包含src激酶抑制劑azd0530和抗雌激素或egfr-tk抑制劑的組合產品的製作方法

2023-09-15 22:57:15

專利名稱：包含src激酶抑制劑azd0530和抗雌激素或egfr-tk抑制劑的組合產品的製作方法
技術領域：
在第一方面，本發明涉及包含抗雄激素和非受體酪氨酸激醉的Src家族的特定抑制刑的組合.本發明的組合在治療癌症，尤其是乳腺癌的方法中或在延緩該癌症發展的方法中是有用的.本發明還涉及包含該組合的藥物組合物及其在製備用於治療癌症的藥物或製備用於延緩癌症發展的藥物中的應用.
在另一方面，本發明涉及包含表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶(TK)抑制刑和非受體酪氨酸激醉的Src家族的特定抑制刑的組合.本發明的該組合在治療癌症，尤其是乳腺癌、結腸直煬癌、前列腺癌、非小細胞肺癌和頭頸部癌的方法中或在延緩這些癌症發展的方法中是有用的.本發明的該方面還涉及包含該組合的藥物組合物及其在製備用於治療癌症，尤其是肺癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌和頭頸部癌的藥物或製備用於延緩這些癌症發展的藥物中的應用.
在另一方面，本發明涉及包含抗雌激素、EGFRTK抑制刑和非受體酪氨酸激酶的Src家族的特定抑制刑的組合.本發明的該組合在治療癌症，尤其是乳腺癌的方法中或在延緩該癌症發展的方法中是有用的，本發明的該方面還涉及包含該組合的藥物組合物及其在製備用於治療癌症的藥物或製備用於延緩癌症發展的藥物中的應用.
背景技術：
現在治療癌症的逸擇包括外科切除、外粒子束放射治療和/或全身化療.這些在癌症的一些形式中獲得了某種程度的成功，但是在其他的形式中則很少成功.明顯需要治療癌症的新的療法.
目前許多用於細胞增殖疾病，如癌症的治療方法都使用押制DNA合成的化合物.這些化合物通常具有細胞毒性，但是它們對於快速分裂的細胞，如肺難細胞的毒性作用可能是有益的.其它不通過抑制DNA合成機理而發揮作用的抗腫瘤刑方法具有增強的作用選擇性.
近年來發現，通過將其DNA的一部分轉化為致癌基因，即在激活時導致惡性腫痏細胞形成的基因可以導致細胞癌化(Bradshaw,Mutagenesis, 1986， 1, 91).幾種這樣的致癌基罔會引起作為生長因子受體的肽的產生.生長因子受體複合物的激活隨後導致細胞增殖增加.已知幾種致痛基閎編碼酷A酸激酶，某些生長困子受體也是路A
酸激峰(Yarden等人，Ann. Rev, Biochem,, 1988， S7, 443; Larsen等人,Ann. R印orts in Med. Chem" 1989, Chpt. 13) 首批被識別的路氛酸激眯來自這些病毒性致痛基閣，例如pp60vSrc *氨酸激醉(又被稱為v-Src)和在正常細胞中的相應路我酸激味，例如pp60c-Src酵我酸激酶(又被稱為c-Src).
受體路氨酸激醉在引發細胞複製的生化信號傳速中是重要的，它們是跨越細胞胰的較大的峰並且具有用於與生長西子如表皮生長困子(EGF)結合的細胞外結合區和作為激跨鱗酸化蛋白質中的路A酸並閣此影響細胞增殖的細胞內部分.根據與不同受體路氛酸激睥結合的生長因子家族，己知多種類型的受體路我酸激酵(WiHw， AdvancesinCancer Research, 1993， 60, 43-73).該分類包括I類受體錄氛酸激錄，其包括受體酵A酸激II的EGF家族，如EGF, TGFa, Neu和erbB受體，II類受體膝氨酸激味，其包括受體路氨酸激錄的胰島素家族，如胰島素和1GF1受體以及胰島素相關受體(IRR)，和III類受體錄A酸歉跨，其包舍受體酷泉酸激醉的血小板衍生生長閎子(PDGF)家族，如PDGFou PDGFp和集落剌激S子1 (CSF1)受體.
還已知某些酷A酸激味屬於非受體錄A酸激錄類，其位於細胞內並且涉及生化信號的傳速，例如影響腫袖細胞逸動、傳播和擴散以及隨後轉移性腫病生長的那些(UHrich等人，Cell, 1990, 61, 203-212,Bolen等人，FASEBJ" 1992, 6, 3403-3409， BHckeH等人,CriticalReviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Boblen等人，Oncogene,1993, 8， 2025-2031, Courtneidge等人，S棚in, Cancer Bio，" 1994，5, 239-246, Lauffenburger等人，Cell, 1996, 84, 3S9-369, Hanks等人，BioEssays, 1996， 19, 137-145, Parsons等人,Current Opinionin Cell Biology, 1997, 9， 187-192， Brown等人,Biochimica et BiophysicaActa, 1996, 1287, 121-149和Schlaepfer等人,Progress in Biophysicsand Molecular Biology, 1999， 71, 435-478).己知多種類型的非受體錄A酸，其包括Src家族，如Src、 Lyn、 Fyn和Yes膝A酸激ll, AW家族，如Abl和Arg,以及Jak家族，如Jakl和Tyk2,
己知非受體路A酸激味的Six家族在正常細胞中是高度調節的，並且在缺乏細胞外刺激時保持無活性形態.然而，在常見的癌症，如胃腸痛症，例如結腸、直腸和胃癌(Cartwrigbt等人，Proc,Na , Acad.Sci, USA, 1990， 87, 和Mao等人，Oncogene, 1997, IS,
3083-3090)和乳線痛(Muthuswumy等人，Oncogene, 1995， 11，1801-1810)中， 一些Six家族成貝，例如c-Src酷氛酸激錄經常被顯著激活(當與正常細胞水平相比時)，還可以在其它常見的人類癌症，如非小細胞肺痛(NSCLCs)中發現非受體路氛酸激降的Src家族，其中包括包括肺的腺痛和扁平細胞癌(Mazurenko等人，EuropeanJourmil of Cancer, 1992， 28， 372-7)、榜耽痛(Fanning等人,CancerResearch, 1992, S2， 1457-62)、食管癌(Jankowski等人，Gut, 1992，33， 1033-8)、前列腺痛、印巢癌(Wiener等人，CHn. Cancer Research,1999, 5， 2164-70)和狹緣痛(Lutz等人,Bioch咖.am) Biophys, Res.Com鵬.，1998， 243 , 503-8).隨著在更多人類腫瘤組織中對非受體酷氛酸激錄的Src家族的檢測，人們期望能夠證實其廣泛的普遍性.
