用於可霧化的藥物製劑的容器的製作方法

2023-09-16 06:47:50 1

專利名稱：用於可霧化的藥物製劑的容器的製作方法
用於可霧化的藥物製劑的容器
背景技術：
對患者的有效治療處理的需要已引起各種藥物製劑傳送技術的開發。一種常規技 術包括形式為藥丸、膠囊、酏劑等的藥物製劑的口服傳送。然而，在一些情況下口服傳送是 不理想的。例如，許多藥物製劑在它們能被身體有效吸收之前在消化道中可能會變質。可 吸入的藥物傳送已被證實是特別有效和/或希望的替代方案，其中經霧化的藥物製劑被患 者經口或鼻吸入以將製劑傳送到患者的呼吸道。例如，在一種吸入技術中，經霧化的藥物制 劑給呼吸道的一部分(例如肺部)提供局部治療緩解，以治療疾病，例如哮喘、肺氣腫以及 囊性纖維化。在另一吸入技術中，藥物製劑被傳送到患者肺部深處，在此其可被吸收入血流 中。存在多種類型的吸入裝置，包括使乾粉藥物製劑霧化的裝置。一種類型的吸入裝置使儲存在膠囊中的製劑(例如活性劑或藥物)霧化。例如， 可將一劑或不足一劑的粉末藥物製劑儲存在膠囊中，然後可將膠囊插入能夠使該藥物製劑 霧化的霧化裝置中。在插入霧化裝置後，膠囊被打開以暴露藥物製劑。例如，可通過刺破、 切割或撕裂膠囊而執行膠囊的打開。當膠囊被正確打開並且當供應霧化能量時，藥物製劑 被霧化使得它可被使用者吸入並且一劑或不足一劑的霧化藥物製劑可被傳送到使用者的 呼吸道。然而，霧化裝置的不正確使用可導致傳送小於期望量的藥物製劑。例如，如果在霧 化過程之前膠囊未被正確或完全打開，則經霧化的藥物製劑的量可能減少或者經霧化的藥 物製劑的流量可能不足以將期望的量(例如治療量)傳送給使用者。當使用者不能或不願 目視地檢查膠囊的打開時，不正確的打開的影響可能會放大。然後使用者可能不知不覺地 吸入小於期望量的藥物製劑。另外，用於在膠囊中形成開口的鋒利元件可能在膠囊中產生 不一致的開口，這會導致不一致地傳送經霧化的藥物。本領域的藥物級膠囊通常具有不均勻的壁厚，由於機械耐久性的原因通常在端部 較厚。此類膠囊的端部壁厚通常有變化，並且可因不同膠囊而異(當成大批量時)或膠囊 的一端可能與另一端不同，或兩者兼存在。因此，希望能提供一種用於可霧化的藥物製劑的容器，其可容易和一致地打開，產 生可靠和可重複的劑量。還希望可提供此類打開而無需特別設計的切割或刺破元件。還希 望對於各種膠囊合成物(例如聚合合成物)以及在一定範圍的容器儲存條件下(例如溫度 和溼度)提供這種打開。

發明內容
本發明的一個或多個實施例滿足這些要求中的一個或多個。因此，本發明的一個或多個實施例包括適於容納可霧化製劑的可刺破容器，該容 器包括一個或多個具有均勻壁厚、和/或均勻範圍的壁厚的區域，其中具有均勻壁厚、和/ 或均勻範圍的壁厚的所述區域中的至少一個包括刺破部位。還提供用於吸入的可霧化制 劑，以及用於使製劑霧化以便吸入的系統。本發明的其它特徵和優點將在隨後的發明描述 中闡述，並且部分地將通過描述而變得明顯或可通過實施本發明而獲知。
在本發明的另一方面，霧化系統包括霧化裝置，該霧化裝置包括適於容納容器的 腔室。該霧化系統還包括容納藥物製劑的容器，該容器包括壁部，當刺破或刺穿器件對其施 加預定的刺破力時該壁部可靠地打開。在本發明的另一方面，一種使藥物製劑霧化的方法包括提供包括腔室的霧化裝 置；提供容納藥物製劑的容器，該容器包括具有一個或多個區域的壁，所述一個或多個區域 包括介於約100微米與235微米之間的均勻厚度；向容器的包括均勻厚度的所述一個或多 個區域施加刺破力以在其中形成一個或多個開口 ；以及在腔室中使藥物製劑霧化。在本發明的另一方面，一種霧化裝置包括膠囊，該膠囊包括具有介於約100微米 與235微米之間的基本均勻的厚度的壁；限定了具有一個或多個空氣入口的腔室的殼體， 該腔室的尺寸設定成接納容納有可霧化的藥物製劑的膠囊；刺破機構，該刺破機構位於殼 體內並且包括刺破部件，其中該刺破部件包括前端，該前端成形為形成切割刃，該切割刃能 有效切割膠囊的厚度基本均勻的壁以形成通入膠囊的開口 ；以及與殼體相關的端部區段， 該端部區段被設定尺寸並成形為被接納在使用者的口或鼻中，使得使用者可通過該端部區 段吸氣以吸入已通過形成於膠囊中的開口從膠囊排出的經霧化的藥物製劑。在本發明的另一方面，一種使藥物製劑霧化的方法包括提供包括壁的膠囊，所述 壁具有介於約100微米與235微米之間的基本均勻的厚度，該膠囊容納可霧化的藥物製劑； 使刺破部件前移穿過膠囊的厚度基本均勻的壁以在膠囊中形成開口，其中該刺破部件包括 成形為形成切割刃的前端，其中形成了通入膠囊的開口而不會使膠囊的一塊壁與膠囊分 離；通過使空氣流經腔室而使藥物製劑霧化；以及在使用者吸氣的過程中使得經霧化的藥 物製劑施用至使用者的呼吸道。在本發明的一個或多個方面，一種膠囊包括具有介於約100微米與235微米之間 的基本均勻厚度的壁，該容納有可霧化的藥物製劑的膠囊被提供用於與具有膠囊打開部件 的吸入裝置一起使用，該膠囊打開部件具有鋒利的前端和不鋒利的後端以提高刺破膠囊的 效力。在本發明的另一方面，霧化系統包括膠囊，該膠囊包括具有介於約100微米與 235微米之間的基本均勻厚度的壁，以及限定了具有一個或多個空氣入口的腔室的殼體，該 腔室的尺寸設定成接納該膠囊，該膠囊適於容納可霧化的藥物製劑；刺破機構，該刺破機構 位於殼體內並且包括刺破部件，其中該刺破部件包括成形為形成切割刃的前端，該切割刃 能有效切割膠囊的壁以形成通入膠囊的開口，並且該刺破部件包括後端，該後端成形為使 得它具有非切割表面，當後端被插入前端所形成的開口中時該非切割表面不會切割膠囊的 壁；以及與殼體相關的端部區段，該端部區段被設定尺寸並成形為被接納在使用者的口或 鼻中，使得使用者可通過該端部區段吸氣以吸入已通過形成於膠囊中的開口從膠囊排出的 經霧化的藥物製劑。本發明的一個或多個實施例包括適於容納可霧化的製劑的膠囊，該膠囊具有穹頂 形的上部和下部，其中所述上部或下部或二者包括具有均勻壁厚、和/或均勻範圍的壁厚 的區域，並且所述上部或下部或二者包括刺破部位。在本發明的另一方面，一種使藥物製劑霧化的方法包括提供包括壁的膠囊，所述 壁具有介於約100微米與235微米之間的基本均勻厚度，該膠囊容納可霧化的藥物製劑；使 刺破部件前移通過膠囊的介於約100微米與235微米之間的基本均勻的壁以在膠囊中形成開口，其中該刺破部件包括成形為形成切割刃的前端，並且該刺破部件包括後端，該後端成 形為使得它具有非切割表面，當後端被插入由前端形成的開口中時該非切割表面不會切割 膠囊的壁，其中形成了通入膠囊的開口而不會使膠囊的一塊壁與膠囊分離；通過使空氣流 經腔室而使藥物製劑霧化；以及在使用者吸氣的過程中將經霧化的藥物製劑施用至使用者 的呼吸道。在本發明的一個或多個方面，提供一種能可靠地打開的容器，以及多個能可靠和 可重複地打開的此類容器，而無需使用特別設計的切割或刺破元件，例如切割尖端。在一個或多個方面，一種膠囊連同被動式乾粉吸入器一起被提供，該膠囊包括一 個或多個具有均勻壁厚、和/或均勻範圍的壁厚的區域，其中該吸入器包括一個或多個刺 穿元件，所述刺穿元件設計和構造成在具有均勻壁厚和/或均勻範圍的壁厚的膠囊區域中 的至少一個附近刺穿膠囊。在一個或多個方面，一種膠囊連同主動式乾粉吸入器一起被提供，該膠囊具有一 個或多個具有均勻壁厚、和/或均勻範圍的壁厚的區域，其中該吸入器包括一個或多個刺 穿元件，所述刺穿元件設計和構造成在具有均勻壁厚和/或均勻範圍的壁厚的膠囊區域中 的至少一個附近刺穿膠囊。在一個或多個方面，提供一種成套用具，包括至少一個膠囊，所述膠囊具有一個或 多個具有均勻壁厚、和/或均勻範圍的壁厚的區域，以及乾粉吸入器，其中該吸入器包括一 個或多個刺穿元件，所述刺穿元件設計和構造成在具有均勻壁厚和/或均勻範圍的壁厚的 膠囊區域中的至少一個附近刺穿膠囊。在一個或多個方面，提供一種成套用具，其包括至少一個膠囊，該膠囊包括一個或 多個具有均勻壁厚、和/或均勻範圍的壁厚的區域，以及被動式乾粉吸入器，該吸入器包括 一個或多個刺穿元件，所述刺穿元件設計和構造成在具有均勻壁厚和/或均勻範圍的壁厚 的膠囊區域中的至少一個附近刺穿膠囊。


