N-2，3-丁間二烯基，三-和四氨基烷烴衍生物的製作方法

2023-09-15 23:58:35 2

專利名稱：N-2，3-丁間二烯基，三-和四氨基烷烴衍生物的製作方法
技術領域：
本發明是關於新型化合物N-2，3-丁間二烯基，三-和四氨基烷烴衍生物，這些化合物具有適用的藥理學性能。
雖然聚胺、精胺和亞精胺最初被認為是精液的成分，並因此而得名，但眾所周知，這些聚胺及其前身腐胺(1，4-丁二胺)是哺乳動物細胞普遍存在的成分。導致聚胺形成和相互轉化的酶促反應特點現已搞清。例如，可看P.Mccann等主編的「聚胺代謝的抑制」，Academic出版社，Inc.HarcourtBraceJovanovich紐約，1987。雖然有些重要差異，如缺少哺乳動物由胍基丁胺到腐胺的精氨酸脫羧酶，但在哺乳動物細胞和原生動物中，這些反應一般與植物和細菌中發現的那些反應相類似。早期研究表明，在細胞生長過程中，腐胺和亞精胺的聚集增加;在應用促生長刺激後，鳥氨酸脫羧酶的活性迅速並大大地增強，提示聚胺在細胞增殖中起關鍵性作用。這種相互關係，現在已從幾個方面更直接地被證實。已獲得CHO細胞的變異體，這種變異體缺乏有功能的鳥氨酸脫羧酶(ODC)，而且在缺乏腐胺或亞精胺時，它們是不能生存的。現在已經合成了能阻止聚胺合成的化合物，並已證明，這種化合物對於細胞的增殖。具有很大的抑制作用。二十多年來，在尋找這種聚胺生物合成抑制劑的同時對其作了深入研究。但是，聚胺領域的主要突破，應歸於鳥氨酸脫羧酶(ODC)活性不可逆抑制劑的合成。這些抑制劑的應用已使許多實驗，向聚胺的功能及其在細胞生理學上的價值方面深入進行。
細胞內依賴腺嘌呤黃素二核甘酸的聚胺氧化酶的作用造成聚胺，相互轉變和降解。該酶的底物是互精胺和精胺N′乙醯化衍生物。因此，這些反應發生的範圍受到苯偶氮基三苯甲烷的活動來調節，後者可被過量的聚胺和多種引起細胞損傷的物質所誘導。這些反應不僅使細胞聚胺濃度迅速減少，而且也可將聚胺中的腐胺組分回收利用這種再循環可能具有生理學上的價值，因為當聚胺氧化酶的有效抑制劑-N′，N4-二-(2，3-丁間二烯基)-1，4-丁二胺與抑制鳥氨酸脫羧酶(ODC)的α-二氟甲基鳥氨酸化合時，組織中亞精胺含量明顯地減少。
Porter及其同事提出阻止聚胺合成的另一個方法。他們發現，某些聚胺合成的衍生物，如N1·N8-二-(乙基)-亞精胺和N1·N12-二(乙基)精胺，對ODC和AdoMetDC的抑制酷似它們母體聚胺的作用。因此，將細胞暴露在這些化合物中，會導致原來聚胺的消耗。然而，這些二(乙基)類似物不能維持L1210細胞的生長，但可能被作為抗腫瘤劑以及用於研究在細胞增殖中起關鍵作用的聚胺之功能。
在聚胺領域中，寄生原生物首先受到影響的跡象是對DFMO可完全治癒非洲錐蟲T.b.brucei引起的小鼠急性感染的發現。這種驚人的發現，導致迅速使用DFMO來治療非洲人晚期睡眠呼吸暫停病例中致命的抗藥病人。
許多原生動物的胞子蟲(Sporozoa)類包括Spp。艾美球蟲都對DFMO的作用敏感，卡氏肺囊蟲的敏感特性持續時間很長。然而，一些非常另人感興趣的發現是對spp瘧原蟲的，後者是至今還在世界上最廣泛地傳播和流行的寄生蟲病-瘧疾的病因。雖然，來自幾個實驗室的初期研究表明，DFMO在體內對瘧疾的紅細胞期無療效(如P.gallinaceum在雞體內，P.berghei在小鼠體內)，但DFMO在體外可阻斷培養中紅細胞期的複製(裂殖生殖)。最近發現DFMO可使P.berghei感染後的寄生蟲血症明顯減少。有趣的是，在研究紅細胞外期裂殖生殖時，DFMO不僅抑制了感染小鼠的肝細胞周期，而且也完全抑制了傳病媒介蚊子的孢子形成周期。所以，瘧疾是使用聚胺生物合成和功能抑制劑的重要目標。
