兩個抗病毒化合物的聯用製劑的製作方法

2023-09-16 04:39:50 3

兩個抗病毒化合物的聯用製劑的製作方法
【專利摘要】本發明公開了含有治療有效量的ledipasvir和治療有效量的sofosbuvir的藥學組合物，其中ledipasvir基本上為非晶體，sofosbuvir基本上為晶體。
【專利說明】兩個抗病毒化合物的聯用製劑
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請在35U.S.C. § 119(e)下要求2013年1月31日提交的美國臨時申請號 61/759,320、2013年3月4日提交的美國臨時申請號61/772,292、2013年5月30日提交的 美國臨時申請號61/828,899、2013年8月27日提交的美國臨時申請號61/870,729、2013 年10月30日提交的美國臨時申請號61/897, 793和2013年11月21日提交的美國臨時申 請號61/907, 332的權益。將這些臨時申請的全部內容通過引用合併入本文中。

【背景技術】
[0003] C肝被認為是肝的慢性病毒性疾病，其特徵是肝疾病。儘管已廣泛使用以肝為靶 的藥物，它們也具有療效，但毒性和其他副作用限制了這些藥物的使用。C肝病毒（HCV)抑 製劑可用於限制HCV感染的建立和發展，以及HCV的診斷分析。
[0004] Ledipasvir是非結構蛋白5A(NS5A)的選擇性抑制劑，此前已有介紹（參見，例如 W0 2010/132601)。Ledipasvir 的化學名是（1- {3- [6- (9, 9-二氟-70 {2- [5- (2-甲氧羰基氨 基-3-甲基-丁醯基）-5-氮雜-螺[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-1H-苯 並咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯。
[0005] Sofosbuvir (S0F)是非結構蛋白5B (NS5B)的選擇性抑制劑（參見，例如 W02010/132601 和美國專利申請 7, 964, 580)。Sofosbuvir 的化學名是（S)-2-(((S)-(((S) -(((2R，3R，4R，5R) -5- (2, 4-二氧-3, 4-二氫嘧啶-1 (2H)-基）-4-氟-3-羥基-4-甲基四 氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙酸異丙酯。


【發明內容】

[0006] 本發明在一些實施方案中提供了一種含有ledipasvir和sofosbuvir的藥學組合 物，其中ledipasvir基本上為非晶體形式，sofosbuvir基本上為晶體形式。
[0007] Ledipasvir 的化學名為（1-{3-[6-(9, 9-二氟-70 {2-[5-(2-甲氧羰基氨基-3-甲 基-丁醯基）-5-氮雜-螺[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-1H-苯並 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，化 學式如下：
[0008]