參考以下描述、所附權利要求和圖解本發明的示例性特徵的附圖，將更好地理解 本發明的這些特徵、方面和優點。然而，應該理解的是，這些特徵中的每一個可在一般意義 上使用於本發明中，而不僅是特定附圖的上下文中，並且本發明包括這些特徵的任何組合， 在附圖中圖IA是位於初始位置的霧化裝置和容器的示意性剖視側視圖；圖IB是在容器打開過程開始時圖IA所示的霧化裝置和容器的示意性剖視側視 圖；圖IC是在容器打開過程期間圖IA所示的霧化裝置和容器的示意性剖視側視圖；圖ID是在霧化過程開始時圖IA所示的霧化裝置和容器的示意性剖視側視圖；圖IE是在霧化過程期間圖IA所示的霧化裝置和容器的示意性剖視側視圖；圖2A和圖2B分別是根據本發明的容器的一個變型處於未打開和部分打開狀態下 的示意性透視圖；圖2C和圖2D分別是根據本發明的容器的一個變型處於部分打開和打開狀態下的 示意性透視圖3A至圖3E是在霧化裝置的另一變型中使用根據本發明的容器進行容器的打開 和霧化過程的示意性剖視側視圖；圖4A-4F是按照本發明的一個或多個實施例的刺破部件或尖端的示意性剖視側 視圖；圖5是按照本發明的一個或多個實施例的刺破部件的放大側視圖；圖6是按照本發明的一個或多個實施例的刺破部件的放大透視圖；圖7是按照本發明的一個或多個實施例的刺破部件的放大透視圖；圖8是刺破部件的放大側視圖，示出了按照本發明的一個或多個實施例的刺破尖 端的一個變型；圖9是按照本發明的一個或多個實施例的刺破部件的放大透視圖；圖10是本發明的霧化裝置和容器的一個實施例的示意性剖視側視圖；以及圖11是本發明的霧化裝置的一個實施例的側視圖。
具體實施例方式應該理解的是，除非另外指出，本發明並不限於特定的裝置、結構、製劑組合物、藥 物傳送系統、製造技術、給藥步驟等，因為這些可以變化。就這一點而言，除非另外述及，對 化合物或組合物的提及包括該化合物或組合物本身，以及與其它化合物或組合物組合的化 合物，例如化合物的混合物。在進一步說明之前，以下術語的定義將有助於理解本發明的實施例。如文中所用，單數形式「一種」和「該」包括複數個指稱對象，除非上下文清楚地另 有規定。因此，例如，對「一種磷脂」的提及包括單一的磷脂以及結合或混合的兩種或多種 磷脂，除非上下文清楚地另有規定。 文中對「 一個實施例」、「 一個變型」或「 一個方面」的提及應當包括一個或多個此 類實施例、變型或方面，除非上下文清楚地另外指出。當提及活性劑時，該術語不僅包含特定的分子實體，而且包含其製藥上可接受、藥 理學上活性的類似物，包括但不限於鹽、酯、醯胺、醯胼、N-烷基衍生物、N-醯基衍生物、藥 物前體、共軛物、活性代謝物和其它此類衍生物、類似物及有關的化合物。除非另外指出，否則用數字表示的壁厚是屬於數學上的方式。如文中所用，「活性乾粉吸入器」是指不僅依賴於患者的呼吸作用來使容納在儲存 器中的裝置內或以單位劑量形式的藥物合成物分散和霧化的吸入裝置。活性乾粉吸入器包 括吸入裝置，所述吸入裝置包括用於提供能量以使藥物合成物分散和霧化的器件，例如加 壓氣體器件，和/或振動或旋轉元件。如文中所用，「被動式乾粉吸入器」是指依賴於患者的呼吸作用來使容納在儲存器 中的裝置內或以單位劑量形式的藥物合成物分散和霧化的吸入裝置，並且不包括具有用於 提供能量以使藥物合成物分散和霧化的器件(例如加壓氣體器件和/或振動或旋轉元件) 的吸入裝置。被動式吸入器因此僅使用患者的呼吸作用來提供霧化能量。本申請通過引用結合序號為2005-0056280、2005-0022813、2003-0106827、 2005-0000518以及2005-0150492的美國專利申請公開和序號為10/821，652的美國申請的 全部公開內容，所有這些申請均由本發明的申請人擁有。在此引用的每個專利申請、專利申請公開或專利由此通過引用全文結合於此。本發明涉及一種用於儲存藥物製劑的物品。雖然在將可霧化的粉末藥物或活性劑 製劑儲存在容器中的上下文中說明了該物品和過程，但本發明可與其它過程、系統、物品和 部分一起使用或用於其中並且不應限於本文提供的示例。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物製劑的容器，其中製劑通 過刺破容器而被釋放，該容器具有至少約100微米的基本均勻的壁厚，其中壁厚基本均勻 的區域被設定尺寸並構造成與容器刺破器件對準。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的製劑的容器，該容器具有介於 約100至235微米之間的壁厚，其中該容器是可刺破的以允許其中的製劑逸出和分散。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物或活性劑製劑的膠囊，其 中製劑通過刺破膠囊而被釋放，該膠囊具有介於約Iio至180微米之間的壁厚。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物製劑的容器，其中製劑通 過刺破容器而被釋放，該容器具有介於約120至160微米之間的基本均勻的壁厚。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化藥物或活性劑製劑的多個膠囊， 其中製劑通過刺破膠囊而被釋放，該多個膠囊中的每一個均具有介於約120至160微米之 間的基本均勻的壁厚。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物製劑的容器，其中製劑通 過刺破容器而被釋放，該容器具有基本均勻的壁厚，在刺破的位置所述壁厚的變化不超過 約10微米。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物製劑的纖維素膠囊，其中 製劑通過刺破膠囊而被釋放，該膠囊具有介於約Iio至180微米之間的基本均勻的壁厚。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物製劑的烷基甲基纖維素膠 囊，其中製劑通過刺破容器而被釋放，該容器具有介於約120至160微米之間的壁厚，且在 刺破的位置所述壁厚的變化不超過約7微米。