專利申請人目前發現了一類新的聚胺氧化酶(PAO)抑制劑。
本發明是關於N-取代2，3-丁間二烯基三-和四氨基烷烴的新型化合物或是它們在藥物學上可接受的鹽類。
式中A和B各自獨立的為一個鍵或是(C1～C8)亞烷基或(C2～C8)亞鏈烯基R是甲基、乙基、丙基、2-丙烯基或2，3-丁間二烯基或R是如下結構的基團。
式中D是一個鍵或是(C1～C8)亞烷基或(C2～C8)亞鏈烯基。
R1是氫，甲基，乙基，丙基，乙醯基，2-丙烯基或2，3-丁間二烯基，本發明的另一方面是關於這些化合物作為聚胺氧化酶抑制劑的能力，還有一方面是關於含有新型化合物的藥學組合物及其製劑。
這裡所用術語「(C1～C8)亞烷基」意味著從1～8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。開鏈化合價可以是相同或不同的碳原子。實例包括亞甲基、1，2-乙二基(1，2-亞乙基)，1-甲基-1，2-乙二基(1，2-亞丙基)，1，2-丙二基，1，1-乙二基(亞乙基)，1-甲基亞丙基(仲亞丁基)，1，1-丙二基，2，2-二甲基亞丙基(亞新戊基)，2-甲基-1，3-亞丙基，1，3-辛二基和1，6-己二基。
這裡所用的術語「C2～C8亞鏈烯基」意味著從2～8個碳原子的直鏈或支鏈的亞鏈烯基，開鏈化合價可以是相同或不同的碳原子，實例包括亞乙烯基(1，2-乙烯二基)，1，3-丙烯二基(1，3-亞丙烯基)及1，3-丁二烯-1，3-二基。
當使用任一類藥物化合物時，推薦使用某些化合物或某些亞類化合物。對於分子式1那些化合物，申請人推薦A、B及D(如果在式中出現的話)是直鏈亞烷基的。對於這些，申請人推薦那些分子式1的化合物，式中A和B各是一個或兩個碳原子的直鏈亞烷基。也推薦分子式1那些化合物，式中R是-CH2-D-CH2-NHR′，式中A和D各是一個或兩個碳原子的直鏈亞烷基。這些當中，申請人特別推薦B是5～8個碳原子的直鏈亞烷基的那些化合物。此外，申請人推薦分子式1那些化合物，式中R是甲基、乙基、或丙基或R是2，3-丁間二烯基，以及R是-CH2-D-CH2-NHR′和R′是甲基、乙基、或丙基或是2，3-丁間二烯基。
本發明範圍內包括的化合物實例為3，3-1，5-9-三氮雜-1，9-雙-(2，3-丁二烯-1-基)壬烷;
4，4-1，6，11-四氮雜-1，11-雙-(2，3-丁二烯-1-基)十一烷;
3，8，3-1，5，14，18-四氮雜-1，18-雙(2，3-丁二烯-1-基)十八烷;
2，8，2-1，3，13，16-四氮雜-1，16，雙-(2，3-丁二烯-1-基)十六烷;
3，6，3-1，3，11，16-四氮雜-1，16-雙-(2，3-丁二烯-1-基)十六烷。
本發明藥學上合適的鹽類化合物的說明實例包括與無機酸如氯化氫、溴化氫、硫酸、磷酸或與有機酸，如有機羧酸，諸如水楊酸、馬來酸、丙二酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸以及有機磺酸，例如甲磺酸等形成的無毒酸加成鹽。
通常，通過使用已知方法去除分子式2化合物的保護基團，氨基保護基P來製備分子式1的化合物。
