甲磺酸酚妥拉明膠囊及製備方法

2023-09-16 00:07:20

專利名稱：甲磺酸酚妥拉明膠囊及製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑及製備方法，具體涉及甲磺酸酚妥拉明膠囊及製備方法。
酚妥拉明為短效α受體阻滯劑，對α1、α2受體均有作用，無選擇性；能拮抗血中兒茶酚胺效應，舒張血管，降低外周阻力，改善內臟血流灌注；對心臟的作用可使心率加快，房室傳導加速，心輸出量增加；有輕度擬膽鹼作用，興奮胃腸平滑肌；有組胺樣作用，使胃酸分泌增加。臨床上主要用於血管痙攣性疾病，心肌梗塞，血栓閉塞性脈管炎以及各種原因引起的休克，嗜鉻細胞瘤的診斷及手術前用藥，也可作為心臟手術的輔助治療藥。酚妥拉明甲磺酸鹽臨床上製成的製劑形式為片劑及注射劑。
1988年Gwinup等報導在與安慰劑對照的雙盲研究中發現口服酚妥拉明有50％(8人)的陽痿患者出現勃起功能。1988年Schering-Plough公司的甲磺酸酚妥拉明分散片(商品名為Vasomax)在墨西哥首次上市，於1998年底向FDA遞交了新藥申請。其特點為起效快、副作用小、價格低。甲磺酸酚妥拉明用於治療男性陰莖勃起機能障礙要求分散片在十分鐘內溶出率達到近100％，從而達到治療目的，這就對分散片的製備提出了較高的要求，目前國內生產該分散片尚不能解決關鍵的技術問題，且成本較高。
本發明的目的是要提供製備簡便、成本低廉、製劑穩定且療效確切的甲磺酸酚妥拉明膠囊。
本發明的另一目的是要提供上述甲磺酸酚妥拉明膠囊的製備方法。
本發明公開的甲磺酸酚妥拉明膠囊是由8～40％活性成份甲磺酸酚妥拉明和60～92％藥用輔料組成，其中所述的藥用輔料為常用的藥用輔料如填充劑無水乳糖、澱粉、乳糖珠粒、葡萄糖、微晶纖維素；崩解劑交聯羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯PVP；助流劑二氧化矽、微粉矽膠、聚矽酮、滑石粉；潤滑劑硬酯酸鎂；粘合劑微晶纖維素。
本發明公開的甲磺酸酚妥拉明膠囊的製備方法是將甲磺酸酚妥拉明與各輔料分別於60～70℃乾燥，控制水份在2％以下，過40～60目篩，混勻後用滾壓法壓成小塊狀，然後粉碎成20～30目大小的顆粒，充填入膠殼即得。或將上述混勻後的原料加入助流劑，直接充填入膠殼中。
由於酚妥拉明受光、熱、溼的影響易氧化變色，而本發明的甲磺酸酚妥拉明膠囊的製備方法不加熱，不加水，採用滾壓或重壓等幹法造粒方法或直接粉末灌裝於膠囊中，可保護藥物不受溼氣、空氣中氧和光線等的作用，提高藥物穩定性。
本發明方法製備的甲磺酸酚妥拉明膠囊經溶出度測定，十分鐘可溶出近100％，與國外分散片無明顯差異。
本發明的甲磺酸酚妥拉明膠囊經中國生育調節藥物毒理檢測中心進行藥效學及急性毒性試驗，其結果如下一、藥效學試驗(一)甲磺酸酚妥拉明治療去勢大鼠陰莖勃起的效果試驗1、摘要以劑量為2-8mg/kg條件下，經口給予甲磺酸酚妥拉明後能使去勢大鼠陰莖勃起的時間縮短，提高陰莖對外界刺激的興奮性。2、試驗目的觀察口服甲磺酸酚妥拉明後對手術摘除雙側睪丸大鼠陰莖勃起功能的影響。3、受試藥物3.1名稱甲磺酸酚妥拉明3.3提供單位上海新順科技開發有限公司上海市計劃生育科學研究所3.3批號9808013.4配置方法用滅菌生理鹽水新鮮配置成適合的水溶液(mg/kg)。4、受試動物4.1來源中英合資上海西普爾-必凱(SIPPR/BK)實驗動物有限公司4.2種屬品系SD封閉群大鼠4.3動物合格證號滬醫實動物準字第99-5號4.4體重210-250g4.5性別雄性4.6每組動物數10隻5、實驗方法大鼠在戊巴比妥鈉(0.6％，7.5ml/kg)腹腔注射麻醉下，消毒陰囊皮膚，摘除雙側睪丸。去勢手術三日後，將50隻去勢大鼠隨機分為5組，每組10隻。5.1去勢模型組經口灌胃5.2給藥組高劑量組8mg/kg中劑量組4mg/kg