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的製劑的容器，該容器包括一個 或多個具有介於約100至235微米之間的壁厚的區域，其中至少一個壁區域是可刺破的以 允許其中的製劑逸出和分散。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物或活性劑製劑的膠囊，其 中製劑通過刺破膠囊的一個或多個壁區域而被釋放，該膠囊包括一個或多個具有介於約 110至180微米之間的壁厚的區域。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物或活性劑製劑的容器，其 中製劑通過刺破容器而被釋放，該容器包括一個或多個具有介於約120至160微米之間的 壁厚的區域。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物或活性劑製劑的多個膠 囊，其中製劑通過刺破膠囊而被釋放，該多個膠囊中的每一個均包括一個或多個具有介於 約120至160微米之間的壁厚的區域。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物或活性劑製劑的容器，其 中製劑通過刺破容器而被釋放，該容器包括具有基本均勻的壁厚的可刺破區域，在刺破的 位置所述壁厚的變化不超過約10微米。
在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物製劑的纖維素膠囊，其中 製劑通過刺破膠囊而被釋放，該膠囊包括可刺破區域，所述可刺破區域具有介於約110至 180微米之間的基本均勻的壁厚。在一個或多個實施例中，本發明包括用於使粉末活性劑(例如藥物)霧化的系 統，該系統包括限定了具有一個或多個空氣入口的腔室的殼體，該腔室的尺寸設定成接納 容納有可霧化的藥物製劑的膠囊；刺破器件，該刺破器件位於殼體內並且包括刺破部件，其 中該刺破部件包括成形為形成能有效切割膠囊的壁以形成通入膠囊的開口的切割刃；以及 與殼體相關的端部區段，該端部區段被設定尺寸和成形為被接納在使用者的口或鼻中，使 得使用者可通過該端部區段吸氣以吸入已通過形成於膠囊保持器件中的開口從膠囊排出 的經霧化的藥物製劑，其中製劑通過刺破容器而被釋放，該容器具有介於約100至180微米 之間的壁厚，且在刺破的位置所述壁厚的變化不超過約10微米。在一個或多個實施例中，本發明包括用於使藥物製劑霧化的方法，該方法包括將 製劑填充入容器(例如膠囊)，在刺破的位置該容器具有介於約100至180微米之間的均勻 壁厚；將容器放置在腔室中；使刺破器件前移到容器中從而將壁刺破並且釋放其容納物以 便吸入。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物製劑的容器，其中製劑通 過刺破容器而被釋放，該容器具有介於約100至240微米之間的壁厚，且在刺破的位置所述 壁厚的變化不超過約15微米。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物製劑的多個纖維素膠囊， 其中製劑通過刺破膠囊而被釋放，各個膠囊具有介於約Iio至180微米之間的均勻壁厚，並 且不同膠囊之間的壁厚變化不超過約10微米。在一個或多個實施例中，本發明包括多個用於可霧化的藥物製劑的多個纖維素膠 囊，其中製劑通過刺破膠囊而被釋放，每個膠囊均具有介於約100至240微米之間的均勻壁 厚，並且膠囊的分布使得至少99. 7%的膠囊具有介於約100微米和約240微米之間的壁厚。在一個或多個實施例中，本發明包括多個用於可霧化的藥物製劑的多個纖維素膠 囊，其中製劑通過刺破膠囊而被釋放，各個膠囊具有介於約100至240微米之間的均勻壁 厚，並且膠囊的分布使得至少95%的膠囊具有介於約105微米和約225微米之間的壁厚。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化的藥物製劑的纖維素膠囊，其中 製劑通過使用刺破器件刺破膠囊而被釋放，該膠囊具有介於約120至160微米之間的均勻 壁厚，並且該刺破器件包括任何形式的鋒利器件，例如尖頭元件、有刃元件或它們的組合。在--個或多個實施例中，該容器包括纖維素或聚合材料。
在--個或多個實施例中，該容器包括烷基纖維素材料或羥基烷基纖維素材料。
在--個或多個實施例中，該容器包括穹頂形或半球形部分。
在--個或多個實施例中，該容器包括卵形。
在--個或多個實施例中，該容器包括球形。
在--個或多個實施例中，該容器包括橢圓體形。
在--個或多個實施例中，容器的刺破部位在彎曲的或半球形的壁部附近。
在--個或多個實施例中，容器的刺破部位位於直的壁部附近。
在--個或多個實施例中，容器的一個區域包括整個容器。
本發明的更多實施例包括任何前述的特徵、方面、變型或實施方式中的兩個或多 個。根據本發明的霧化裝置的一個實施例在圖IA至IE中示意性地示出並由附圖標記 100表示，具有藥物製劑容器或膠囊125。霧化裝置100包括殼體105，其限定了具有一個或 多個空氣入口 115以及一個或多個空氣出口 120的腔室110。腔室110的尺寸設定成接納 容器125，該容器容納可霧化的藥物製劑。打開機構130包括可在腔室110內運動的打開或 刺破部件135。在出口 120附近或鄰近出口 120的是端部區段140，其可被設定尺寸和成形 為容納在使用者的口或鼻中，使得使用者可通過位於端部區段140中的與出口 120連通的 開口 145吸氣。可替代地，端部區段140與任何合適的患者接口流體連通以容許藥物製劑 的吸入和傳送。霧化裝置100利用流經腔室110的空氣使容器125中的藥物製劑霧化。例如，圖 IA至IE示出霧化裝置100的一個變型的操作，其中流經入口 115的空氣用來使藥物製劑霧 化並且經霧化的藥物製劑流經出口 120從而其可通過端部區段140中的開口 145傳送至使 用者。霧化裝置100在圖IA中被示出為處於其初始狀態。容器125定位在腔室110內並 且藥物製劑容納在容器125內。為了使用霧化裝置100，露出容器125中的藥物製劑以允許其被霧化。在圖IA至 IE的變型中，通過向打開機構130施加力150而使打開機構130在腔室110內前移。例如， 使用者可壓靠在打開機構130的下表面上以使打開機構130在殼體105內滑動使得打開部 件或刺破部件135接觸腔室110中的容器125，如圖IB所示。通過連續施加力150，打開 部件135前移而鄰接容器125的前壁122，如圖IC所示。打開部件可包括一個或多個尖端 152(其可為尖頭的、鋒利的、有角的、有稜的或鈍的)，其以提供進入容器125中的開口的方 式接觸容器125。然後打開機構130縮回至圖ID所示的位置，留下穿過容器125的壁的開 口 160以露出容器125中的藥物製劑。然後空氣或其它氣體流經入口 115，如圖IE中的箭頭165所示。氣流使藥物製劑 霧化。當使用者通過端部區段140吸氣(引起圖IE中的箭頭170所示的氣流)時，經霧化 的藥物製劑被傳送至使用者的呼吸道。在一個變型中，氣流165可由使用者的吸氣引起。在 另一變型中，可將壓縮空氣或其它氣體噴射到入口 115中以形成霧化氣流165。