式中A，B及R如分子式1所定義，P是一個氨基保護基團選擇氨基保護基P要考慮到有關反應的特性，如用於製備分子式2特殊化合物的反應及將它們除去的容易程度。保護基包括低鏈烷醯基，例如，乙醯基，丙醯基和三氟乙醯基、芳醯基。例如苯甲醯基，甲苯醯基;低烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基;苄酯基;苯磺醯基及甲苯磺醯基。
在製備分子式2的化合物過程中，用已知的方法，如將適當的伯或仲胺與低鏈烷醯或芳醯基氯酐，磺醯氯，叔丁氧基羧亞胺基-2-苯乙腈(BOC-ON)，或二-叔丁基二碳酯〔(BOC)2O〕反應，引進保護基團。推薦叔丁氧基羰基(碳醯)(BOC)為氨基保護基。
用本領域技術人員已知的方法，除去分子式2化合物的保護基，通常所述除去保護基，包括用有機酸或無機酸如三氟乙酸，鹽酸等等的水解解離，或在無水條件下，用氯化氫氣解離，所選用的溶劑取決於保護基除去反應的條件，例如，可用醚類，如二乙醚與氯化氫氣進行解離，如果其它酸分子中存在敏感的官能團的話，為了避免不需要的副反應發生，那麼，除去保護基選擇的酸條件必須是弱酸。對苄基保護基的情況，採用催化氫解的已知方法，可以除去這種基團。
分子式2化合物(R是氫原子或是-CH2-D-CH2NHR′R′是氫原子，P是叔丁氧基羰基(BOC))可用下面流程

圖1所描繪的方法從分子式3的N-叔丁氧基羰基-W-氨基羧酸開始製備。
式中A和B如分子式1所定義。
在流程圖1的第一步，用已知方法使分子式3化合物與炔丙胺(4)進行反應，生成分子式5化合物，在有機溶劑如乙腈中和在N，N′-二環乙基碳化二亞胺存在下，反應順利進行。採用P.Crabbe等人J.C.S.Chem.Comm.859～860(1979)，和H.FillionTet.letters，929～930等所描述的一般方法，可以將化合物5的乙炔基轉化為化合物6的丙二烯基。按照這種方法，分子式5的被護氨基衍生物，經用甲醛和在α-碳原子上含有一個氫原子的仲胺來處理，和在含無機鹽的有機溶劑中加熱。加熱過程中最好進行回流。推薦用的胺為二異丙基胺(DIPA);推薦的無機鹽為銅鹽，特別是溴化亞銅或氯化銅;適宜的溶劑包括二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，苯乙腈和/或甲苯，轉化被認為是通過對應的被保護氨基的仲氨基丙炔基化合物的衍生物進行的。
在第三步，用已知方法可將化合物6有選擇地轉變為化合物7，通過在二乙醚中鋰和鋁的氫化物的作用，可以順利地使羰基還原。於是，用將BOC保護基團引入到仲胺上的已知的方法，化合物7可以轉化為分子式8的化合物。例如，在四氫呋喃(THF)或二氯甲烷中，用二叔丁基碳酸酯處理，可以保護仲胺。
通常，用已知方法使分子式9的N-被保護-2，3-丁間二烯基胺與分子式10化合物反應，製備分子式2的化合物。分子式9中R是-CH2，-CH2·CH2或-CH2-CH2-CH3，-CH2·CH＝C＝CH2或-CH2·CH＝CH2·p是氨基保護基。
分子式10中，A和R如分子式1所定義，P是氨基保護基，X是離去基團。推薦的離去基團為磺醯酯，甲苯磺酸酯，溴化物或碘化物。碘化物是最好的離去基團。在四氫呋喃(THF)，二乙醚，二甲基甲醯胺(DMF)或苯等有機溶劑中，在氫化鉀、氫化鈉或叔-丁醇鉀或叔-丁醇鈉，或二異丙胺等一當量強鹼存在的情況下，反應能順利進行。在-30℃～100℃溫度下，反應時間從10分鐘到24小時之間變化，可以存在催化量的碘化鈉，最好的反應條件是在0°～25℃下，在二甲基甲醯胺(DMF)中，利用氫化鈉進行反應。