低劑量組2mg/kg5.3陽性對照組Sildenafil citrtae(中文名枸櫞酸昔多芬，由美國輝瑞公司贈送)經口灌胃4mg/kg。5.4正常對照組未作去勢手術SD雄性大鼠，經口灌胃滅菌生理鹽水1ml/100g體重給藥後30分鐘，將BT98-2型電刺激儀的刺激電極放置於大鼠陰莖部位，給予局部電刺激，電流強度為4mA。記錄從刺激開始至陰莖勃起時間(勃起潛伏期)，結果進行組間t檢驗。6、實驗結果表1 甲磺酸酚妥拉明對去勢大鼠陰莖勃起時間的影響(X±SD)分組 劑量 動物數(只) 陰莖勃起時間(Scc)去勢大鼠 10mg/kg1028.6±12.6給藥組高8mg/kg 1010.7±5.2中4mg/kg 1013.1±4.5低2mg/kg 1015.8±7.6陽性對照組*4mg/kg 10 9.6±3.8正常對照組10mg/kg1017.4±8.5*服藥後60分鐘開始實驗(根據藥代動力學資料，起效比甲磺酸酚妥拉明慢)。
由結果表1可見，去勢動物的陰莖勃起時間明顯延長，與正常動物組、給藥組和陽性對照組相比(P＜0.05)，均有顯著性差別。經口灌服甲磺酸酚妥拉明藥後，在2-8mg/kg劑量條件下，可以看到該藥能夠提高去勢大鼠陰莖對外界刺激的興奮性，動物陰莖勃起時間明顯縮短趨勢(P＜0.05)與正常對照大鼠和去勢鼠相比有明顯。7、評價在劑量2-4mg/kg條件下，經口給予甲磺酸酚妥拉明經過30分鐘以後能使去勢大鼠陰莖勃起時間縮短，能提高陰莖對外界刺激的興奮性。(二)甲磺酸酚妥拉明對雄性大鼠交配能力的影響試驗1、摘要採用SD大鼠研究了經口給予甲磺酸酚妥拉明對大鼠交配能力的影響，結果表明，在劑量為2-8mg/kg條件，甲磺酸酚妥拉明使雄性大鼠撲捉雌性的潛伏期明顯縮短，撲捉次數增多。2、試驗目的觀察雄性大鼠口服甲磺酸酚妥拉明後對雌性行為的影響。3、受試藥物3.1名稱甲磺酸酚妥拉明3.2提供單位上海新順科技開發有限公司上海市計劃生育科學研究所3.3批號9808013.4配置方法用滅菌生理鹽水新鮮配置成適合的水溶液(mg/ml)。4、受試動物4.1來源中英合資上海西普爾-必凱(SIPPR/BK)實驗動物有限公司4.2種屬品系SD封閉群大鼠4.3動物合格證號滬醫實動準字第98-3-5號4.4體重250-300克4.5性別雌雄各半，每組動物數各10隻5、實驗方法5.1分組5.1.1空白對照組雌雄各10隻大鼠，經口灌服1mg/100g體重滅菌生理鹽水5.1.2給藥組雌雄各10隻大鼠5.1.2.1高劑量組雄鼠經口灌胃8mg/kg5.1.2.2中劑量組雄鼠經口灌胃4mg/kg5.1.2.3低劑量組雄鼠經口灌胃2mg/kg5.1.3陽性對照組雌雄各10隻大鼠，雄鼠經口灌胃4mg/kg枸櫞酸昔多芬(由美國輝瑞公司贈送)5.2交配實驗觀察將給予藥物後20分鐘的大鼠單獨放入50×30×20cm透明塑料籠中10分鐘，使其能夠適應環境，然後每籠加入一隻雌鼠，開始記錄下列指標5.2.1交配潛伏期自雌鼠投入至雄鼠第一次撲捉雌鼠的時間5.2.2撲捉次數記錄20分鐘內的次數上述觀測結果進行統計學處理6、實驗結果表2.