 用實施例4製備的對硝基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率78.7％。1H-NMR(DMSO-d6)5.59(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，Ph-H6)，7.00(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.34(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.38(dd，1H，Ph-H4)，7.39(s，1H，CH＝)，8.29(q，4H，Ph-H)，8.49(s，1H，Ph-H7)，10.73(brs，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+469。
實施例18結構式18的化合物的製備 用實施例5製備的鄰甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到鄰甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率48.4％。1H-NMR(DMSO-d6)2.51(s，3H，CH3)，5.49(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，Ph-H)，6.96(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.28(t，1H，Ph-H)，7.33(m，2H，furan-H and Ph-H)，7.39(m，2H，CH＝and Ph-H)，7.48(t，1H，Ph-H)，7.90(d，1H，Ph-H)，8.52(d，1H，Ph-H)，10.72(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+439。
實施例19結構式19的化合物的製備 用實施例6製備的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率50.3％。1H-NMR(DMSO-d6)2.29(s，3H，CH3)，5.53(s，2H，-CH2O-)，6.84-8.49(m，9H，Ph-H)，10.76(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M]+483。
實施例20結構式20的化合物的製備 用實施例7製備的苯乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率88.9％。1H-NMR(DMSO-d6)3.81(s，3H，CH2)，5.29(s，2H，-CH2O-)，6.85(m，2H，furan-H and Ph-H7)，7.27(m，5H，Ph-H)，7.30(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.38(s，1H，CH＝)，7.44(dd，1H，Ph-H6)，8.50(d，1H，Ph-H4)，10.77(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+439。
實施例21結構式21的化合物的製備 用實施例8製備的苯丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率90.6％。1H-NMR(DMSO-d6)2.76(t，2H，CH2)，2.88(t，2H，CH2)，5.21(s，2H，-CH2O-)，6.84(m，2H，furan-H and Ph-H7)，7.18(m，5H，Ph-H)，7.28(d，1H，furan-H)，7.38(s，1H，CH＝)，7.42(dd，1H，Ph-H6)，8.47(d，1H，Ph-H4)，10.73(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+453。
實施例22結構式22的化合物的製備 用實施例11製備的乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到乙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率70.3％。1H-NMR(CDCl3)2.19(s，3H，CH3)，5.24(s，2H，-CH2O-)，6.63(d，1H，furan-H)，6.79(d，1H，Ph-H7)，6.91(d，1H，furan-H)，7.37(dd，1H，Ph-H6)，8.46(brs，1H，CONH)，8.61(d，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+363。
實施例23結構式23的化合物的製備 用實施例12製備的丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到丙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率76.3％。1H-NMR(DMSO-d6)1.06(t，3H，CH3)，2.44(q，2H，CH2)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.86(m，2H，furan-H and Ph-H)，7.29(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.38(s，1H，CH＝)，7.43(d，1H，Ph-H6)，8.48(s，1H，Ph-H4)，10.73(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+375。
實施例24結構式24的化合物的製備 用實施例13製備的己酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-溴吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到己酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率69.3％。1H-NMR(DMSO-d6)0.77(t，3H，CH3)，1.21(m，4H，CH2CH2)，1.55(m，2H，CH2)，2.41(t，2H，CH2CO)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.85(m，2H，furan-H and Ph-H7)，7.29(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.38(s，1H，CH＝)，7.43(dd，1H，Ph-H6)，8.48(s，1H，Ph-H4)，10.73(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+417。
實施例25結構式25的化合物的製備 用實施例1製備的苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮(合成方法參考Organic Syntheses，1941，Coll.Vol.1，327和IL Farmaco，2005，60497-506)反應，反應條件同實施例1，從而得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率28％。1H-NMR(CDCl3)2.27(s，3H，CH3)，5.49(s，2H，-CH2O-)，6.70(d，1H，furan-H)，6.74(d，1H，Ph-H7)，6.88(d，1H，furan-H)，7.03(d，1H，Ph-H6)，7.40(s，1H，CH＝)，7.43(t，2H，Ph-H)，7.57(t，1H，Ph-H)，7.65(brs，1H，CONH)，8.09(d，2H，Ph-H)，8.33(s，1H，Ph-H4).MS(EI)m/z[M]+359。