用兩個當量的分子式9的化合物與分子式11的化合物反應，可製備分子式2的化合物(分子式中R是-CH2·CH＝C·CH2)
式中A和B的定義如分子式1所述。X是如分子式10所述的離去基團，P是氨基保護基，最好是BOC。如前所述，用已知的分子式9與分子式10的反應方法，這個反應能夠進行。
用已知的方法，如下面流程圖所描述的系列反應，從分子式8(見流程圖1)的化合物開始，基本上能製得分子式2的化合物。該化合物式中R是-CH2-D-CH2NHR′，R′是乙醯基或氫原子。
流程圖2的第一步，分子式8的化合物與丙烯腈(11)，用已知方法進行反應，生成分子式12的化合物，在有鹼存在的有機溶劑中，這個反應能順利進行。
流程圖2的第二步，用已知的方法，化合物12被還原生成分子式13的化合物，該化合物利用一般的(非催化的)方法，有選擇地使氰基還原成為伯氨基。氫化鋰鋁是較好的試劑。採用一般的本領域熟知乙醯化技術，從化合物13製備分子式14的N-乙醯基衍生物。
從分子式15N-被保護2，3-炔丙基胺能夠製備分子式9的N-被保護2，3-丁間二烯基胺化合物。
式中P的定義如上所述，是氨基保護基，根據上文流程圖1的第二步，敘述這種轉變的過程。
分子式1的化合物是聚胺氧化酶的不可逆抑制劑，它能在自然條件下(體內)和試驗室中(體外)，用生物化學試驗過程來說明，這些化合物抑制PAO能力的生物化學試驗可用實例3來說明。
PAO的抑制劑，對於研究哺乳動物體內聚胺相互轉變途徑的生理學規律，具有特殊的重要性。此外，PAO的抑制劑能夠防止N′-乙醯精胺伴隨腐胺的形成而降解，在某些情況下，例如，為了提高細胞的增殖能力，減少哺乳動物體內腐胺循環量是很有利的。
可以確信，分子式1的化合物是PAO的「底物誘發」不可逆抑制劑，這些抑制劑在本領域亦被稱為「活性酶不可逆抑制劑」，「自殺酶抑制劑」，「Kcat抑制劑」，或「基本機理抑制劑」，為了使化合物成為「底物誘發」不可逆酶抑制劑，這種化合物必須是目標酶的底物，而且，由於普通酶催化作用的結果，該化合物必須含有對不隱蔽基團敏感的潛在的反應基團。通過酶的作用，潛在反應基團的不隱蔽性產生一種烷基化的反應功能，在酶的反應點上出現一種親核的沉澱物。因此，抑制劑與酶之間在活性點上形成共價鍵導致酶的不可逆失活。這種抑制劑非常特殊，因為抑制劑必須是目標酶的底物，同時也因為酶失去活性之前的作用，使抑制劑發生蛻變。
雖然確信按照底物誘發機理，分子式1化合物一般發揮它們的作用。但是，由於其它機理，如競爭抑制作用，抑制作用也能發生。
由於有效的PAO抑制作用的活性，本發明的化合物阻止了植物與動物兩個體系內的聚胺合成，這些化合物在治療惡性瘧原蟲感染和其它疾病時是有效的，使用時，這些化合物抑制PAO的濃度約為1～100微克分子。
被施加的活性組分的量，根據所使用的特殊藥劑單位、療期、病人的年齡和性別以及所治疾病的性質和程度等因素，可以有很大變化。服用活性組分的總用量，通常每天約5～500mg，單位劑量可以含有25～500mg的活性組分，而且，每天可服用一次或多次。分子式1的活性化合物可以通過用一般的劑量單位形式，經口部，非腸道的，或局部的，與藥物的載體一起給藥。