甲磺酸酚妥拉明對大鼠撲捉能力的影響(X±SD)分組 劑量 動物數撲捉潛伏期 次數(秒)正常對照組 10mg/kg各10隻 318±94 3.6±2.3給藥組高 8mg/kg 各10隻 108±66 5.8±4.5中 4mg/kg 各10隻 153±73 4.7±2.3低 2mg/kg 各10隻 269±81 4.9±3.1陽性對照組*4mg/kg 各10隻 77±42 8.5±5.4*服藥後60分鐘，開始實驗由表2可知，無論是陽性對照組還是給藥組的雄性大鼠，在服藥後交配能力明顯增強，與正常對照組雄性比，有顯著差異(P＜0.01)。其交配能力增強表現為雌雄鼠合籠後，雄鼠撲捉雌鼠的潛伏期明顯縮短，其20分鐘內完成的撲捉雌鼠亦增多，與正常對照組比亦有顯著差異(P＜0.01)。
同時，給予甲磺酸酚妥拉明藥的劑量與交配能力增加在本實驗條件下，有依賴劑量而增強的趨勢，但撲捉次數與劑量關係不明顯(P＞0.05)。7、評價在劑量為2-8mg/kg條件下，經口給予甲磺酸酚妥拉明能明顯增強雄性大鼠交配能力。二、急性毒性試驗1、摘要採用經口單次給藥途徑對甲磺酸酚妥拉明進行小鼠急性毒性檢測，描述了中毒症狀，計算出了LD50值，結果表明口服甲磺酸酚妥拉明對小鼠的LD50值為1001.59mg/kg，95％可信限為900.32-1114.25mg/kg(LD50與國外文獻報導一致)2、試驗目的觀察經口給予甲磺酸酚妥拉明對ICR小鼠急性毒性反應和死亡情況。3、受試藥物1)名稱甲磺酸酚妥拉明2)提供單位上海新順科技開發有限公司上海市計劃生育科學研究所3)批號9808014)溶劑及配置方法取一定量藥品加滅菌生理鹽水，按給藥劑量配製成合適濃度的水溶液。4、受試動物4.1來源中英合資上海西普爾-必凱(SIPPR/BK)實驗動物有限公司4.2種屬品系ICR封閉群大鼠4.3體重22±1克4.4性別雄性4.5禁食時間試驗前16小時4.6每組動物數10隻4.7動物合格證號滬醫實動準字第98-3-5號5、給藥劑量5.1劑量設置分別為1500、1200、960、768和614mg/kg5.2劑距0.85.3每隻小鼠的接受容量0.8ml/20g6、給藥途徑經口給藥(ig)7、觀察指標存活情況或死亡率7.1觀察期14天7.2毒性反應高劑量組(1500和1200mg/kg)動物在灌胃給藥後，約20-30分鐘後可見活動減少，身體捲曲，皮毛抖動而縮成團。死亡一般在1-3天內，以1-2天為最多，症狀嚴重程度和持續時間與給藥量有關。存活動物在14天內活動，食慾等可以恢復。7.3動物屍檢死亡動物若發現時尚不僵直者，解剖檢查主要內臟情況，可見肝、脾呈現深暗紅色。8、試驗結果表3 甲磺酸酚妥拉明(ig)對雄性小鼠急性毒性死亡記錄劑量 動物數 死亡數與時間(天) 累計死亡數(mg/kg)(只)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14(只)150010 4 5 110120010 5 2 796010 2 1 1476810 1 1 261410 0經Finncy法，得出統計加數直線回歸方程Y＝-16.19988+7.044882xLD50＝1001.59mg/kg
95％可信限＝900.32-1114.26mg/kg用本發明的甲磺酸酚妥拉明進行光照高溫、高溼及加速試驗，結果如下1、光照試驗將甲磺酸酚妥拉明膠囊置實測強度為3100lux的光源下放置十天，於0、1、3、5、10天取樣考察，結果如下表4 光照試驗結果表