實施例26結構式26的化合物的製備 用實施例2製備的對甲氧基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率25％。1H-NMR(CDCl3)2.30(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，5.48(s，2H，-CH2O-)，6.71(d，1H，furan-H)，6.77(d，1H，Ph-H7)，6.91(m，3H，furan-H and Ph-H)，7.06(d，1H，Ph-H6)，7.42(s，1H，CH＝)，7.47(brs，1H，CONH)，8.06(d，2H，Ph-H)，8.36(s，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+390。
實施例27結構式27的化合物的製備 用實施例3製備的對甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率30.3％。1H-NMR(DMSO-d6)2.14(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3)，5.55(s，2H，-CH2O-)，6.74(d，1H，Ph-H7)，6.94(d，1H，furan-H)，7.02(d，1H，Ph-H6)，7.25(d，1H，furan-H)，7.29(s，1H，CH＝)，7.33(d，2H，Ph-H)，7.89(d，2H，Ph-H)，8.20(s，1H，Ph-H4)，10.48(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+374。
實施例28結構式28的化合物的製備 用實施例4製備的對硝基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率78.7％。1H-NMR(DMSO-d6)2.14(s，3H，CH3)，5.64(s，2H，-CH2O-)，6.73(d，1H，Ph-H7)，6.98(d，1H，furan-H)，7.02(d，1H，Ph-H6)，7.26(d，1H，furan-H)，7.30(s，1H，CH＝)，8.19(s，1H，Ph-H4)，8.22(d，2H，Ph-H)，8.34(d，2H，Ph-H)，10.46(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+405。
實施例29結構式29的化合物的製備 用實施例5製備的鄰甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到鄰甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率60.6％。1H-NMR(CDCl3)2.26(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，5.47(s，2H，-CH2O-)，6.70(d，1H，furan-H)，6.78(d，1H，Ph-H7)，6.88(d，1H，furan-H)，7.03(d，1H，Ph-H)，7.22(m，2H，Ph-H)，7.40(m，2H，CH＝and Ph-H)，7.96(d，1H，Ph-H)，8.33(s，1H，Ph-H4)，8.20(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+374。
實施例30結構式30的化合物的製備 用實施例6製備的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率27.8％。1H-NMR(DMSO-d6)1.14(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，5.56(s，2H，-CH2O-)，6.74(d，1H，Ph-H7)，6.94(d，1H，furan-H)，7.03(d，1H，Ph-H6)，7.25(d，1H，furan-H)，7.29(s，1H，CH＝)，7.64(t，1H，Ph-H)，7.77(d，1H，Ph-H)，7.87(d，1H，Ph-H)，8.17(s，1H，Ph-H4)，10.48(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+419。
實施例31結構式31的化合物的製備 用實施例7製備的苯乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率83.3％。1H-NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H，CH3)，3.70(s，2H，PhCH2)，5.27(s，2H，-CH2O-)，6.58(d，1H，furan-H)，6.77(d，1H，Ph-H7)，6.84(d，1H，furan-H)，7.06(d，1H，Ph-H6)，7.26(m，5H，Ph-H)，7.38(s，1H，CH＝)，7.80(brs，1H，CONH)，8.26(s，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+374。
實施例32結構式32的化合物的製備 用實施例8製備的苯丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率48.0％。1H-NMR(DMSO-d6)2.31(s，3H，CH3)，2.72(t，2H，CH2)，2.86(t，2H，CH2)，5.30(s，2H，-CH2O-)，6.76(d，1H，Ph-H7)，6.81(d，1H，furan-H)，7.07(d，1H，Ph-H6)，7.15(m，6H，Ph-H and furan-H)，7.28(s，1H，CH＝)，8.18(s，1H，Ph-H4)，10.48(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+388。
實施例33結構式33的化合物的製備 用實施例11製備的乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到乙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率59.7％。1H-NMR(CDCl3)2.15(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.62(d，1H，furan-H)，6.78(d，1H，Ph-H7)，6.86(d，1H，furan-H)，7.07(d，1H，Ph-H6)，7.39(s，1H，CH＝)，8.04(brs，1H，CONH)，8.29(d，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M-H]+296。
實施例34結構式34的化合物的製備 用實施例12製備的丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到丙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率62.5％。1H-NMR(CDCl3)1.17(t，3H，CH3)，2.42(m，5H，CH2CO and CH3)，5.26(s，2H，-CH2O-)，6.61(d，1H，furan-H)，6.79(d，1H，Ph-H7)，6.86(d，1H，furan-H)，7.07(d，1H，Ph-H6)，7.39(s，1H，CH＝)，8.11(brs，1H，CONH)，8.29(s，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+312。