對於口服給藥，化合物可以配製成固體或液體製劑，例如膠囊，丸劑片劑、錠劑，溶化物，粉劑、液劑、懸浮劑或乳濁劑固體單位藥劑的形式可以是膠囊，它可以為正常硬度或是軟殼的明膠狀，含有例如，表面活性劑，潤滑劑，及惰性填充劑，如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米澱粉，另一種方案是本發明的化合物可以與一般的片基、如乳糖、蔗糖和粘合劑刺槐(阿拉伯樹膠)，分解劑(是用以幫助藥片的分離和溶解)，例如馬鈴薯澱粉、藻酸、玉米澱粉和guar橡膠，潤滑劑(是用以提高藥片成粒的流動性，並防止藥片表面的粘結面堵塞穿孔器)，例如滑石，硬脂酸或硬脂酸鎂，硬脂酸鈣或硬脂酸鋅，染料，著色劑、香味劑(用以提高藥片的審美質量，使它們更易於被病人接受)一起壓成片劑。適當的口服液藥劑賦形劑，包括水和醇這樣的稀釋劑，例如，乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，加或不加藥物學上接受的表面活性劑，懸浮劑或乳劑。
本發明的化合物可以非腸道(即皮下)，靜脈內，肌肉，或腹膜內給藥，化合物在帶有藥物載體的生理學上能被接受的稀釋劑中，可以作為注射藥劑，藥物載體可以是無菌液體或是液體的混合物，例如，水、鹽水、含水葡萄糖和有關的糖溶液;醇類，如乙醇、異丙醇、或十六烷基醇;二醇類，如丙烯乙二醇或聚乙烯乙二醇甘油酮縮醇，如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇;醚類，如聚1，2-亞乙基二醇400;油類，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯或乙醯化了的脂肪酸甘油酯的混合物，加或不加藥物學上可接受的表面活性劑，如肥皂，或洗滌劑;懸浮劑，如果膠，Carbomers甲基纖維素，羥基-丙基-甲基纖維素或羥基-甲基纖維素或乳化劑和其它藥物學上接受的輔助劑，本發明用於非腸道製劑中的油可以是石油、動、植物油或天然合成油，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、見士林和礦物油。適宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸;適宜的脂肪酸酯是油酸乙酸，十四烷酸異丙基酯;適宜的肥皂包括脂肪鹼金屬，銨，三乙醇胺鹽，適宜的洗滌劑包括陰離子洗滌劑，例如二甲基二烷基銨氯化物，滷化烷基吡啶，乙酸烷基胺酯;陽離子洗滌劑例如，烷基、芳基、烯屬磺酸酯，烷基、烯族烴、醚和單酸甘油硫酸酯，磺酸琥珀酯;非離子型洗滌劑，例如，脂肪胺氧化物，脂肪酸鏈烷醇酸胺，聚氧乙烯聚丙烯共聚物;兩性洗滌劑，例如，β-氨基丙酸烷基酯，2-烷基咪唑啉季銨鹽及混合物，本發明的非腸道組合物溶液中含活性組分約0.5-25%(重量)。也可使用殺菌劑和緩衝劑。為了減少或消除對注射部位的刺激，這種組合物可含有親水-親油平衡(HLB)約為12～17的非離子型表面活性劑，在此製劑中，表面活性劑的用量為5～15%(重量)。表面活性劑可以是具有上述HLB的單組分，也可以是所需HLB的雙組分或多組分。非腸道製劑中所用的表面活性劑是一類聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如，油酸山梨醇和含有疏水基團的環氧乙烷高分子量的加成化合物，它通過氧化丙烯與丙烯1，2-乙二醇的縮合作用而生成。
下面用實施例來說明本發明的各個方面。