進一步已知，c-Src非受體酷氨酸激雖的主要作用是通過與大重胞質蛋白質包括例如粘著斑激峰和樁蛋白相互作用來調控粘著斑複合物的集錄.另外c-Src與限制促進細胞運動性的肌動發由細胞骨架的信號路徑相結合.同樣，c-Src、 c-Yes和c-Fyn非受體錄我酸激醉在整聯蛋
白介導的信號中和在分裂鈣粘著蛋白依賴性細胞-細胞連接中起重要的作用(Owens等人，Mokculur Biology of the Cell, 2000， 11, Sl-64和
KIinghoffer等人，EMBO Journal, 1999, 18， 24S9-2471 ).對於局部腫病發展到分散至血流中、便入其他組織和開始轉移性腫病生長的階段，必然需要細胞的運動性.例如，己經證實結腸胂講由局部性發展到散布性的優入轉移性疾病與c-Src非受體膝A酸激味活性有關(Bruiiton等人，Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham等人，EMBOJ, 1998， 17, 81-92 and Verbeek等人，Exp. CeU Research, 1999, 248,531-S37).
相應的，人們已經認識到這種非受體路我酸激雄柙制刑作為胂瘤細胞運動性的選擇性抑制刑和作為導致轉移性腫病生長抑制作用的哺乳動物痛細胞的擴散和倀入的選摔性抑制劑應該是很有價值的.特別是逸種非受體齡A酸激錄抑制刑作為用於抑制和/或治療實體腫病疾病的抗使入活性劑應該是有價值的.
如在國際專利申請WO 01/94341和WO 02/163S2中所述，其中所
6公開的Six激醉抑制刑可以以單獨治療的方式給藥，或可以包括除該 發明的喹唑啉衍生物之外的常規手術或放射療法或化學療法.所迷的 這樣的化學療法包括一種或多種下列種類的批腫癧活性刑
(i) 其它抗侵入活性刑(例如金屬蛋白錄抑制刑，例如馬立馬司 他和尿激醉纖溶錄原激活物受體功能的抑制劑)；
(ii) 抗增殖/抗腫瘤藥與其組合，在醫學腫瘤學中仗用，例如汰化 刑(例如順鉑、卡鉑、環磷Wt膚、氣芥、美法侖、苯丁酸氣芥、馬利 蘭和亞硝基脲)；代謝拮抗刑(例如抗葉酸物例如象尿嗜嚷和替加氣、 雷替曲塞、氛甲嚷呤、阿棘胞苷和羥基脲，或例如一種在專利申請No. S62734中公開的優選的抗代謝拮抗刑，例如(2S)-2-(鄰-象-對-IN-(2,7-二甲基-4-氣代-3,4-二氣喹唑淋-6-基甲基}-！^ (丙-2-塊基)氛基l苯甲醯 IUM-備(四唑-S-基)丁酸)；批腫病批生素(例如蔥環雷機生素，例 如阿審素、爭光審紊，亞槺利審素、柔毛審素、表乘黴素、表乘比星、 去甲氧乘紅審素、絲裂審素-C、放線菊素和光神審素)；抗有絲分裂 刑(例如長春花生物械例如長春新械、長春械、去乙耽長春8b胺和長 春瑞輿和紫杉坑類例如紫杉盼和泰索帝)；和拓樸異構錄押制刑(例 如表鬼臼脂素，例如鬼臼亞乙苷和表鬼臼毒豕吩精普、安吖啶、拓樸
替康和喜樹威)；
(iH)細胞生長押制刑例如抗雌激素(例如三革氣胺，枸槺酸託瑞 朱芬、雷諾普盼、屈落普芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡魯勝、 象他胺、尼魯米特和6酸塞普龍)、LHRH拮機刑或LHRH激動刑(例 如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素雷(例如甲地孕擁)、 芳香峰抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、vora幼le和依西美坦)和Sa-
還原錄徒抑制刑例如非那雄按；
(iv)生長因子功能抑制刑，例如此類抑制劑包括生長因子抗體、
生長因子受體抗體、齡IL酸激酶抑制劑和絲教酸-蘇氨酸激錄抑制刑， 例如表皮生長W子家族的押制刑(例如EGFR路氨酸激峰抑制刑N-( 3-氣-4-象苯基)-7-甲氣基-6- (3-嗎啉代丙氣基)全唑啉-4 胺(ZD1839), N- (3-乙炔基苯基)-6，7-二 ( 2-甲氣基乙氧基)喹唑啉-4-胺(CP 358774) 和6-丙沐醯氛基-N. (3-氣4象苯基)-7- (3.'馬啉代丙氣基)全唑啉-4-膚(C1 1033)),例如血小板衍生生長因子家族的抑制刑和例如肝細 應生長罔子家族的押制刑；和
7(V)抗血管生成素刑，例如抑制血管內皮細胞生長因子的活性劑
例如在國際專利申請WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856和 WO 98/13354中公開的化合物以及通過其它機理起作用的活性刑(例 如利諾胺，整聯蛋白avp3功能抑制刑和血管他丁). 抗雄激素和Src押桐擁AZD0S30的組合
孔房的早期和晚期癌病通常是激素依賴性的，並且因此對經由雄 激素受體的雄激素駆動的生長信號敏感.通過手術去勢可以實現去除 雌激素.優選的，雄激素的影響也可以通過仗用批雄激素治療進行抑 制，例如使用非甾類抗雌激素如三苯氣胺、枸櫸酸託瑞米芬、*諾普 酚、屈落昔芬和iodoxyfene,特別是使用三苯氣梭.雄激素的影響可以 使用其它抗砵激素治療來抑制，例如使用裕類雌激素受體下調因子如 氣維司群.
還發現某些其它癌症如肺痛的生長可以是激素依賴性的.例如， 在肺腫瘤組織中發現了雄激素受體.這些癌症閎而可以是對經由雄激 素受體的由雄激素媒動的生長倌號敏感.