為了提高霧化裝置100的效率和效力，刺破部件135可包括鋒利的尖端152，其具 有前端153、後端154及其間的中間平坦部分155 (在圖2中示出)。前端153成形為形成能 有效切割膠囊125的壁的切割尖頭或刃。在一個或多個實施例中，此類形狀包括橢圓形或 部分橢圓體形，由穿過部件135的圓形橫截面的有角薄片形成。在一個或多個實施例中，後 端154成形為使其具有非切割表面。例如，在一個變型中，可磨削後端154使其具有平滑輪 廓，如圖2A所示。圖2A至2D示出使用本發明的刺破部件135的一個實施例刺破膠囊的過 程。當刺破部件135從圖2A所示的位置前移至圖2B所示的位置時，前端153上的切割尖 端切割膠囊的壁175。如圖2C所示，刺破部件135的繼續前移向內推動壁材料的折片176 進入膠囊125中。由於後端154的非切割輪廓，折片176的與初始切割部分相對的部分177 彎折並且塑性變形而不是被切割，當刺破部件135縮回時留下如圖2D所示的開160。圖3A至3E示出了具有腔室110的霧化裝置的一個示例，如美國專利4，069，819 和美國專利4，995，385中更全面地描述，通過引用其全文將該兩個專利結合於此。在這種布置中，腔室110包括大致位於吸氣方向上的縱向軸線，並且容器125可沿長度方向插入腔 室110中使得容器的縱向軸線可平行於腔室110的縱向軸線。在圖3A至圖3E的變型中， 腔室110的尺寸被設定成以允許容器在腔室110內移動的方式接納容納有藥物製劑的容器 125。在圖3A至圖3E的變型中容器125的後部中的多個開160由可滑動地設置在本體205 內的打開機構130形成。入口 115可包括多個沿切向定向的槽220。當使用者通過端件210吸氣(圖IE的 箭頭170)時，使得外部空氣如圖3E中的箭頭225所示地流經切向槽220。該氣流225形 成腔室110內的旋轉氣流。旋轉氣流致使容器125接觸間隔部215 (結合了一個或多個出 口 120)，然後以致使藥物製劑從容器125排出並且被夾帶在旋轉氣流內的方式在腔室110 內移動。在一個或多個變型中，間隔部215為穹頂形或半球形。在一個或多個變型中，容器 125能以容器(可以是膠囊)的縱向軸線與腔室的縱向軸線保持小於80度並且優選小於45 度的角度的方式在腔室110內旋轉。容器125在腔室110中的運動可由於腔室110的寬度 小於容器125的長度所致。在一個特定變型中，腔室110包括在邊緣235終止的逐漸變細 的區段230。在吸入腔室110中的旋轉空氣流的過程中，容器125的前端可接觸並支承在間 隔部215上，並且容器125的側壁可接觸邊緣235並滑動和/或可沿著邊緣235旋轉。容 器125(可以是膠囊)的這種運動能特別有效地迫使大量藥物製劑通過容器125的後部中 的多個開口 160。在圖3A中被示出為處於其支靠位置的打開機構130包括柱塞240，其前端245附 接至打開部件135，在所示的變型中該打開部件135為刺破部件，該刺破部件包括具有多個 尖端152 (例如在此變型中示出兩個尖端)的U形釘250。打開機構130還包括座部件(有 時也稱為對齊導引件)255，其接觸柱塞240和/或打開部件135並且可相對於柱塞240和 打開部件135滑動。為了在容器125中形成開口 160，使用者例如通過用使用者的手指或 拇指壓靠在柱塞240的端部上而給柱塞240施加力150，如圖3B所示。力150致使柱塞在 本體205內滑動。柱塞240與座部件255的後段260之間的輕微摩擦接觸致使座部件255 也在本體205內滑動直到座部件255的前座表面265接觸容器125為止，如圖3B所示。可 成形為大致匹配容器125的鄰接形狀(例如弓形)的前座表面265將容器125固定在座部 件255與間隔部215之間，該間隔部215也可成形為大致匹配容器125的形狀。力150的 繼續施加致使柱塞240和打開部件135相對於座部件255滑動，如圖3C所示，以使打開部 件135前移通過前座表面265中的開口 270併到達容器125以形成開口 160，如上所述。在 除去力150後，彈性件(彈簧)275或其它偏壓部件促使打開機構130回到其支靠位置。例 如，彈簧275可接觸本體205中的臺肩280並且將柱塞240上的凸緣285壓向本體205中 的周緣290。柱塞240與座部件255之間的摩擦接合也使座部件255返回其縮回位置。在本發明的霧化系統100的一個或多個實施例中，膠囊125中的藥物製劑暴露於 環境空氣以允許其被霧化。在圖3A至3E的變型中，通過對打開機構130施加力150而使 刺破機構130在腔室110內前移。首先，座部件255和刺破部件135作為一個單元前移至 圖3B所示的位置。在該位置，被設定尺寸和構造成與容器壁(例如下弓形膠囊端部)大致 一致的座表面265接觸膠囊125，並且起作用以使膠囊125在腔室110內居中，並且使它對 齊使得膠囊125的縱向軸線平行於裝置的中心線。這用於使膠囊125對齊以進行恰當的刺 破，從而確保容納物的最佳霧化。當力150繼續作用時，刺破部件135前移到容器125的壁中並穿過它。然後刺破機構130縮回至圖3A所示的位置，留下穿過容器125的壁的開口 160以露出容器125中的藥物製劑。膠囊125中的開口 160的正確形成允許將經霧化的藥物製劑高效和有效地傳送至 使用者。相反，開口 160的不正確形成可導致藥物低效或失效地傳送至使用者。因此，正確 設計的鋒利尖端152可有助於在膠囊中形成一致的開口。此外，重要的是具有尖端152 (例 如鋒利的尖端)，其不會引起膠囊125的被去除以形成開口 160的壁部分從膠囊125斷開並 由此變成一個或多個鬆散的碎片。這些碎片可能被使用者吸入，潛在地造成不適。包括具有非切割後端154的鋒利尖端152的刺破部件135提供許多優點。例如， 常規的刺破部件可由沿著位於後端的一平面被剪切或磨削的圓形金屬絲形成，或者能以鋒 利尖端的後端包括非直邊緣(例如由菱形金屬絲形成的彎曲邊緣)的方式形成。在此參照 圖2，這些常規的刺破部件有時會致使折片176在部分177處被切割，從而致使折片176從 容器125的壁175(例如弓形端部)脫開並且可能被霧化。通過提供非切割後端154，鬆散 折片176的數量顯著減少並且形成更一致的刺破。鋒利尖端152的非切割後端可通過如上所述地磨削後端154或通過以另外的方式 使鋒利尖端152成形而提供。具有非切割後端的鋒利尖端152的示例在圖4A、4B、4C、4D、 4E、4F以及圖5至9中示出。在圖4B的變型中，在U形刺破部件250的相對端上設有兩個 尖端。在圖4C和4D的變型中，通過在刺破部件135中進行平面切割或磨削而提供鋒利尖 端152。在此變型中，切割的長度和/或角度足以使後端154永遠不會接觸膠囊125。因此， 僅前端153和中間平直部分155接觸膠囊，並且膠囊不會受到由於後緣154的接觸而造成 的潛在有害的影響。在霧化裝置的一些變型中，圖4A和4B的刺破部件的前移被限制以防 止膠囊暴露於後端154。在圖5、圖6或圖7的一個或多個變型中，對具有平直切割尖端的常規圓形金屬絲 進行進一步處理以切去後端154，從而去除後端的切割部分，形成平直表面182，該平直表 面終止於直邊183。