實施例35結構式35的化合物的製備 用實施例13製備的己酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-甲基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到己酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率55.6％。1H-NMR(CDCl3)0.85(t，3H，CH3)，1.28(m，4H，CH2CH2)，1.64(m，2H，CH2)，2.38(t，2H，CH2)，2.40(s，3H，CH3)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.61(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.76(d，1H，Ph-H7)，6.85(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.07(d，1H，Ph-H6)，7.38(s，1H，CH＝)，7.53(brs，1H，CONH)，8.29(s，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+354。
實施例36結構式36的化合物的製備 用實施例1製備的苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮(合成方法參考Synthetic Communications，2008，383017-3022)反應，反應條件同實施例1，從而得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率95.1％。1H-NMR(DMSO-d6)5.55(s，2H，-CH2O-)，7.01(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.04-7.34(m，8H，Ar-H)，7.43(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.53(s，1H，CH＝)，11.25(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+391。
實施例37結構式37的化合物的製備 用實施例2製備的對甲氧基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率96.4％。1H-NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H，OCH3)，5.50(s，2H，-CH2O-)，6.99(m，3H，furan-H and Ph-H)，7.05(d，1H，p-CH3O-Ph-H)，7.43(d，1H，furan-H)，7.53(s，1H，CH＝)，7.92(d，2H，p-CH3O-Ph-H)，8.19(dd，1H，Ph-H6)，9.35(d，1H，Ph-H4)，11.33(s，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+420。
實施例38結構式38的化合物的製備 用實施例3製備的對甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率31.0％。1H-NMR(DMSO-d6)2.37(s，3H，CH3)，5.50(s，2H，-CH2O-)，6.83(d，1H，Ph-H)，6.96(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.33(m，3H，p-CH3-Ph-H and furan-H)，7.40(m，2H，CH＝andPh-H)，7.92(d，2H，p-CH3O-Ph-H)，8.52(s，1H，Ph-H)，10.75(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+403。
實施例39結構式39的化合物的製備 用實施例4製備的對硝基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到對硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率78.7％。1H-NMR(DMSO-d6)5.62(s，2H，-CH2O-)，7.05-9.35(m，10H，furan-H，CH＝and Ph-H)，～11(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+436。
實施例40結構式40的化合物的製備 用實施例5製備的鄰甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到鄰甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率95％。1H-NMR(DMSO-d6)2.50(s，3H，CH3)，5.51(s，2H，-CH2O-)，7.00(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.05(d，1H，Ph-H)，7.23(t，1H，Ph-H)，7.30(d，1H，Ph-H)，7.44(m，2H，furan-H andPh-H)，7.53(s，1H，CH＝)，7.82(d，1H，Ph-H)，8.18(dd，1H，Ph-H6)，9.34(d，1H，Ph-H)，11.31(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+405。
實施例41結構式41的化合物的製備 用實施例6製備的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率83.5％。1H-NMR(DMSO-d6)2.26(s，3H，CH3)，5.53(s，2H，-CH2O-)，6.99(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.05(d，1H，Ph-H)，7.43(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.53(s，1H，CH＝)，7.58(t，1H，Ph-H)，7.74(d，1H，Ph-H)，7.87(d，1H，Ph-H)，8.18(dd，1H，Ph-H6)，9.31(d，1H，Ph-H)，11.33(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+450。
實施例42結構式42的化合物的製備 用實施例7製備的苯乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率98％。1H-NMR(DMSO-d6)3.76(s，3H，CH2)，5.30(s，2H，-CH2O-)，6.91(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.07(d，1H，Ph-H7)，7.19-7.26(m，5H，Ph-H)，7.40(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.52(s，1H，CH＝)，8.23(dd，1H，Ph-H6)，9.28(d，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M-H]+403。