實施例1N-2，3-丁間二烯基-N′-〔3-(2，3-丁間二烯基氨基)丙基〕-1，3-丙二胺三氫氯化物雙-(3-羥基丙基)胺與二-叔-丁基二碳酸酯轉化成BOC衍生物(11.5g，0.05mol)，三乙基胺(18.5g，0.18mol)溶於二氯甲烷(500ml)中，其溶液冷卻至0℃，滴加氯化甲磺醯(12.5g，0.11mol)在二氯甲烷(85ml)中的溶液，將混合物攪拌1.5小時，用二氯甲烷(250ml)稀釋，並用1N醋酸，碳酸氫鈉水溶液，水及鹽水萃取，把有機層乾燥並蒸發，殘留物經快速矽膠柱提純，用乙酸乙酯/己烷(3/2)洗脫，得到8.8g白色固體N-丁氧基羰基-雙-(3-甲磺醯丙氧基)胺分析(C13H27NO3S2)碳，氫，氮，硫。
將碘化鈉(6.7g，44mol)，氫化鈉(1.96g，60%分散在油中，49mol)，N-丁氧基羰基-雙-(3-甲磺醯基丙氧基)胺(8.8g，22mol)加入到DMF(50ml)中，混合物冷卻至0℃，加入丙二炔化合物N-丁氧基羰基-N-(2，3-丁間二烯基)胺(83g，48mol)在DMF(20ml)中的溶液，於0℃下將混合物攪拌3.5小時，除去溶劑，在乙酸乙酯中取出殘留物，溶液用水萃取，乾燥並蒸發有機層殘留物用快速色譜法(25%乙酸乙酯/己烷)提純，得到濃稠狀油7.9g，雙BOC衍生物標題所稱的化合物。
雙BOC衍生物溶解在乙醇(35ml)中，加入鹽酸在乙醚(120ml，2N)中的溶液，混合物在環境溫度下攪拌18小時，將混合物過濾，沉積物在P2O5中減壓真空乾燥，得產物三氫氯化物，溶熔點273～275℃(分解)，分析(C14H25N3·3HCl)的碳、氫、氮、氯。
採用類似方法，用雙(2-羥乙基)胺作原料，然而進行相同的系列反應，得到化合物，N-2，3-丁間二烯基-N′-〔2-(2，3-丁間二烯基-氨基)乙基〕-1，2-乙二胺三氫氯化物。
以類似方法，用雙(4-羥基丁基)胺作原料，得化合物，N-2，3-丁間二烯基-N′-〔4-(2，3-丁間二烯基(氨基)丁基〕1，4-丁二胺。
實施例21，18-雙(2，3-丁間二烯基-1-基)-5，14，18-四氮雜辛烷四氫氯化物二酚N，N′-雙-丁氧基羰基-N，N′-雙-(3-羥基丙基)-1，8-二氨基辛烷轉化為二甲基磺酸鹽，二甲基磺酸鹽與兩個當量的N-叔-丁氧基羰基1-2，3-丁二基胺反應，用乙醇鹽酸解封產物，可得四氫氯化物鹽，熔點286～287℃(分解)。對C22H42N4·4HCl進行分析，得計算C51.96;H9.12;N11.02;
Cl27.89實測值C51.80;H9.12;N11.12;
Cl27.73採用類似的系列方法，用以下起始物質可以轉化為指定的化合物。
A起始物質N·N′-雙-叔-丁氧基羰基-N，N′-雙-(3-羥丙基)-1，7-二胺庚烷;
產物1，17-雙-(2，3-丁間二烯基-1-基)-1，5，13，17-四氮雜十七烷四氫氯化物。
B起始物質N，N′-雙-叔-丁氧基羰基-N，N′-雙-(2-羥基乙基)-1，8-二氨基辛烷。
產物1，16，-雙-(2，3-丁間二烯基-1-基)-1，4，13，16-四氮雜十六烷。