然而，對激素治療的抗性是孔腺痛治療中的主要陣礙.襲初對抗
激素治療應答的腫痛隨後在肸病的發展中產生抗性.近年來，正在開 展用以更多了解在乳腺和前列腺痛中對激素治療和疾病發展產生抗性 的機理的研究.己經建立了用於反映孔脈痛中對批激素活性劑的抗 性，特別是三笨IL胺批性的體外棋型.其顯示在MCF7人類乳腺痛細 胞中對抗雄激素三苯氣胺的抗性部分是由EGFR信號途徑的組分的表 達提高和活化所介導的(KnowMen等人，Endocrinology, 2003, 144, 1032-1044),還顯示生長因子受體如EGFR通過振館涉及分裂原激活 蛋白激醉(MAPK)信號途徑的誘導的機理剌激細胞遷移(Price等人， Cell. Commun. Adhesion, 2002, 9, 87-102),影響痛症患者死亡率的 最重要的因子是在他們腫瘤中具有使入表型的癌細胞的發展，這些細 胞顯示増強的細胞可動性和便入性，是體內疾病發展的反映.
由國際專利申請WO 01/94341可知，某些S位取代的會唑啉衍生 物具有Src激峰抑制活性，並且是在治療包括扎腺痛在內的各種痛症 中有用的抗仗入活性刑.在其實施例l4中以化合物No."公開了化合 物4-( 6-氣-2，3-亞甲二氣基笨胺基)-7-〖2-(備甲基哌嚷-l-基)乙氣基，-S-四氣吡喃-4-基氣基喹唑啉.該化合物是有效的Src激味抑制劑，並且被表示為編號AZD0530.

發明內容
在本發明中，Src激酶的活性被増加，並且其是控制抗激素抗性細 胞增強的便入能力的主要途徑.Src激味的押制導致細應優入減少，其 進一步表明在該抗性細胞中Src激錄信號的重要作用.意想不到的是， 發現從國際專利申請WO 01/94341和WO 02/163S2中提到的聯合治療 的一般公開內容中的一種具體選掙是非常有效的.特別是抗雄激素和 Src激睞抑制刑或其藥學可接受的鹽的組合產生休人的有 效結果.更具體的說，抗雄激素和Src激錄抑制刑AZD0S30的組合產 生比由抗雄激素或Src激醉押制刑AZD0S30羊獨給藥所達到的效果更 好.
雖然在頃際專利申請WO 01/94341和WO 02/163S2中表示其所記栽
的Src激醉押製劑可以與抗雄激素(例如三苯氣胺、枸樣酸託瑞米芬、
雷諾普酚、屈落昔芬(屈洛甘芬和iodoxyfene)聯合仗用，但其中並沒
有具體記栽抗雌激素與Six激錄抑制刑AZDOS30的聯合使用，或任何該
組合產品的令人俅訝的有效結果.
按照本發明，提供了適合用於乳腺癌的協同治療的組合，其包括
抗雌激素和Src激峰抑制劑AZD0530，或其藥學可接受的鹽.
應了解術語"組合"是指，組合中的組分是同時、賴序或分開給
藥的.在本發明的一方面，"組合"是指批雄激素和Src抑制刑的同
時給葯.在本發明的另一方面，"組合"是指這些活性劑的順序給筠.
在本發明的另一方面，"組合"是指這些活性劑的分開給藥.在這些
活性射的給藥是瓶序或分開時，第二種組分延遲給筠將不會使聯合治
療的協同作用喪失.因此，為了遊免疑惑，本發明提供包含抗雌激素
和Src激酵抑制劑AZDS030或其藥學可接受的鹽，在乳腺癌的協^)治
療中同時、順序或分開使用，或在乳腺癌發展的協同延援中同時、順 序或分開使用的組合.
抗雌激素是例如非磁類批雄激素，如三苯氣勝、枸棘酸託瑞米芬、 雷諾普盼、屈落昔芬和iodwcyfeiie,特別是三笨氧膚，或裕類雌激素受 體下調罔子，如象雛司群.優選的抗雄激素是三幕氣胺或象維司群. 更優選的抗雌歉素是三苯氧胺.抗雄激素三笨氣膚(AstraZeneca的商 品名為"Nolvadex")是1- ( p-2-二甲基A基6氣苯基)-1,2-二苯基丁 -l-蜂的反式異構體，其公開於美頃專利4,536,516中.三笨氧梭的另一
9個名字是(Z) -2-1對-(1,2-二笨基丁小蜂基)苯氣基j乙基二甲胺.
甾類抗雄激素象堆司群(AstraZeneca的商品名為"Faslodex"， 編號ICI 1S2, 780)是有效的純抗雌激素的新類中的笫一個，其完全 沒有與傳統抗雄激素如三苯氣胺有關的部分枯抗、類雄激素活性，該 化合物為雄激素受體下調西子.象堆司群已經在對經三笨氣胺治療後 乳腺癌已發展的婦女的臨床試膾中顯示出了效果.象堆司群的化學名 稱為7-a-l9- (4，4，5，5，5 五氣戊基亞橫醯基)壬基，雄-1,3，5 (10)-三蜂-3，np-二醇，歐洲專利申請0138S04的實施例35和權利要求4中記栽 了該化合物.
此外，合適的抗堆激素包括，例如非甾類芳香醉抑制刑如阿那曲 唑、來曲唑、法鋸唑、vorazole和氨基笨6哌梵鵬或tt類芳香睞抑制刑 如依西美坦和1-甲基-1，4-雄三秌-3，17-二擁.優選的機雄激素芳香酶抑 制刑是阿那曲唑、來曲唑或依西美坦.更優逸的批雄激素芳香醉抑制 刑是阿那曲唑或來曲唑.例如，阿那曲唑(商品名為"Arimidex") 具有作為活性成分的化合物2，2，-|S- (lH-l，2,4-三唑-l-基甲基)-1，3-亞 苯基l二 (2-甲基-丙腈)，其公開於美國重新發行的專利36,617中.阿 那曲唑的另一個名字是2，2，-二甲基-2，2，-5- (lH-l，2，4-三唑-l-基甲基) -1，3-亞笨基1二 (丙精)，
AZD0530的令適的藥學可接受的鹽是，例如藥學可接受的酸加成 鹽，例如與無機或有機酸例如鹽酸、氣溴酸、碟酸、三象6酸、檸樣 酸、馬來酸或窗馬酸，如單-或雙-富馬酸的酸加成鹽，
如上文所述，本發明的包含抗濰激素和Src激味抑制刑AZD0530 的組合在肺痛的協同治療中也是有用的，因為在肺胂病組織中發現的 蚱激素受體.