這提供了大致D形的鋒利尖端152，如圖5、圖6和圖7所示。終止於直 邊183的平直面182優於常規刺破部件的圓形或尖頭刃的優勢在於，減少了鬆散折片176 的數量，降低了刺破部件被卡在膠囊內的可能性，以及減少了霧化裝置100的磨損和撕裂， 因為常規的利刃常常產生從裝置中的接觸表面刮削的塑料。圖7的變型與圖6的變型相似， 但在前端153設有一個或多個稜185以有利於尖端穿過膠囊壁175的前移。在圖8和圖9 的變型中，鋒利尖端152形成為大致三角形形狀190。平直表面182和由三角形190形成的 直邊183的有利之處與平直表面182和由D形尖端形成的直邊183大體相同。如圖10和圖11所示，在按照本發明的霧化系統的一個或多個實施例中，提供一種 空氣入口遮蔽部件370，其包括至少部分覆蓋一個或多個入口 115的覆蓋部分375。遮蔽部 件370通過防止使用過程中至少一個入口 115被使用者的手指或手擋住而防止氣流的堵 塞。因此，如果使用者不小心在入口 115的區域抓住裝置，則使用者將擋住遮蔽部件370而 不是一個或多個入口 115並且空氣仍將通過其流入腔室110。如WO 2004/091705中更全面 地描述，遮蔽部件370和覆蓋部分375可被設定尺寸和構造成使得氣流165能採取位於遮 蔽部件370的區域中的更曲折的路徑，或者遮蔽部件370和/或覆蓋部分375可被設定尺 寸和構造成使得通過裝置時流動阻力增加並且希望覆蓋所有或多個入口。在一個或多個變 型中，遮蔽部件370覆蓋少於一半的入口 115，獨立於使用者的手指定位而提供通過裝置的充足氣流。術語「覆蓋」包括在徑向或向外方向上的重疊，或者二者都有。包括遮蔽部件370的霧化裝置100的變型在圖11中示出。在此變型中，霧化裝置 100的殼體105包括本體405和可移除的端件410。端件410可從本體405移除以將容器 125插入當本體405和端件410連接在一起時形成的腔室110中。已發現，打開的可靠性和/或可重複性和/或形狀完整性可取決於容器125的壁 厚、壁厚均勻度和壁厚分布中的一者或多者。在本發明的一個或多個實施例中，容器具有介 於約100微米與240微米之間的均勻壁厚。在一個或多個實施例中，壁厚的下限為100、或 105、或 110、或 115、或 120、或 125、或 130、或 135、或 140、或 145、或 150、或 155、或 160 微 米。在一個或多個實施例中，壁厚的上限為240、或235、或230、或225、或220、或215、或 210、或 205、或 200、或 195、或 190、或 185、或 180、或 175、或 170、或 165、或 160、或 155、或 150、或145、或140、或135、或130、或125、或120微米。在一個或多個實施例中，提供一壁 厚範圍，在該壁厚範圍中任何下限可與大於該下限的任何上限結合。在一個或多個實施例 中，提供一壁厚範圍，在該壁厚範圍中任何上限可與小於該上限的任何下限結合。在一個或多個實施例中，在此公開的任何數值可認為是尺寸範圍的中點，其中該 範圍包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35或40 微米的全體。除 非另有規定，中點值為平均值。在一個或多個實施例中，壁厚介於約130微米與155微米之間。在一個或多個實施例中，提供多個膠囊，其中壁厚的分布包括至少約99. 7%介於 約100微米與235微米之間；和/或至少約95%介於約105微米與約225微米之間；和/ 或至少約90%介於約100微米與約200微米之間。在此所述的各厚度範圍可涉及容器的整個表面，或可僅涉及膠囊的希望被刺破裝 置刺穿或刺破的表面，例如，圖2的壁175。在一個或多個實施例中，容器包括膠囊，並且待刺破的表面為彎曲的或半球形的 端面(例如，如圖1至3所示)。在一個或多個實施例中，該端面由方程式1限定 方程式1在一個或多個實施例中，彎曲端面包括文中所述的壁厚範圍。在一個或多個實施例中，如文中定義的均勻壁厚範圍具有預料不到的優點。例如， 最大限度地減少或消除了膠囊凹陷的事件以及伴隨的進入膠囊和/或從膠囊分散的粉末 的減少或缺失。膠囊刺破更加可靠和高效，並且最大限度地減少或消除對特別設計的切割 刃的需要。因此，本發明的容器可以可靠地與各種切割刃設計或形狀(例如尖頭、錐度、刃 口或其組合)一起使用。在一個或多個實施例中，可靠地實現容器(例如膠囊)的刺破，即 使刺破表面並非是完全平滑和沒有瑕疵或不規則性的。在一個或多個實施例中，可靠地實 現容器(例如膠囊)的刺破，即使刺破表面並未完全與待刺破的表面對齊。在一個或多個實施例中，均勻的壁尺寸範圍以及分布的各種實施例減少了潮溼對 可靠和可重複的膠囊刺破的有害影響。
在其它變型中，霧化裝置100可構造成不同於如圖IA至圖IE和圖3A至圖3E所 示。例如，腔室100可被設定尺寸和成形為接納容器125使得容器125正交於吸入方向，如 美國專利3，991，761所述。同樣如美國專利3，991，761中所述，打開機構130可接觸容器 125的兩端。在另一變型中，腔室能夠以如例如美國專利4，338，931和美國專利5，619，985 所述的空氣流經容器125的方式接納容器125。在另一變型中，藥物製劑的霧化可通過流經 入口的加壓氣體(如例如美國專利5，458，135、美國專利5，785，049和美國專利6，257，233 所述)或推進劑(如PCT公開TO 00/72904和美國專利4，114，615所述)來完成。通過引 用其全文將所有以上參考文獻結合於此。在本發明的一個或多個變型中，容器125包括膠囊型容器。膠囊可具有合適的 形狀、尺寸和材料以容納藥物製劑並提供處於可用狀態的藥物製劑。例如，膠囊可包括壁 175 (在圖2A至2D中示出)，其包括不會與藥物製劑不利地反應的材料。另外，壁可包括 允許打開膠囊以允許藥物製劑被霧化的材料。在一個變型中，壁包括明膠、纖維素材料如 烷基或芳基甲基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇複合的 HPMC、羥丙基纖維素、瓊脂、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、其共聚物或其組合中的一種或多種。 可替代地或可附加地，膠囊壁可包括聚合材料，例如聚氯乙烯(PVC)。可替代地或可附加地， 膠囊壁可包括金屬，例如鋁。在一個或多個變型中，膠囊可包括可伸縮地聯接的區段，如例如美國專利 4，247，066所述，通過引用其全文將該專利結合於此。膠囊的內部可填充有適量的藥物制 劑，並且膠囊的尺寸可選擇為足夠容納期望量的藥物製劑。分別地，尺寸的大致範圍為從 尺碼5至尺碼000，其中外徑範圍為從約4. 91mm至9. 97mm,高度範圍為從約11. IOmm至約 26. 14mm，並且容積範圍為從約0. 13ml至約1. 37ml。示例性的膠囊尺寸和相應的容積在以 下表1中示出 表 1合適的膠囊在商業上可從例如北卡羅來納州Whitsett和日本奈良(Nara)的 Qualicaps公司以及南卡羅來納州Greenwood的Capsugel公司獲得。