【權利要求】
1. 一種藥學組合物，其包含： a) 具有以下結構式的有效量ledipasvir :
其中ledipasvir基本上為非晶體；和 b) 具有以下結構式的有效量sofosbuvir :
其中sofosbuvir基本上為晶體。
2. 根據權利要求1所述的藥學組合物，其中ledipasvir被制為含有分散於聚合物基質 中的ledipasvir的固體分散物，所述聚合物基質由藥學上可接受的聚合物形成。
3. 根據權利要求2所述的藥學組合物，其中所述聚合物是親水性的。
4. 根據權利要求2所述的藥學組合物，其中所述聚合物是非離子型聚合物。
5. 根據權利要求3或4所述的藥學組合物，其中所述聚合物選自由羥丙甲纖維素、共聚 維酮和聚維酮組成的組。
6. 根據權利要求5所述的藥學組合物，其中所述聚合物是共聚維酮。
7. 根據權利要求2所述的藥學組合物，其中所述聚合物是離子型聚合物。
8. 根據權利要求7所述的藥學組合物，其中所述離子型聚合物選自由醋酸琥珀酸羥丙 基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸纖維素組成的組。
9. 根據權利要求2-8中任一項所述的藥學組合物，其中所述固體分散物中ledipasvir 與聚合物的重量比是自大約5:1至大約1:5。
10. 根據權利要求9所述的藥學組合物，其中所述固體分散物中ledipasvir與聚合物 的重量比是自大約2:1至大約1:2。
11. 根據權利要求10所述的藥學組合物，其中所述固體分散物中ledipasvir與聚合物 的重量比是大約1:1。
12. 根據權利要求10所述的藥學組合物，其中所述固體分散物中ledipasvir與聚合物 的重量比是大約2:1。
13. 根據前述權利要求任一項所述的藥學組合物，其包含自大約30%至大約50% w/w 的 sofosbuvir。
14. 根據權利要求13所述的藥學組合物，其包含自大約35 %至大約45% w/w的 sofosbuvir。
15. 根據權利要求14所述的藥學組合物，其包含大約40% w/w的sofosbuvir。
16. 根據權利要求2-15中任一項所述的藥學組合物，其包含自大約5 %至大約35% w/ w的含有ledipasvir的所述固體分散物。
17. 根據權利要求16所述的藥學組合物，其包含自大約10%至大約25% w/w的含有 ledipasvir的所述固體分散物。
18. 根據權利要求10所述的藥學組合物，其包含大約18% w/w的包含ledipasvir的 所述固體分散物。
19. 根據前述權利要求任一項所述的藥學組合物，其中晶體sofosbuvir具有 XRPD2 Θ -反射（° ±0. 2 Θ )，所述具有XRPD2 Θ -反射在約： (1) 7. 5、9· 6 和 18. 3 ; (2) 5. 0、7· 3 和 18. 1 ; (3) 6. 9、24· 7 和 25. 1 ; (4) 19. 7、20· 6 和 24. 6 ; (5) 5. 0、6· 8 和 24. 9 ; (6) 5. 2、6· 6 和 19. 1 ;或 (7) 6. 1、20· 1 和 20. 8。
20. 根據權利要求19所述的藥學組合物，其中所述晶體sofosbuvir具有XRPD2 Θ -反 射（。±0·2Θ)，所述XRPD2 0-反射（。±〇·2θ)在大約：6·1、8·2、10·4、12·7、17·2、 17. 7、18· 0、18· 8、19· 4、19· 8、20· 1、20· 8、21· 8 和 23. 3。
21. 根據權利要求20所述的藥學組合物，其中所述晶體sofosbuvir具有XRPD2 θ -反 射（° ±0·2Θ)，所述 XRPD2 0-反射（° ±〇·2θ)在大約：6· 1和 12.7。
21. 根據前述權利要求任一項所述的藥學組合物，其還包含稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤 滑劑和它們的任意組合。
22. 根據權利要求21所述的藥學組合物，其中所述稀釋劑選自由磷酸氫鈣、纖維素、可 壓縮糖、二鹼式磷酸鈣脫水物、乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、微晶纖維素、澱粉、三鹼式磷酸 鈣及它們的組合組成的組。
23. 根據權利要求22所述的藥學組合物，其中所述稀釋劑是乳糖一水合物，存在量為 自大約5 %至大約25% w/w。
24. 根據權利要求22或23所述的藥學組合物，其中所述稀釋劑是微晶纖維素，存在量 為自大約5 %至大約25% w/w。
25. 根據權利要求21所述的藥學組合物，其中所述崩解劑是選自由交聯羧甲基纖維素 鈉、交聚維酮、微晶纖維素、改性玉米澱粉、聚維酮、預膠凝澱粉、羧甲基澱粉鈉及它們的組 合組成的組。
26. 根據權利要求25所述的藥學組合物，其中所述崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉，存 在量為自大約1 %至大約10% w/w。
27. 根據權利要求21所述的藥學組合物，其中所述助流劑是選自由膠體二氧化矽、滑 石、澱粉、澱粉衍生物及它們的組合組成的組。
28. 根據權利要求27所述的藥學組合物，其中所述助流劑是膠體二氧化矽，存在量為 自大約〇.5(%至大約3 (%￥/\￥。
29. 根據權利要求21所述的藥學組合物，其中所述潤滑劑是選自由硬脂酸鈣、硬脂酸 鎂、聚乙烯醇、硬脂醯醇富馬酸鈉、硬脂酸、滑石及它們的組合組成的組。
30. 根據權利要求29所述的藥學組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂，存在量為自大 約0.5(%至大約3 (%￥/\￥。
31. 根據權利要求21-30中任一項所述的藥學組合物，其包含： 已）大約30(%至大約50(%￥/\￥的8〇；1^〇81311￥；[1'和 b)大約5%至大約35% w/w的含有ledipasvir的所述固體分散物。
32. 根據權利要求31所述的藥學組合物，其包含： a) 大約 40% w/w 的 sofosbuvir 和 b) 大約18% w/w的含有ledipasvir的所述固體分散物。