本發明的痛症治療包括批腫瘤效果，其可以通過常規方法例如應 答率、疾病發展時間和/或存活羋來評定.本發明的抗肸瘤效果包括但 不陷於抑制腫病生長、延緩腫瘤生長、腫痛的消落、腫瘤的縮小、 增加停止治療後腫病的再生時間和延緩疾病的發展.例如，可以預期 當給需要對涉及實體病的痛症進行治療的溼血動物例如人類給藥本發 明的組合時，這種治療效果會產生可通過例如一種或多種以下麥數來 測定的效果抗腫瘤的程度、應答率、疾病發展的時間和存活率.
如上丈所迷，本發明的組合在扎腺痛的協同治療和預防中特別有用.按照本發明，如果在常規刑量下通過例如應答租度、應答率、疾 病發展時間或生存時間測量的效果在治療學上優於給藥聯合治療的一 種或其它組分可以獲得的效果，則聯合治療被定義為產生了協同效
果.例如，如果效果在治療學上優於羊獨使用抗雄激素或Src激峰抑制 刑AZD0S30所能獲得的效果，則聯合治療的效果是協同的.另外，如 果在對單獨的抗雄激素或Src激醉抑制刑AZD0S30不應答(或很少應 答〉的一組患者中獲得有益效果，則聯合治療的效果是協同的.另外， 如果一種組分以常規刑量給藥且另外的組分以減少的刑量給藥，而通 過例如應答程度、應答率、疾病發展時間或生存時間測量的效果等同 於或好於以常規刑量給藥聯合治療的任何一種組分所可以獲得的效 果，則聯合治療的效果被定義為產生了協兩效果.特別的，如果可以 減少批雄激素或Src激遊押制刑AZD0S30的常規刑l:而不損害應答租 度、應答率、疾病發展時間或生存數振的一種或多種，特別是沒有損 害應答的時間，但是卻具有比使用每個組分的常規刑量時所出現的更 少和/或更小的討厭的財作用，則認為存在協同作用.
本發明的治療性組合可以以合適的藥物組合物的形式給藥.按照 本發明的這方面，提供了速合用於治療或預防乳腺痛的藥物組合物， 其包括如在上文中所定義的、與葯學可接受的賦形刑或我體聯合的組 合.
本文中描述的組合物可以是迭合於口服給藥的形式，例如片刑或 膠囊，適合於腸胃外注射(包括靜脈、皮下、肌肉、血f或輸液)的 形式，例如無瓣溶液、懸浮液或乳液，適合於局部給藥的形式，例如 油奮或乳骨刑，適合於直腸給藥的形式，例如栓禍，或者給藥途徑可 以是通過直接注射到腫痛，或通過區域進送或局部遂送.在本發明的 其他實施方案中，聯合治療的Src激H抑制刑可以經皮膚、靜脈內或 皮下，或通過內診鏡或向氣管、損傷、腹痰或腫病內速逸，通常本文 中所描述的組合物可以使用本領域熟知的賦形劑或栽體，以常規的方 式來製備.
用於片刑製劑的合適的藥學可接受的賦形刑或栽體包括，例如積 性的賦形刑如乳糖、碳酸鈉、辨酸鈣或壤酸鈣，造粒和崩解刑如玉米 澱粉或海條酸'，粘合刑如凝狡或澱粉；潤滑劑如硬脂酸祺、硬脂酸或 滑石粉；防應刑如6基或丙碁40羥基苯甲酸翻，和抗氧化劑如抗壞血
ii酸，片刑制刑可以是無包衣的或包衣的，以或者改善他們的分解和隨
後在ir脈道中活性組分的吸收，或者改養它們的穗定性和/或外現，兩 種情況都使用常規的包被刑和本領域公知的方法.
用於口服的組合物可以為硬膠囊的形式，其中活性組分與恃性罔 體賦形刑例如壤酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者為軟膠囊的形式， 其中活性組分與水或油例如花生油、液體石堵或歡視油混合.
本發明的組合物可以方便的以單位刑量的形式表示.
抗雌激素組分可以按照己知的伸床實踐給藥，例如在晚期孔腺痛
的治療中，可以仗用O.S和IOO mg之間的三苯IL胺的每日口服刑重， 適宜使用S和30 mg之間的每日刑重.如果使用抗雄激素的芳香醉， 其可以按照已經的臨床實踐給藥.例如可以使用0,00S和2Smg之間的 阿那曲唑的每日口服刑量，適宜使用0,S和5 rag之間的刑量.例如可 以使用S和200 mg之間的依西美坦的每日口脹刑量，迭宜使用10和 40mg之間的刑重.
如果使用象維司群，其通常以給予有效、無毒的刑重給筠，刑量 的大小根據給藥患者的途徑而自然不同.通常使用氧維司群的常規刑 量，更具體的，每日給藥的劑量在例如從約10mg到Sg,優選從約IO mg到1 g，更優選從約10mg到300mg化合物(即約0,2 mg/kg到100 mg/kg體重，優逸從約0.2 mg/kg到20 mg/kg體重，更優選從約0.2 mg/kg 到6 mg/kg體重)的範圍內，如果需要的話以分開的刑量給予，方便的， 象堆司群的給藥刑量足以在病患中獲得疾病應答，使用的氣維司群的 刑重包括可以以短期作用制刑給藥1到15 mg每日，根振給藥的形式 而定，或以長期作用製劑相當於每月200到300mg化合物.優選的給 藥途徑是通過肌肉注射.給藥的劑量使得產生S到20 ng/ml的象維司 群的血清水平.優選的製劑是將適劑重例如2S0ing的象維司群溶解在 5ml包含10。/。w/v 6醇、HT/。w/v笨甲醉和lS。/。 w/v苯甲酸苄錄的蓖 麻油樣品中.該制刑將被肌肉注射，並將提供大約28天的治療水平的 象堆司群.