在填充後，可將上面部 分放置在下面部分之上以形成膠囊形狀並且將粉末容納在膠囊內，如美國專利4，846，876、 美國專利6，357，490以及於2000年2月17日公開的PCT申請WO 00/07572所述，通過引 用其全文將它們全部結合於此。在一個或多個實施例中，本發明提供用於使藥物製劑霧化和將該藥物製劑傳送至 使用者的呼吸道並且特別是使用者的肺部的系統和方法。藥物製劑可包括粉末狀藥物、液 態溶液或懸浮液等，並且可包括活性劑。在一個或多個實施例中，用於使藥物製劑霧化並且 傳送該藥物製劑的系統和方法包括文中所述的容器的一個或多個實施方式如膠囊。文中所述的活性劑包括提供一些通常有益的藥理作用的物質的作用劑、藥物、化 合物、組合物或其混合物。這包括食物、食物補充劑、營養品、藥物、疫苗、維生素和其它有益 的作用劑。如文中所用，這些術語還包括對患者產生局部或系統效應的任何生理上或藥理上活性的物質。用於加入文中所述的藥物製劑的活性劑可為無機或有機化合物，包括而不 局限於作用於周圍神經、腎上腺素受體、膽鹼受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血液循環 系統、突觸部位、神經效應器接頭部位、內分泌及荷爾蒙系統、免疫系統、生殖系統、骨骼系 統、自體有效物質系統、消化和排洩系統、組胺系統和中樞神經系統的藥物。合適的活性劑 可選自，例如，安眠藥和鎮靜劑、心力加強劑、鎮靜劑、呼吸系統藥物、鎮痙劑、肌肉鬆弛劑、 抗帕金森氏病藥劑(多巴胺拮抗藥)、止痛劑、消炎藥、抗焦慮藥物(抗焦慮劑)、食慾抑制 劑、抗偏頭痛劑、肌肉收縮劑、抗感染藥(抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、疫苗)、抗關節炎藥、 抗瘧藥、止嘔劑、抗癲癇劑、支氣管擴張劑、細胞激素、生長因子、抗癌劑、抗血栓劑、抗高血 壓藥、心血管藥、抗心律失常藥、抗氧化劑、抗哮喘劑、包括避孕藥的荷爾蒙劑、擬交感神經 藥、利尿劑、血脂調節劑、抗雄激素劑、抗寄生蟲藥、抗凝血藥、腫瘤藥、抗腫瘤藥、降血糖藥、 營養劑和補充劑、生長添加劑、抗腸炎劑、疫苗、抗體、診斷劑以及造影劑。當通過吸入而施 用時，活性劑可局部或系統地起作用。活性劑可落入一定數量的結構等級之一中，包括但不局限於小分子、肽、多肽、蛋 白質、聚糖、類固醇、能夠引起生理作用的蛋白質、核苷、寡核苷酸、多(聚)核苷酸、脂肪、電 解質等。適合用於本發明的活性劑的示例包括但不局限於以下一種或多種降血鈣素、兩 性黴素B、促紅細胞生成素(EPO)、凝血因子VIII、凝血因子XI、阿糖苷酶(Ceredase)、伊米 苷酶、環孢黴素、粒細胞集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TPO)、α -1蛋白酶抑制劑、依 降鈣素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、生長激素、人類生長激素(HGH)、生長激 素釋放激素(GHRH)、肝素、低分子肝素(LMWH)、幹擾素α、幹擾素β、幹擾素Y、白細胞介 素-1受體、白細胞介素_2、白細胞介素-1受體拮抗劑、白細胞介素_3、白細胞介素-4、白細 胞介素-6、促黃體素釋放激素(LHRH)、他克莫司、胰島素、胰島素原、胰島素類似物(例如， 如美國專利第5922675號中所述的單醯化胰島素，通過引用其全文將其援用於此)、胰澱 素、C肽、生長抑素、包括奧曲肽的生長抑素類似物、加壓素、促卵泡激素(FSH)、胰島素樣生 長因子(IGF)、促胰島素激素、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、神經生長因子(NGF)、組織 生長因子、角質細胞生長因子(KGF)、膠質細胞生長因子(GGF)、腫瘤壞死因子(TNF)、內皮 生長因子、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素類似物、甲狀旁腺激素片段、胰高血糖素樣肽 胸腺肽α l、IIb/IIIa抑制劑、α-l抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4抑制劑、 雙膦酸鹽(bisphosponate)、呼吸道合胞病毒抗體、囊性纖維化跨膜轉運調節因子(CFTR) 基因、脫氧核糖核酸酶(DNase)、殺菌性/通透性增加蛋白(BPI)、抗巨細胞病毒抗體、13-順 式視黃酸、大環內酯物，例如紅黴素、竹桃黴素、醋竹桃黴素、羅紅黴素、克拉黴素、環酯紅黴 素、阿奇黴素、氟紅黴素、地紅黴素、交沙黴素、螺旋黴素、麥迪黴素、柱晶白黴素、美歐卡黴 素、羅他黴素、和阿奇黴素以及Swinolide A ；氟喹諾酮類，例如環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟 沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星(moxifloxicin)、諾氟沙星、依諾沙星、格帕沙星、加 替沙星、洛美沙星、司帕沙星、替馬沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟羅沙星、妥舒沙星、普利沙 星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星以及西他沙星；氨基糖苷類，例如慶大黴素、奈替米星、草 履蟲素、妥布黴素、丁胺卡那黴素、卡那黴素、新黴素以及鏈黴素；萬古黴素、替考拉寧、雷莫 拉寧、麥地拉寧、粘菌素、達託黴素、短桿菌肽、多粘菌素E甲磺酸鈉；多黏菌素，例如多黏菌 素B、捲曲黴素、桿菌素、青黴烯；青黴素類，包括青黴素敏感劑(penicllinase-sensitiveagents)例如青黴素G、青黴素V，耐青黴素酶青黴素(penicillinase -resistant agents) 例如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、奈夫西林；革蘭陰性菌活性劑例 如氨苄西林、阿莫西林以及海他西林，西林以及半乳糖氨苄青黴素(galampicillin)；抗假 單胞菌青黴素例如羧苄青黴素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林以及哌拉西林；頭孢菌素例 如頭孢、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢氨苄、頭孢拉 定、頭孢西丁、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、頭孢來星、頭孢呋辛、 頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢乙腈、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢 替坦、頭孢美唑、頭孢他啶、氯碳頭孢以及拉氧頭孢，單環內醯胺類例如氨曲南；以及碳青黴 烯類，例如亞胺培南、美羅培南、羥乙基磺酸戊雙脒、硫酸沙丁胺醇、利多卡因、二羥苯基異 丙氨基乙醇硫酸鹽、二丙酸倍氯米松、曲安奈德乙醯胺、布地奈德安奈德、氟替卡松、異丙託 溴銨、氟尼縮松、色甘酸二鈉、麥角胺酒石酸鹽，並且在適用的情況下，還包括以上物質的類 似物、激動劑、拮抗物、抑制劑以及藥物中藥學上容許的鹽形式。