實施例43結構式43的化合物的製備 用實施例8製備的苯丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率88.7％。1H-NMR(DMSO-d6)2.71(t，2H，CH2)，2.87(t，2H，CH2)，5.27(s，2H，-CH2O-)，6.87(d，1H，furan-H)，7.06(d，1H，Ph-H7)，7.16(m，5H，Ph-H)，7.39(d，1H，furan-H)，7.51(s，1H，CH＝)，8.21(dd，1H，Ph-H6)，9.25(d，1H，Ph-H4)，11.31(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+417。
實施例44結構式44的化合物的製備 用實施例11製備的乙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到乙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率95.9％。1H-NMR(DMSO-d6)2.09(s，3H，CH3)，5.24(s，2H，-CH2O-)，6.91(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.04(d，1H，Ph-H7)，7.38(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.49(s，1H，CH＝)，8.21(dd，1H，Ph-H6)，9.24(s，1H，Ph-H4)，11.30(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+327。
實施例45結構式45的化合物的製備 用實施例12製備的丙酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到丙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率98.4％。1H-NMR(DMSO-d6)1.05(t，3H，CH3)，2.39(q，2H，CH2)，5.26(s，2H，-CH2O-)，6.91(d，1H，furan-H)，7.05(d，1H，Ph-H7)，7.39(d，1H，furan-H)，7.50(s，1H，CH＝)，8.20(dd，1H，Ph-H6)，9.25(d，1H，Ph-H4)，11.30(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+341。
實施例46結構式46的化合物的製備 用實施例13製備的己酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-硝基吲哚啉-2-酮反應，反應條件同實施例1，從而得到己酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。收率68.8％。1H-NMR(DMSO-d6)0.85(t，3H，CH3)，1.29(m，4H，CH2CH2)，1.67(m，2H，CH2)，2.41(t，2H，CH2)，5.32(s，2H，-CH2O-)，6.68(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.02(m，2H，furan-H and Ph-H7)，7.53(s，1H，CH＝)，8.23(d，1H，Ph-H6)，9.03(brs，1H，CONH)，9.46(d，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+383。
實施例47體外抑制PTP1B活性測試 體外活性測試方法採用光吸收檢測法，PTP1B水解底物pNPP的磷酸酯得到的產物在405nm處有特徵光吸收，通過酶標儀監測405nm處光吸收強度的變化以觀察酶的活性變化以及化合物對其抑制情況。
測試所用的PTP1B蛋白為重組表達並純化獲得，保存於含有50mM Tris.HCl(pH8.0)、2mM DTT和1mM EDTA的緩衝液中。PTP1B的活性測定體系為50mM Mops(pH6.5)、2mMDTT、1mM EDTA和2mM pNPP。待測化合物均溶解或稀釋於DMSO後，加入測活體系進行抑制作用的確定，每個測試濃度均設置復孔(n≥3)。採用化合物濃度的對數值對抑制率作回歸方程，計算IC50。本發明化合物對PTP1B抑制活性結果見表1。
表1







結果表明，本發明中大多數化合物顯示出較好的抑制PTP1B的活性，其中一些化合物顯示出比陽性化合物HD0518更強的抑制PTP1B的活性。
綜上所述，本發明的抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯，R1為氫、烴基、滷素或硝基，R2為烴基、芳雜環基或未取代或取代的芳基，具有良好的抑制PTP1B活性，為新的抗糖尿病藥物的研製奠定了良好基礎，為廣大糖尿病患者帶來了福音。
在此說明書中，本發明已參照其特定的實施例作了描述。但是，很顯然仍可以作出各種修改和變換而不背離本發明的精神和範圍。因此，說明書應被認為是說明性的而非限制性的。
權利要求
1.一種抗糖尿病化合物，其特徵在於，所述抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯，結構通式如下
其中，R1為氫、烴基、滷素或硝基，R2為烴基、芳雜環基或未取代或取代的芳基。
2.根據權利要求1所述的抗糖尿病化合物，其特徵在於，所述的未取代或取代的芳基是苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、對硝基苯基、鄰甲基苯基、2-硝基-3-甲基苯基、苯甲基、苯乙基；所述的芳雜環基是吡啶基或呋喃基；所述的烴基是甲基、乙基或戊基；所述的滷素是溴。
3.一種根據權利要求1所述的抗糖尿病化合物的製備方法，其特徵在於，採用R2取代甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯與5-R1取代吲哚啉-2，3-二酮反應得到所述R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯。
4.根據權利要求3所述的抗糖尿病化合物的製備方法，其特徵在於，所述R2取代甲酸-5-甲醯基呋喃-2-甲酯採用帶有R2基團的羧酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛經過縮合反應得到。
5.根據權利要求4所述的抗糖尿病化合物的製備方法，其特徵在於，所述R1取代基的烴基是甲基；所述R1取代基的滷素是溴。
6.根據權利要求4所述的抗糖尿病化合物的製備方法，其特徵在於，所述R2取代基的未取代或取代的芳基是苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、對硝基苯基、鄰甲基苯基、2-硝基-3-甲基苯基、苯甲基、苯乙基；所述的R2取代基的芳雜環基是吡啶基或呋喃基；所述R2取代基的烴基是甲基、乙基或戊基。
7.根據權利要求1或2所述的抗糖尿病化合物在製備蛋白質酪氨酸磷酸酯酶1B抑制藥物中的應用。
8.根據權利要求1或2所述的抗糖尿病化合物在製備抗糖尿病藥物中的應用。
9.根據權利要求8所述的應用，其特徵在於，所述抗糖尿病藥物是蛋白質酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑。
全文摘要
本發明涉及一種抗糖尿病化合物，所述抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亞甲基]呋喃-2-甲酯，結構通式如下其中，R1為氫、烴基、滷素或硝基，R2為烴基、芳雜環基或未取代或取代的芳基，還提供了上述抗糖尿病化合物製備方法及用途，本發明的抗糖尿病化合物具有較好的抑制PTP1B的活性，可作為新型抗糖尿病藥物，為廣大糖尿病患者帶來了福音，且製備簡單、生產成本低，適於大規模推廣應用。
文檔編號C07D405/06GK101775008SQ20101010463
公開日2010年7月14日 申請日期2010年2月2日 優先權日2010年2月2日
發明者鄭劍斌, 李佳, 聞韌, 李靜雅, 戴厚玲, 沈強 申請人:華東理工大學, 中國科學院上海藥物研究所