通常給共Src激醉抑制刑AZD0S30以獲得在例如0,1 mg/kg到7S mg/kg體重範圃內的每日刑量，如果需要的話以分開的刑重給予.通常 當利用腸胃外途徑給藥時將給藥較低的刑量.閎此，例如，對於靜脈 給藥，通常使用例如0.1 mg/kg到30 mg/kg體重範頃內的刑量.類似的，對於吸入給藥，可使用例如0.05 mg/kg到2S mg/kg體重範兩內的刑量. 然而優逸口服給藥，特別時片刑形式.通常對於口厥給藥，使用例如 0,1 mg/kg到20mg/kg體重範田內的刑量.特別的，使用0.2 mg/kg到 10 mg/kg體重範田的口服刑量；更特別的，使用O.S rog/kg到5 mg/kg 體重的口服刑量.典型的，羊位劑量形式將包舍約O.S mg到O.S g的 Src激蘇押制刑；更特別的，單位劑量形式將包含約2S mg到2S0mg 的Src激睞抑制刑.
在上文所述的刑量和時間表可以根振患者的具體疾病狀況和總體 條件進行改變.例如，為減少毒性，減少上迷聯合治療組分的劑重可 能是必要或希望的.時間表可以由治療任一具體病患的醫生使用其專 業技術和知識來確定.
應理解按照本發明的藥物組合物包括包含批雄激素和Src激醉抑 製劑AZD0530的組合以及藥學可接受的賦形刑或我體，該組合物方便 的提供了用於在乳腺癌的協同治療中同時給藥的本發明的治療性組合 產品.
按照本發明的該方面，提供了適合在乳腺癌的協兩治療中使用的 藥物組合物，其包含抗雄激素、Src激珠抑制刑AZD0S30或其藥學可
接受的鹽，以及藥學可接受的賦形刑或栽體.
本發明的藥物組合物還包括分開的組合物，其包括，包舍抗雄激 素和藥學可接受的賦形刑或栽體的第一組合物，以及包舍Src激錄抑
爭J劑AZD0S30或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的賦形刑或我體的
笫二組合物.該組合物方便的提供了用於在孔腺癌的協同治療中順序
或分開給藥的本發明的治療性組合物，但是該分開的組合物也可以同
時給藥.
方便的，本發明的該藥物組合物包含藥盒，其中包括具有包含抗 雄激素的合適組合物的第 一容器，和具有包舍Src激錄抑制刑AZD0S30 的合適組合物的第二容器.按照本發明的這個方面，提供了在孔腺癌 的協同治療中使用的藥盒，其包括-
a) 抗雌激素與藥學可接受的賦形刑或栽體，以第一單位刑重形式 (如片刑或膠囊)；
b) Src激醉抑制刑AZD0S30或其藥學可接受的鹽，與葯學可接受
的賦形刑或我體，以第二羊位刑量形式；和C)用於包含所迷第一和第二羊位刑量形式的容器. 按照本發明的另一方面，提供了如前文所定義的用於乳腺癌協同 治療的組合.
按照本發明的該方面，還提供了用於扎腺痛的協兩治療的藥物組 合物，其包含如前文所定義的、與藥學可接受的賦形劑或栽體聯合的 組合，
本發明的特別令人俅訝的益處在於能夠用本發明的組合治療的乳 腺痛不僅可以是還沒有用抗雄激素治療的患者的乳線痛，還可以是已 經用抗雌激素治療過但對這種療法沒有應答或是在最初能用該療法治 療後已經產生抗性的乳珠癌.
按照本發明的另一方面，提供如上文所定義的組合在製備用於給 藥溼血動物以協同治療乳腺癌的藥物中的應用.
按照本發明的另一方面，提供如上文所定義的組合在製備用於給 藥溼血動物以協同治療抗雄激素抗性乳脈癌的藥物中的應用.
按照本發明的另一方面，提供協同治療乳腺痛的方法，其包括給 藥需要這種治療的溼血動物有效重的如上文所定義的組合的組分.
按照本發明的另一方面，提供協兩治療批雄激素機性乳珠痛的方 法，其包括給藥需要這種治療的溼血動物有效重的如上文所定義的組 合的組分.
按照本發明的該方面，還提供協兩治療乳腺癌的方法，其包括在
給藥有效重的Src激峰抑制刑AZD0530或其藥學可接受的鹽之前、同時 或之後給藥需要這種治療的溼血動物有效量的如上文所定義的抗雄激 素.
按照本發明的這個方面，還提供協同治療乳腺癌的方法，其包括 同時、順序或分開給藥需要這種治療的豕血動物有效量的如上文所定 義的組合的組分.
按照本發明的這個方面，還提供協兩治療孔緣痛的方法，其包括 給藥需要這種治療的溫血動物有效重的如上文所定義的雄激素，並同 時、順序或分開給藥有效量的Src激錄抑制刑AZD0S30或其藥學可接
受的鹽，
本發明還涉及用於延緩扎腺癌從激素應答到激素無應答狀態的發 展，即抑制孔脈癌細胞從激素依賴、非侵入的狀態到激素非依賴、更加侵入的狀態的轉化的包含抗雄激素和Src激醉抑制刑AZD0S30或其 藥學可接受鹽的組合物.閎此，該組合對疾病發展的時間和存活率有 有益的效果.
按照本發明的這個方面，還提供用於延緩乳緣痛從激素應答到激 素無應答狀態的發展的包含抗雄激素和Src激鋒抑制刑AZD0S30或其 藥學可接受鹽的組合.
在另一方面，本發明涉及該組合在押制孔腺細胞轉化為癌細胞中 的應用，即化合物的組合提供乳脈癌化學預防效果.
在停經前婦女的正常人孔腺上皮細胞中，細胞具有標準大小和標 準染色質水平的核.已知當癌變發展時正常孔腺上皮細胞的外觀出現 一系列的變化.在正常的上皮組織中，雄激素刺激正常生長並謙導孕 酮受體的表達，其使得孕W介導孔腺上皮細胞生長.因此該上皮細應 的生長包括細胞的非雄激素依賴性基線轉換.在停經前婦女中，通常 當核的大小開始變大並且染色質水平開始増加時，乳腺上皮組織疾病 的病症開始顯現.這些是癌變前的改變，在這個階段該狀況被(似非 而可能是的)稱為原位管癌(DCIS) 隨著疾病發展和DCIS細胞被 轉變為悉性細胞，細胞明顯具有増大的細胞核或核仁以及明顯增加的 染色質水平，
我們已經發現，本發明的組合意想不到的不僅對己轉變的乳腺癌 細胞的生長，而且對乳腺中的正常細胞和非悉性、異常細胞的基本生 長都具有效果.本發明的組合閎此被用於減少、優逸抑制扎腺細胞向 悉性狀態的轉變.本發明的抗雄激素和Src激遊抑制刑AZD0530的組 合能夠抑制正常細胞向DC1S狀態的轉變.所迷組合物也能夠抑制 DCIS細胞向悉性細胞的轉變.