對於縮氨酸和蛋白質而言， 合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、聚乙二醇化的形式以及生物活性的片段及其類似 物可以包含在本發明中。用於本發明中的活性劑進一步包括核酸，例如裸核酸分子、遺傳媒介(vector)、相 關的病毒粒子、質粒DNA或RNA、siRNA,或適於細胞的轉染或轉化、即適於包括反義的基因 治療的類型的其它核酸結構。此外，活性劑可包括適合用作疫苗的減弱的活病毒或滅活的 病毒。其它有用的藥物包括在Physician，s Desk Reference (臨床醫生案頭手冊)(最新 版本)內所列出的那些。藥物製劑中活性劑的量是每單位劑量傳送治療上有效的活性劑的量以實現期望 結果所必需的量。在實踐中，這將根據具體的作用劑、其活性、處理條件的嚴格性、患者群、 劑量要求和期望的治療效果而寬幅地變化。合成物大致在任何情況下都包含按重量計約 1 %至約99 %的活性劑，典型地按重量計約2 %至約95 %的活性劑，更典型地按重量計約 5%至85%的活性劑，並且取決於合成物中所包含的添加劑的量。對於以0. OOlmg/天至 IOOmg/天的劑量、優選以0. Olmg/天至75mg/天的劑量並且更優選以0. IOmg/天至50mg/ 天的劑量傳送的活性劑，本發明的合成物特別有用。應該理解的是，可將多於一種活性劑加 入本文所述的製劑中並且術語「劑」的使用決不排除兩種或多種此類劑的使用。藥物製劑可包括製藥上可行的賦形劑或載體，其可被吸入肺部中而不會給對象、 特別是給對象的肺部造成明顯有害的毒副作用。除活性劑以外，藥物製劑可任選地包括適 合施用於肺部的一種或多種藥用賦形劑。這些賦形劑(如果有的話)在合成物中存在的量 的範圍大致為按重量百分比約0. 01 %至約95%，優選約0. 5%至約80%，並且更優選約1 % 至60%。優選地，此類賦形劑將部分用來進一步提高活性劑合成物的特徵，例如提供活性劑 的更高效和可重複的傳送、改善粉末的處理特性(例如流動性和連貫性)和/或有利於單 位劑量形式的製造和填充。特別地，賦形劑材料通常可用來進一步提高活性劑的物理和化 學穩定性，最大限度地減少殘餘水分含量並阻礙水分吸收，以及提高粒度、聚集程度、顆粒 表面特性(例如皺褶度)、易吸入性以及顆粒至肺部的命中目標性。當希望減少製劑中活性 劑的濃度時也可提供一種或多種賦形劑用作填充劑。用於本藥物製劑中的藥物賦形劑和添加劑包括但不限於胺基酸，縮氨酸，蛋白質， 非生物聚合物，生物聚合物，碳水化合物例如糖，衍生糖例如糖醇、醛糖酸、酯化糖和糖聚合物，其可單獨存在或組合存在。合適的賦形劑是WO 96/32096中提供的那些，通過引用其全 文將其援用於此。賦形劑的玻璃化轉變溫度(Tg)高於約35°C，優選高於約40°C，更優選高 於45°C，最優選高於約55°C。可舉出的蛋白質賦形劑包括白蛋白，例如人血清白蛋白(HSA)、重組人血白蛋白 (rHA)、明膠、酪蛋白、血色素等。合適的胺基酸(在本發明的dileucyl-縮氨酸之外)，其還 可具備緩衝能力，包括丙胺酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜鹼、組氨酸、穀氨酸、天冬氨酸、半胱氨 酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、天冬甜素、酪氨酸、色氨酸等。 優選起到分散劑作用的胺基酸和多肽。落入此類別的胺基酸包括疏水性胺基酸，例如亮氨 酸、纈氨酸、異亮氨酸、色氨酸、丙胺酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、組氨酸和脯氨酸。分散 能力增強的縮氨酸賦形劑包括二聚物、三聚物、四聚物和五聚物，其包括一種或多種如上所 述的疏水性胺基酸成分。適合用於本發明的碳水化合物賦形劑例如包括單糖類，例如果糖、麥芽糖、半乳 糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖類，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等；多糖類，例 如蜜三糖、松三糖、麥芽糖煳精、葡聚糖、澱粉等；以及糖醇，例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、 乳糖醇、木糖醇山梨醇(葡萄糖醇)、吡喃山梨醇(pyranosyl sorbitol)、肌醇等。藥物製劑還可包括緩衝劑或pH調節劑，通常為從有機酸或鹼製備的鹽。有代表性 的緩衝劑包括檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸或鄰苯二甲酸的有 機酸鹽，Tris緩衝劑，三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩衝劑，或磷酸鹽緩衝劑。藥物製劑還可包括高分子賦形劑/添加劑，例如，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素衍生物 例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，Ficolls(聚合糖)，羥乙基澱粉， dextrates (例如，環糊精，例如2_羥丙基-β -環糊精和磺丁基-β -環糊精)，聚乙二醇， 以及果膠。藥物製劑可進一步包括調味劑，味道掩蔽劑，無機鹽(例如氯化鈉)，抗菌劑(例 如苯扎氯銨)，甜料，抗氧化劑，抗靜電劑，表面活性劑(例如，聚山梨醇酯例如「TWEEN 20」和「TWEEN 80」)，山梨醇酯，油脂(例如，磷脂例如蛋黃素和其它卵磷脂，磷脂醯乙醇 胺)，脂肪酸和脂肪酯，類固醇(例如膽固醇)，以及螯合劑(例如EDTA、鋅和其它合適的 陽離子)。其它適於用在根據本發明的合成物中的藥物賦形劑和/或添加劑在第19期 《Remington :The Science & Practice of Pharmacy》 (Williams &ffilliams)(1995)禾口第 52 期《Physician' s Desk Reference))(MedicalEconomics,Montvale,NJ) (1998)中列出， 通過引用其全文將二者結合於此。「質量中值直徑」或「MMD」是平均粒度的測量值，因為本發明的粉末通常是多分散 的(即，包括一定範圍的粒度)。雖然可使用任何數目的普遍採用的技術來測量平均粒度， 不過這裡所報告的MMD值通過離心沉降來確定。「質量中值空氣動力學直徑」或「MMAD」是 分散的顆粒的空氣動力學粒度的測量。空氣動力學直徑用來關於經霧化的粉末的沉降行 為來描述它，並且是通常在空氣中具有與顆粒相同的沉降速度的單位密度球體的直徑。