2、高溫試驗將甲磺酸酚妥拉明膠囊置40℃的恆溫箱內(±1℃)，於0、1、3、5、10天取樣考察，結果如下表5 高溫試驗結果表
3、高溼試驗將甲磺酸酚妥拉明膠囊置25℃RH 92.5％(K2CO3飽和溶液)和25℃RH 75％(NaCl飽和溶液)的恆溫溼溶液的乾燥器中，於0、1、3、5、10天取樣考察，結果如下
表6 高溼試驗結果表
4、加速試驗將甲磺酸酚妥拉明膠囊三批帶包裝，在40℃RH75％條件下放置三個月，分別於0、1、2、3個月取樣考察，結果如下表7 加速試驗結果
5、結論甲磺酸酚妥拉明膠囊在光照試驗、40℃高溫試驗、高溼和加速試驗中，各項指標均無明顯變化。說明該品質量穩定，無需特殊包裝。
本發明公開的甲磺酸酚妥拉明膠囊具有製備簡便、成本低廉、質量穩定等特點，其溶出速率達到了國外分散片的水平，對治療男性陰莖勃起機能障礙具有確切的療效。
實施例1甲磺酸酚妥拉明40g，乳糖240g，微粉矽膠6g，微晶纖維素120g，分別於60℃乾燥，控制水份小於2％，過40目篩混勻，用滾壓法壓成小塊狀，粉碎成20目大小顆粒，按所需劑量充填入膠殼即得。
實施例2甲磺酸酚妥拉明40g，澱粉10g，葡萄糖10g，微晶纖維素50g，低取代羥丙基纖維素5g，滑石粉3g，分別於70℃乾燥，控制水份小於2％，過60目篩混勻，用滾壓法壓成小塊狀，粉碎成30目大小顆粒，按所需劑量充填入膠殼即得。
實施例3甲磺酸酚妥拉明40g，微晶纖維素90g，交聯羧甲基纖維素鈉6g，硬酯酸鎂2g，乳糖50g，分別於60℃乾燥，控制水份小於2％，過40目篩混勻，用滾壓法壓成小塊狀，粉碎成20目大小顆粒，按所需劑量充填入膠殼即得。
實施例4甲磺酸酚妥拉明40g，乳糖200g，澱粉80g，二氧化矽5g，硬酯酸鎂4g，分別於60℃乾燥，控制水份小於2％，過40目篩混勻，直接充填入膠殼即得。
權利要求
1.一種甲磺酸酚妥拉明膠囊，其特徵在於該膠囊由8～40％活性成份甲磺酸酚妥拉明和60～92％藥用輔料組成。
2.一種如權利要求1所述的甲磺酸酚妥拉明膠囊，其特徵在於其中所述的藥用輔料為常用的藥用填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑。
3.一種甲磺酸酚妥拉明膠囊的製備方法，其特徵在於該膠囊通過下述方法製得將甲磺酸酚妥拉明與各輔料分別於60～70℃乾燥，控制水份在2％以下，過40～60目篩，混勻後用滾壓法壓成小塊狀，然後粉碎成20～30目大小的顆粒，充填入膠殼即得；或將上述混勻後的原料加入助流液，直接充填入膠殼中。
4.一種如權利要求3所述的甲磺酸酚妥拉明膠囊的製備方法，其特徵在於其中所述的顆粒是用滾壓法壓成小塊狀，然後粉碎成20～30目大小的顆粒。
5.一種如權利要求3所述的甲磺酸酚妥拉明膠囊的製備方法，其特徵在於可將混勻後的原料加入助流劑，直接充填入膠囊中。
全文摘要
本發明涉及甲磺酸酚妥拉明膠囊及製備方法。本發明的甲磺酸酚妥拉明膠囊由8～40%活性成份甲磺酸酚妥拉明和60～92%藥用輔料組成。本發明的甲磺酸酚妥拉明膠囊具有製備簡便、成本低廉、質量穩定等特點,其溶出速率達到了國外分散片的水平,對治療男性陰莖勃起機能障礙具有確切的療效。
文檔編號A61K31/41GK1306820SQ00111648
公開日2001年8月8日 申請日期2000年2月1日 優先權日2000年2月1日
發明者丁訓誠, 陳寧 申請人:上海新順科技開發有限公司