進一步期望該組合在防止遣傳上傾向患有該疾病的婦女中乳腺癌 的發作中具有有i效果.
按照本發明的這個方面，提供用於減少，優選押制正常乳腺細胞 向DCIS狀態轉變的包舍批雌激素和Src激錄抑制劑AZD0S30或其藥 學可接受鹽的組合.
依瓶本發明的這個方面，還提供用於減少，優逸抑制正常乳腺細 胞或DCIS細胞向悉性狀態轉變的包含抗雌激素和Src激酶抑制刑 或其葯學可接受鹽的組合.
15上文所定義的本發明的聯合治療可以作為羊獨治療施行，或者可 以附加包括手術或放射性治療或給藥化療刑.手術可以包括部分或完全切除腫瘤的步錄，在施行本發明的聯合 治療之前、期間或之後進行.可選與本發明的聯合治療一起使用的化療刑可以包括，例如下列治療劑種類(i)在醫藥腫摻血中使用的抗增值/批腫病藥和其組合(例如卡鉑 和順鉑)；細胞抑制刑，例如生長因子功能的抑制刑如生長因子抗體、 生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥羊抗和Bl抗體西妥普單 抗)、酪氨激鋒抑制劑(例如表皮生長因子家族的抑制劑)、11類受 體路我酸激酶押制刑(例如胰島素生長因子家族的押制刑如1GF1受體 抑制刑，其如例如Chakravarti等人，Cancer Research, 2002，62,200-207 所記我)、絲氛酸/蘇氛酸激睞抑制刑、法呢基轉移鋒抑制劑和血小板 衍生的生長西子抑制劑；(iii) 抗血管生成素刑，例如押制血管內皮生長因子效果的那些(例 如抗血管內皮細胞生長困子批體貝伐單批和VEGF受體路A酸激酶抑 製劑如4- (4-澳-2-氧笨胺基)-6-甲氣基-7- U-甲基哌關-4-基甲氣基) 全唑淋(ZD6474; WO 01/32651中實施例2) , 4- (4-象-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氣基-7- (3-吡咯秌小基丙氣基)全唑啉(AZD2171; WO 00/47212中)，vatalanib (PTK787; WO 98/3S98S)和SU11248(WO 01/60814));(iv) 血管損傷刑如頃際專利中請WO外/02166, WO 00/40529， WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；(v) 生物學反應調節因子(例如幹擾素)；和(vi) 二鱗酸鹽如脊普ll酸、英卡H酸、利塞JH酸、唑來膦酸、氣 聘酸、奈立輯酸、帕米腳酸和阿侖麟酸.例如，施用所定義的抗雄激素、Src激味抑制刑AZD0S30或其藥學 可接受的鹽以及電離軸射可以產生抗癌效果，如抗肸痛效果，其優於 行電離插射所獲得的效果.根據本發明的這個方面，還提供了協同治療孔脈癌的方法，其包16括在治療有效量的Src激酵抑制刑AZD0S30或其藥學可接受的鹽之 前、同時或之後和在有效量電離輻射之前、同時或之後給藥需要這種 治療的溼血動物如人類有效重的抗雄激素.可以在給藥如上丈所定義的本發明的組合一用之前至一周之後的 時間內對所述溼血動物如人類實施電離插射.放射療法可以按瓶巳知的臨床放射療法中的實戰來實施.電離械射的刑重是在臨床放射療法中已知的.所使用的放射治療包括例如使 用Y-射線、X-射線和/或來自放射性同位素的扭射的直接遂送.其他形 式的DNA損傷罔子也包括在本發明中，例如擻波和紫外線照射.例如 X-射線可以以1.8-2.0Gy的日刑量給予， 一用S天，保持5-6周.通常 分次刑量的總和在45-60 Gy範圍內.單一較大的刑量，例如S-IO Gy 可以以放射療法的一個歷租的一部分來給予.可以在手術中給予單一 劑量，可以使用超分割放射療法，由此小刑量的X-射線可以在一段時 期內有規則地給予，例如在若干天內酵小時給予0.1 Gy.放射性同位 素的刑童範圍可在很大程度上改變，取決於同位素的半襲期，強度和 發出梯射的類型，並取決於細胞的吸收量.按照本發明的另一方面，提供如上文所定義的組合在製備用於給 葯正在進行電離械射治療的溼血動物如人類以提供孔緣痛的協同治療 的葯物中的應用.EGFR TKI和Src抽桐擁AZD0S30的組會本發明還涉及包含表皮生長兩子受體膝氛酸激蜂抑制刑(下迷 "EGFR TKI")和Src家族非受體酷A酸激峰的特定押制刑的組合.本發明的該組合在治療癌症的方法中是有用的.在大量人類腫病中廣泛出現EGFR的高表達水平，該增加的表達可 能與患者的疾病發展和不良預後有關(Nkholson等人，Breast Cancer Research Treatment, 1994， 29, 117-125和Europeiin Journal of Cancer, 2001, 37， Supplements S9-1S) 例如已顯示在MCF7人類孔腺痛細 胞中對抗雄激素三笨氣勝的機性部分是由EGFR傳號途徑的組分的表 達提離和活化所介導的(KnowWen等人，Endocrinology, 2003， 1"， 1032-1044).其還顯示基本的和TGFa刺激的三苯氣梭機性MCF7扎腺 癌細胞的生長都可以被EGFR TKI ZD1M9押制 可用本發明該方面的組合治療的痛症包括食f痛、骨號癌、肝癌、成神經細胞病、卡波西肉瘤、印巢癌、 乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀耽癌、X素痛、肺痛包括非小細 胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)l、胃痛、頭頸部癌、腦痛、 腎癌、淋巴病和白血病.更具體的，本發明的該組合在乳腺癌、結腸 直脈癌、前列腺癌、NSCLC和頭類部癌的治療中或在延緩這些癌症發 展的方法中是有用的.依照本發明的這個方面，提供適合用於痛症(特別是乳腺痛、結 腸直煬癌、前列珠痛、非小細胞肺痛和頭勁部癌)的協同治療的組合， 其包括EGFR TKI或其藥學可接受的鹽，以及Src激錄抑制刑AZD0S30 或其藥學可接受的鹽.