33. 根據權利要求31或32所述的藥學組合物，其還包含： a) 大約5 %至大約25% w/w的乳糖一水合物， b) 大約5 %至大約25% w/w的微晶纖維素， c) 大約1 %至大約10% w/w的交聯羧甲基纖維素鈉， d) 大約0. 5 %至大約3 % w/w的膠體二氧化娃，和 e) 大約0. 1 %至大約3 % w/w的硬脂酸鎂。
34. 根據權利要求1-33中任一項所述的藥學組合物，其中所述組合物被制為速釋制 劑。
35. 根據權利要求1-34中任一項所述的藥學組合物，其中所述組合物在飯後向病人給 藥時所達到的初次暴露，比不是在飯後向病人給藥時的第二次暴露要低不超過25%。
36. 根據權利要求35所述的藥學組合物，其中所述暴露被檢測為Cmax、AUClast或AUC inf。
37. -種藥物劑型，其包含前述權利要求中任一項所述的藥學組合物，含有自大約3mg 至大約 360mg 的 ledipasvir。
38. 根據權利要求35所述的藥物劑型，其包含自大約50mg至大約130mg的 ledipasvir。
39. 根據權利要求38所述的藥物劑型，其包含大約90mg的ledipasvir。
40. 根據權利要求37-39中任一項所述的藥物劑型，其包含自大約200mg至大約600mg 的 sofosbuvir。
41. 根據權利要求40所述的藥物劑型，其包含自大約300mg至大約500mg的 sofosbuvir。
42. 根據權利要求41所述的藥物劑型，其包含大約400mg的sofosbuvir。
43. 根據權利要求37-42中任一項所述的藥物劑型，其包含大約400mg的sofosbuvir 和大約 90mg 的 ledipasvir。
44. 一種含有如權利要求37-43中任一項所述的藥物劑型的片劑。
45. 根據權利要求44所述的片劑，其還包含薄膜包衣。
46. 根據權利要求45所述的片劑，其中所述薄膜包衣是聚乙烯醇基包衣。
47. 根據權利要求44-46中任一項所述的片劑，其包含： a) 大約30 %至大約50% w/w的sofosbuvir和 b) 大約10%至大約40% w/w的含有ledipasvir的所述固體分散物。
48. 根據權利要求47所述的片劑，其包含： a) 大約 40% w/w 的 sofosbuvir 和 b) 大約18% w/w的含有ledipasvir的所述固體分散物。
49. 根據權利要求44-48中任一項所述的片劑，其包含： a) 大約 300mg 至大約 500mg 的 sofosbuvir 和 b) 大約 50mg 至大約 130mg 的 ledipasvir。
50. 根據權利要求49所述的片劑，其包含： a) 大約 400mg 的 sofosbuvir 和 b) 大約 90mg 的 ledipasvir。
51. 根據權利要求47-50中任一項所述的片劑，其還包含： a) 大約5 %至大約25% w/w的乳糖一水合物， b) 大約5 %至大約25% w/w的微晶纖維素， c) 大約1 %至大約10% w/w的交聯羧甲基纖維素鈉， d) 大約0. 5 %至大約3 % w/w的膠體二氧化娃，和 e) 大約0. 1 %至大約3 % w/w的硬脂酸鎂。
52. 根據權利要求51所述的片劑，還包含薄膜包衣。
53. 根據權利要求1-36中任一項所述的藥學組合物，根據權利要求37-43中任一項所 述的藥物劑型，或根據權利要求42-50中任一項所述的片劑，其中所述藥學組合物、藥物劑 型或片劑沒有負面的藥物-藥物相互作用。
54. 根據權利要求53所述的藥學組合物、藥物劑型或片劑，其中所述藥學組合物、藥物 劑型或片劑與酸抑制治療沒有負面的藥物-藥物相互作用。
55. 根據如權利要求1-36中任一項所述的藥學組合物，根據權利要求37-43中任一項 所述的藥物劑型，或根據權利要求42-52中任一項所述的片劑，其中所述藥學組合物、藥物 劑型或片劑無需考慮食物即可給藥。
56. -種對需要的病人進行C肝治療的方法，其包括將治療有效量的如權利要求1-36 中任一項所述的藥學組合物，如權利要求37-43中任一項所述的藥物劑型，或如權利要求 42-52中任一項所述的片劑給藥於病人。
57. 根據權利要求56所述的方法，其中所述藥學組合物、藥物劑型或片劑給藥大約6周 或更短。
58. 根據權利要求57所述的方法，其中所述藥學組合物、藥物劑型或片劑給藥大約4周 或更短。
59. 根據權利要求56-58中任一項所述的方法，其中在大約4周時達到持續性病毒應 答。
60. 根據權利要求56-58中任一項所述的方法，其中在大約6周時達到持續性病毒應 答。
61. 根據權利要求56-58中任一項所述的方法，其中在大約6個月時達到持續性病毒應 答。
62. 根據權利要求54-61中任一項所述的方法，還包含給藥其他的治療藥物。
63. 根據權利要求62所述的方法，其中所述其他治療藥物是病毒唑。
64. -種對需要的病人進行C肝治療的方法，其包括將治療有效量的病毒唑和治療有 效量的如權利要求1-36中任一項所述的藥學組合物，如權利要求37-43中任一項所述的藥 物劑型，或如權利要求42-52中任一項所述的片劑給藥於病人；其中所述病毒唑和藥學組 合物、藥物劑型或片劑給藥大約12周或更短。
65. 根據權利要求64所述的方法，其中所述病毒唑和藥學組合物、藥物劑型或片劑給 藥大約6周或更短。
66. 根據權利要求65所述的方法，其中所述病毒唑和藥學組合物、藥物劑型或片劑給 藥大約4周或更短。
67. 根據權利要求56-66中任一項所述的方法，其中所述藥學組合物、藥物劑型或片劑 無需考慮食物即可給藥。
【文檔編號】A61K9/16GK104144682SQ201480000286
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年1月30日 優先權日:2013年1月31日
【發明者】本·查爾, 埃裡克·莫格裡安, 雷扎·奧裡亞, 羅克納卡·帕克達曼, 迪米特裡奧斯·史特凡尼迪斯, 瓦希德·齊亞 申請人:吉利德法莫賽特有限責任公司