N，N′-雙-叔-丁氧基羰基-N，N′-雙-(3-羥丙基)-1，7-二氨基庚烷將N，N′-雙-(3-羥基丙基)，N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷(26.9g，0.063mol)溶解在乙醇(220ml)中，並在氫氧化鎘(Pearlman's催化劑)(0.5g)存在的情況下，在帕爾氫化儀上進行加氫，發生了理論吸氫之後，將混合物過濾，並蒸發濾液，殘留物溶解於二氯甲烷(300ml)，加入二-叔-丁基二碳酸酯(44g，0.2mol)，將混合物攪拌18小時，在旋轉蒸發器上除去溶劑，用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯/甲苯)提純，得到產物(22g)，質譜檢驗分子離子(M+1)447。
對C23H46N2O6分析計算C61.85;H10.38;N6.27實測值C62.04;H10.26;N6.25採用相同的方法，用N，N′-雙-(羥基丙基)-N，N′-二苄基-1，8-二氨基辛烷，獲得化合物，N，N′-雙-叔-丁氧羰基-N，N′-雙-(3-羥丙基)-1，8-二胺。
採用相同的方法，用N，N′-雙-(4-羥丁基)-N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷，得到化合物，N，N′-雙-叔-丁氧羰基-N，N′-雙-(4-羥丁基)-1，7-二氨庚烷。
N，N′-雙-(3-羥丙基)-N，N′-二苄基-1，7-二氨庚烷將N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷(26g，0.084mol)，1-氯-3-羥基丙烷(15.9g，0.168mol)碳酸鈉(53g，0.50mol)碘化鈉(1.2g)和正丁醇(40mol)回流加熱20小時，冷卻混合物並用二氯甲烷(700ml)和水(500ml)的混合物稀釋，分離開有機層，然後乾燥和蒸發。殘留物用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯/金屬氫氧化物(10/1)提純，從而得到產物(26.9g)，該產物為粘稠的橡膠狀。質譜分析表明分子離子(M+1)427分析C27H42N2O2，計算C76.01;H9.92;N6.57實測值C76.26;H9.91;N6.77採用相同的條件，用N，N′-二苄基-1，8-二氨基辛烷，得到化合物，N，N′-雙-(羥丙基)-N，N′二苄基-1，8-二氨基辛烷。
採用相同的條件，用1-氯-2-羥基乙烷或1-氯-4-羥基丁烷代替1-氯-3-羥基丙烷，可得到化合物，N，N′-雙-(2-羥乙基)-N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷和N，N′-雙-(4-羥丁基)-N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷。
N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷苯甲醛(46g，0.44mol)和1，7-二胺庚烷(26g，0.2mole)在乙醇(200ml)中的溶液在氧化鉑(0.5g)存在的情況下，在帕爾搖動氫化器上，進行加氫，直至吸氫值H2等於反應理論值為止，將混合物過濾，蒸發濾液，把殘留物蒸餾得到27g產物，bp0.4185℃。
採用相同的方法，用起始物質1，8-二胺辛烷，得到化合物，N，N′-二苄基-1，8-二胺辛烷。
實施例3分子式1的化合物，對於PAO的體外抑制能力，可用下面的試驗方法說明鼠組織內PAO活性的測定下面Bolkenius等人的方法(1985)，「生物化學，生物物理Acta」83869～76，使用乙醯基精胺作為底物，測定大鼠和小鼠肝組織的PAO活性。