空 氣動力學直徑包含顆粒形狀、顆粒的密度和物理尺寸。如在此所用，MMAD是指由級聯嵌塞 (cascade impaction)確定的經霧化粉末的空氣動力學粒度分布的中點或中值。在一個或多個變型中，用於本發明中的粉末化製劑包括乾粉，其具有選擇成允許 滲入肺部的肺泡的粒度。在一個或多個變型中，粉末尺寸小於約20μπι(微米)質量中值直徑(MMD)，例如小於約10 μ m,小於約8 μ m，小於約5 μ m，或小於約3 μ m。在一個或多個變型 中，粉末尺寸在按直徑(MMD)約0. Ιμπι至12 μ m、或按直徑0MD)約Ιμπι至8μπι的範圍 內。在一個或多個變型中，這些粉末的經傳送的劑量效率(DDE)可大於約30%，或大於約 40 %，或大於約50 %，或大於約60 %，或大於約70 %，或大於約80 %。在一個或多個變型中，空氣動力學粉末尺寸小於約8μπι(微米)質量中值空氣動 力學直徑(MMAD)，或小於約5 μ m，或小於約3 μ m，或小於約Ιμπι。在一個或多個變型中，煙 霧粒度分布為約0. 3-8 μ m質量中值空氣動力學直徑(MMAD)，例如約0. 5-5 μ m MMAD，或約 HymMMAD，或約1. 5-3 μ m MMAD。這些乾粉具有低於按重量計約10%的含水量，通常低於 按重量計約5%，並且優選低於按重量計約3%。此類粉末在WO 95/24183、WO 96/32149、 WO 99/16419以及WO 99/16422中描述，通過引用其全文將全部這些結合於此。雖然已關於本發明的特定優選變型相當詳細地描述了本發明，但其它變型也是可 能的，並且在閱讀說明書和研究附圖後，變型的變更、置換和等同物對本領域技術人員來說 是顯而易見的。例如，協作的部件可被顛倒過來，或者以增加的或減少的數量來設置。同樣， 文中的變型的各種特徵能以各種方式組合以提供本發明的另外的變型。此外，已使用特定 術語來進行清楚的描述，且並非限制本發明。因此，任何所附的權利要求都不應局限於對文 中所包含的優選變型的描述，並且應當包括落入本發明的真實主旨和範圍內的所有此類變 更、置換和等同物。
權利要求
一種霧化系統，包括霧化裝置，所述霧化裝置包括具有腔室的殼體，所述腔室適於接納容器；位於所述殼體內並且包括刺破部件的刺破機構，其中所述刺破部件包括前端，所述前端成形為形成切割刃，所述切割刃能有效切割膠囊的壁以形成通入所述容器的開口；以及容納用於吸入的藥物製劑的容器，所述容器包括壁，所述壁包括介於約100微米與約240微米之間的基本均勻的厚度，從而可通過對所述容器施加刺破力而形成通入所述容器的開口，所述開口的品質足以使容器的基本上所有容納物在施加霧化能量後被排出。
2.根據權利要求1所述的霧化系統，其特徵在於， 所述容器包括膠囊。
3.根據權利要求2所述的霧化系統，其特徵在於， 所述膠囊包括介於約110與180微米之間的壁厚。
4.根據權利要求2所述的霧化系統，其特徵在於， 所述膠囊包括介於約120與160微米之間的壁厚。
5.根據權利要求4所述的霧化系統，其特徵在於，所述膠囊包括介於約120與160微米之間的壁厚，以及約10微米的壁均勻度。
6.根據權利要求5所述的霧化系統，其特徵在於， 在所述膠囊的周邊附近所述壁厚是均勻的。
7.根據權利要求5所述的霧化系統，其特徵在於， 在所述膠囊的刺破部位附近所述壁厚是均勻的。
8.根據權利要求7所述的霧化系統，其特徵在於， 所述膠囊的所述刺破部位包括所述膠囊的半球形部分。
9.根據權利要求1所述的系統，其特徵在於，所述刺破機構包括可相對於所述容器或 所述腔室運動的刺破部件。
10.根據權利要求1所述的系統，其特徵在於，所述容器包括壁，所述壁包括明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇複合的羥丙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素和瓊脂中的一種或多種。
11.根據權利要求10所述的系統，其特徵在於， 所述容器容納粉末藥物製劑。
12.根據權利要求11所述的系統，其特徵在於，所述粉末藥物製劑包括具有小於約20 μ m的質量中值直徑的顆粒。
13.根據權利要求12所述的系統，其特徵在於，所述粉末藥物製劑包括具有小於約 ο μ m的質量中值空氣動力學直徑的顆粒。
14.根據權利要求13所述的系統，其特徵在於，所述霧化裝置為被動式吸入器。
15.一種用於可霧化製劑的容器，包括膠囊，所述膠囊包括明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇複合的羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素和瓊脂中的一種或多種，其中在刺破部位附近膠囊壁厚介於約110至180微米 之間，所述膠囊是可刺破的以允許其中的製劑僅通過患者的呼吸作用而逸出和分散。
16.根據權利要求15所述的膠囊，其特徵在於，所述膠囊包括約10微米的壁均勻度。
17.根據權利要求16所述的膠囊，其特徵在於，在所述膠囊的周邊附近所述膠囊壁厚 是均勻的。
18.用於容納可霧化藥物製劑的多個纖維素膠囊，其中所述製劑通過刺破所述膠囊而 被釋放，各膠囊包括明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇複合的羥丙基甲基纖維素、羥丙基 纖維素和瓊脂中的一種或多種，並且包括介於約110至180微米之間的均勻壁厚，其中不同 膠囊之間的所述壁厚的變化不超過約20微米。
19.一種成套用具，包括多個膠囊，各膠囊包括具有介於約100與235微米之間的均勻厚度的壁，各膠囊容納包 括顆粒的可霧化藥物製劑，所述顆粒具有小於約IOym的質量中值空氣動力學直徑；霧化裝置，所述霧化裝置包括限定了具有一個或多個空氣入口的腔室的殼體，所述腔 室的尺寸被設定成接納所述膠囊；位於所述殼體內並且包括刺破部件的刺破機構，其中所述刺破部件包括前端，所述前 端成形為形成切割刃，所述切割刃能有效切割所述膠囊的所述壁以形成通入所述膠囊的開 口 ；以及與所述殼體相關的端部區段，所述端部區段被設定尺寸和成形為被接納在使用者的口 或鼻中，使得所述使用者可通過所述端部區段吸氣以吸入已通過形成於所述膠囊中的所述 開口從所述膠囊排出的經霧化的藥物製劑。
20.一種使藥物製劑霧化的方法，包括提供包括腔室的霧化裝置；提供容納藥物製劑的容器，所述容器包括具有介於約100與235微米之間的均勻厚度 的壁；對所述容器施加刺破力以在所述容器中形成一個或多個開口 ；以及使所述腔室中的所述藥物製劑霧化。
全文摘要
本發明涉及一種用於儲存藥物製劑的物品。在一個或多個實施例中，本發明包括用於可霧化製劑的容器(125)，該容器具有介於約100至235微米之間的壁厚，其中該容器是可刺破的以允許其中的製劑逸出和分散。本發明還涉及霧化用於吸入的製劑的方法，以及用於霧化此類製劑的系統。
文檔編號A61M11/06GK101888867SQ200880119510
公開日2010年11月17日 申請日期2008年12月4日 優先權日2007年12月5日
發明者L·佔, S·謝烏 申請人:諾瓦提斯公司