應當理解術語"組合"表明同時、順序或分開餘藥如上文所述的 組合的組分.巳知1類激睞如受體路氨缺激酶的EGF家族經常在一般的人類上 皮癌如前列腺痛中出現(Visakorpi等人,Hi"och柳，J., 1992, 24, 481).因此認為受體路A酸激睞的抑制刑具有作為前列腺癌生長的選 摔性抑制刑的價值.由歐洲專利申請No. 0566226和頃際專利申請WO 96/33980和WO 97/30034可知某些在4-位具有苯胺替代的喹唑啉衍生物具有EGFR路 A酸激味抑制刑活性，並且是包括前列腺痛在內的痛組織増殖的抑制 劑，J R Woodburn等人in Proc, Amer， Assoc, Cancer Research, 1997, 38, 633和Pharmacol. Ther" 1999, 82， 241-250公開了化合物N-(3-氣-4-氧笨基)-7-甲|1基-6 (3-，馬啉代丙氣基)喹唑啉-4-胺(又稱為 gefitinib和AstraZeneca的商品名"lressa" ) 該化合物是有效的EGFR TKI,在下文中用編號ZD1839表示.由國際專利申請WO 96/30347可進一步得知某些在備位具有笨膚 替代的結構相關的喹唑啉衍生物也具有EGFR膝A酸激醉抑制刑活 性.在WO 99/SS683中還公開了化合物N- (3-乙炔基苯基)-6，7-二 ( 2-甲氣基6氣基)喹唑啉-4-膚或其藥學可接受的鹽(連結到編號CP 3S8774和OSI-774)是EGFR TKI,該化合物還被稱為erlo"nib,並在 下文中用編號OSl-774表示.由頃際專利申請WO 97/38卯3可進一步得知某些在備位具有笨膚 替代的其它結構相關的喹唑啉衍生物也具有EGFR路我酸激醉抑制刑活性.在J,Med, Ch柳"1999， 42,1803-1815和WO 00/31048中己經 公開了化合物6 丙烯醯氨基-1^ (3-氣4氣苯基)-7- (3-嗎琳代丙氣基) 喹唑啉-4-肢(連結到編號PD 18380S和Cl 1033)是EGFR TKI.該化 合物在下文中用編號CU033表示).由頃際專利申請WO 97/02266可進一步得知某些其它結構相關的 雜環衍生物也具有EGFR醇氛酸激味押制刑活性.例如化合物4-(1R)小苯基乙基我基H" (4^fe基苯基)-7仏吡咯並2,3- 11嗜突(鏈 接到編號PKM66、 CGP 7S166和CGP S9326)是EGFR TKI.該化合 物在下丈中用編號PKI-166表示.由歐洲專利申倩No. 0787722和頃際專利申請WO 98/50038 、 WO 99/09016和WO 99/24037可進一步得知某些在4-位具有笨膚替代的其 它結構相關的喻唑啉衍生物也具有EGFR酵A酸激雄押制刑活性.例 如，化合物(3-溴苯換基)全唑啉-6-基l丁-2-炔耽梭(連結為編 號CL-3877M和EKB-785)是EGFR TKI.該化合物在下文中用編號 CL-387785表示.由Nature Medicine, 2000， 6, 1024-1028和美國專利No, 6,002,008 可進一步得知某些在4-位具有苯勝替代的其它結構相關的喹唑啉衍生 物也具有EGFR路A酸激錄押制刑活性.例如，化合物4- (3-氣4-象 苯勝基)-3-氛基-6- M-二甲基氛基丁-2 (E)-烯Bt氛基)-7-6氣基喹 啉(下丈中表示為編號EKB-S69)是EGFRTKI.在本發明的合適的組合中，EGFR TKI逸自例如ZD1839、 OSI-774、 C11033、 PKI-166、 CL08778S和EKB-569.優逸EGFRTKI組分 是ZD1839或OSI-774.更優選EGFR TKI組分是ZD1839.如上文所述，AZD0S30的合適的藥學可接受的鹽是，例如藥學可 接受的酸加成鹽，例如與無機或有機酸例如鹽酸、氣溴酸、碟酸、三 氣G酸、檸樣酸、馬來酸或富馬酸的酸加成鹽.類似的可以使用本發 明這個方面的EGFRTKI組分的藥學可接受的鹽.如上文所迷，本發明包含EGFR TKI和Src激H抑制劑AZD0S30 的組合在痛症的協同治療中是有用的.本發明的癌症治療包括批腫病 效果，其可以通過上文所迷的常規方法進行評測.如果使用類似的標準其效果在治療學上優於上丈所迷的那些，刺 本發明的聯合治療被定義為產生了協岡效果.依照本發明的這個方面，優選的組合包舍EGFR TKI ZD1839或其 藥學上可接受的鹽，以及Src激錄押制刑AZD0530或其共學上可接受的 鹽.依照本發明的這個方面，進一步優選的紐令包舍EGFR TKI OSI-774或其藥學可接受的鹽，以及Src激昧押制刑AZD0S30或其藥學上可 接受的鹽.本發明這個方面的治療性組合可以以合適的藥物組合物的形式給 藥.按照本發明的這方面，提供了適合用於協同治療癌症的葯物組合 物，其包含與葯學可接受的賦形刑或栽體聯合的包含EGFR TKI或其 藥學可接受鹽以及Six激雖抑制刑AZD0S30或其藥學可接受鹽的組 合.本發明這個方面中所述的組合物可以為任何合迭的形式，如上文 所迷的形式.優選的適合用於癌症協兩治療的藥物組合物包舍與藥學可接受的 賦形劑或我體聯合的包舍EGFR TKI ZD1839或其藥學可接受鹽以及 Src激蘇抑制劑AZDOS30或其藥學可接受鹽的組合.進一步優逸的適合用於痛症協同治療的藥物組合物包食與藥學可 接受的賦形刑或我體聯合的包含EGFR TKI OSI-774或其藥學可接受 鹽以及Src激醉抑制劑AZDOS30或其藥學可接受鹽的組合.對於EGFRTKI組分，用於口服給訴的片刑或膠囊劑通常包舍，例 如從約20rog到l g的活性成分.當EGFRTKI是ZD1839，包含SO mg、 100 rog、 250 rog或500 mg活性成分的常規片刑可以被用於口厥給藥 方便的，ZD1839的每日口服刑重超過40mg，例如在50到750 mg的範田 內，優選在IOO到SOO mg的範圍內，更優選在200到S00 mg的範兩內. 