在測定肝內PAO活性之前24小時，小鼠腹腔內用藥。
採用Holtta，E.(1977)「生物化學」16∶91～100的方法，通過二乙基氨基乙基-纖維素離子交換層析，純化小鼠的肝聚胺氧化酶。依照Bey等人(1985)「藥物化學雜誌」281所述的方法，部分提純PAO，測定Ki和τ50。參照Bolkenius等人(1985)「生物化學」生物物理Acta」83869～76所述，將小鼠的肝組織勻漿化，並測定PAO活性。按照Bradford，M.(1976)，「生物化學分析」72248～254的方法，以牛血清清蛋白作為標準，計算蛋白質濃度。
權利要求
1.如下分子式的化合物或其藥學上可接受的鹽類。式中，A和B各自獨立的為一個鍵，或是(C1～C8)亞烷基或是(C2～C8)亞鏈烯基。R是甲基，乙基，丙基，2-丙烯基或2，3-丁間二烯基或R是下式的一個基團。式中，D是一個鍵或是(C1～C8)亞烷基或(C2～B8)亞鏈烯基。R′是氫、甲基、乙基、丙基、乙醯基、2-丙烯基或2，3-丁間二烯基。
2.權利要求1的化合物，其中R是甲基，乙基，丙基，或2，3-丁間二烯基，A和B各自獨立的是一個鍵或是(C1～C8)亞烷基。
3.權利要求1的化合物，其中R是甲基，乙基，丙基或是2，3-丁間二烯基，A和B各自獨立的是一個鍵或是(C1～C8)的亞烷基基。
4.權利要求1的化合物，其中R是甲基，乙基，丙基，或是2，3-丁間二烯基，A和B各自為一個亞甲基。
5.權利要求1的化合物，其中R是2，3-丁間二烯基，A和B各自為一個亞甲基。
6.權利要求1的化合物，其中R是分子式-CH2-D-CH2-NHR′，A，B和D各自為一個鍵，或(C1～C8)亞烷基。
7.權利要求1的化合物，其中R是分子式-CH2-D-CH2-NHR′，A，B和D各自為一個鍵或(C1～C8)亞烷基。
8.權利要求7的化合物，其中R′是氫，甲基，乙基，丙基或2，3-丁間二烯基，A，B和D各自為一個鍵或(C1～C8)亞烷基。
9.權利要求7的化合物，其中R′是氫，甲基，乙基，丙基或2，3-丁間二烯基，A，D各自獨立為一個鍵，或是(C1～C2)亞烷基，B是一個鍵，或是(C5～C8)亞烷基。
10.權利要求7的化合物，其中R′是氫，甲基，乙基，丙基或2，3-丁間二烯基，A和D各自為亞甲基，B是1，6-亞己基。
11.權利要求7的化合物，式中R′是2，3-丁間二烯基，A和D各自為亞甲基，B是1，6-亞己基。
12.含有權利要求1～11之一的化合物和藥物學上可接受載體的藥物組合物。
13.治療病人瘧疾感染的方法，包括給病人服用有效量的一種抗瘧疾化合物，後者為權利要求1～11之一的一種化合物。
14.抑制病人聚胺氧化酶的方法，包括對病人服用有效量的一種聚胺氧化酶抑制劑化合物，後者是權利要求1～11之一的一種化合物。
15.抑制細胞內聚胺氧化酶的方法，包括使細胞與有效量的化合物接觸，該化合物是權利要求1～11之一的一種化合物。
全文摘要
討論了生物系統中聚胺的重要性及其在治療各種疾病中的意義。揭示了新型化合物N-取代-2，3-丁間二烯基-三和四氨基烷烴及其藥物組合物和在治療疾病中的應用。
文檔編號C07C231/12GK1039800SQ8910617
公開日1990年2月21日 申請日期1989年8月4日 優先權日1988年8月4日
發明者菲利浦·貝, 大衛·馬丁·斯蒂默裡克, 米切爾·路易斯·愛德華, 阿蘭·約瑟福·彼通迪 申請人:默裡爾多藥物公司