當EGFRTKI是OSI-TM，包含2S rog, 100 mg或l鄰mg活性成分的常規 片刑被用於口尿給藥.方便的，OSI-7W的每日口服刑量在S0到300rog 的範閨內，優選在鄰到200mg的範田內，更優選在100到lS0mg的範田 內.通常使用如上文所述類似的童和途徑給藥Src激味抑制刑 AZD0S30,上文所述的刑量和時間表可以根振患者的具體疾病狀況和總體條 件進行汰變.例如，為減少每性，減少上述聯合治療組分的刑量可能時必要或可希望的.風藥時間安排可以由治療任一具體病患的醫生使 用其專業技術和知識來確定.應理解按照本發明的葯物組合物包括包含EGFR TKI和Src激峰 抑制刑AZD0530的組合物以及藥學可接受的賦形刑或栽體.該組合物方便的提供了用於在癌症協同治療中同時給葯的本發明的治療性姐合 產品.依照本發明的這個方面，提供適合用於癌症協同治療的藥物組合 物，其包含EGFRTKI或其藥學可接受的益、Src激醉押制刑AZD0S30 或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的賦型刑或栽體.依照本發明的藥物組合物也包括分開的組合物，其包括，包舍 EGFR TKI或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的賦形刑或栽體的第 一組合物，和包含Src激酶抑制刑AZD0S30或其藥學可接受的鹽以及 藥學可接受的賦形刑或栽體的第二組合物.該組合物方便的提供了用 於在痛症的協同治療中順序或分開給藥的本發明的治療性組合物，但 是該分開的組合物也可以同時給藥.方便的，本發明的該藥物組合物包舍藥盒，其中包括具有包含 EGFR TKI的合適組合物的第一容器，和具有包含Src激酶抑制刑 AZD0530的合適組合物的第二容器.按照本發明的這個方面，提供了 在癌症的協同治療中使用的藥盒，其包括a) EGFRTKI或其藥學可接受的鹽，與葯學可接受的賦形刑或我 體，在第一單位刑型中；b) Src激錄抑制劑AZD0S30或其葯學可接受的鹽，與藥學可接受 的賦形刑或我體，在第二單位刑型中；和c) 用於包舍所述笫一和笫二單位射型的容器. 按瓶本發明的另一方面，提供了如上文所定義的用於癌症協同治療的組合.按照本發明的該方面，還提供了用於痛症協同治療的藥物組合 物，其包含如前文所定義的組合與藥學可接受的賦形刑或栽體.本發明的特別令人體訝的益處在於能夠用本發明的組合治療的癌 症不僅可以是還沒有用生長因子押制刑治療的患者的癌症，還可以是 己經用生長罔子抑制刑，例如用EGFR TKI治療過但對這種療法沒有 應答或是在最初能用該療法治療後已經產生抗性的癌症.21按照本發明的另一方面，提供如上文所定義的組合在製備用於給藥溼血動物以協兩治療癌症的藥物中的應用.
按照本發明的另一方面，提供如上文所定義的組合在製備用於給
藥溼血動物以治療EGFRTKI抗性癌症的藥物中的應用.
按照本發明的另一方面，提供協同治療痛症的方法，其包括給藥
需要這種治療的a血動物有效量的如上文所定義的組合的組分，
按照本發明的另一方面，提供治療EGFRTKI批性痛症的方法，其包括給藥需要這種治療的溫血動物有效量的如上文所定義的組合的組分.
按照本發明的這個方面，還提供協同治療痛症(包括EGFR TKI抗性痛症)的方法，其包括在給藥有效量的Src激睥抑制劑AZD0S30或
其藥學可接受的鹽之前、同時或之後給藥需要這種治療的溫血動物有效量的如上文所定義的EGFRTKI或其藥學可接受的鹽，
按照本發明的這個方面，還提供協同治療癌癉(包括EGFR TKI抗性癌症)的方法，其包括同時、順序或分開給藥需要這種治療的溫血動物有效量的如上文所定義的組合的組分.
按沐本發明的這個方面，還提供協^治療痛症(包括EGFR TKI抗性痛症)的方法，其包括給藥需要這種治療的豕血動物有效量的如上文所定義的EGFRTKI或其藥學可接受的鹽，並同時、順序或分開給藥有效量的Src激味抑制刑AZD0S30或其藥學可接襲的鹽.
上文所定義的本發明的聯合治療可以作為單獨治療施行，或者可以附加包括手術或放射性治療或給藥如上文所述的化療刑
抗錄激壹、EGFR TK1和Src押制禍AZD0S30的組合
本發明還涉及三部分組合，其包含抗雄激素、EGFR酷A酸激錄抑制劑和Src家族非受體激錄的特定抑制刑.本發明的該組合在治療癌
症，尤其是扎腺痛的方法中是有用的.
如上文所迷，在MCF7人類乳腺癌細胞中對抗雄激素三笨氧勝的抗性部分是由EGFR信號途徑的組分的表達提高和活化所介導的.其還表明基本的和TGFa刺激的三笨氣胺抗性MCF7孔腺癌細胞的生長都可以被EGFR錄A酸激醉押制刑ZD1839押制.
按照本發明的這個方面，捉供了適合用於孔脈痛的協同治療的三部分組合，其包含抗雄激素、EGFR TKI或其藥學可接受的鹽和Src激醉押制刑AZD0S30或其藥學可接受的鹽.
應當理解術語"組合"表明岡時、艱序或分開給藥如上丈所述的組合的組分.
適當的抗雄激素具有所有上文所定義的含義.
適當的EGFR TKI具有所有上文所定義的含義.在本發明的適當的由三部分組合中，EGFRTKI選自，例如ZD1839、 OSI-774、 CI1033、PKM66、 CL087785和EKB-569,優逸本發明的三部分組合的EGFRTKI組分是或OSI-774.更優選本發明的三部分組合的EGFRTKI組分是ZD1839.
如上文所述，EGFRTKI或AZD0S30的藥學可接受的鹽是，例如藥學可接受的酸加成鹽，例如與無機或有機酸例如鹽酸、氣溴酸、碟酸、三象乙酸、檸樣酸、馬來酸或富馬酸的酸加成鹽.
如上文所述，本發明的三部分組合在孔腺痛的協兩治療中是有用的.本發明的痛症治療包括抗腫病效果，其可以通過上文所述的常規方法進行評測.
如果使用類似的標準其效果在治療學上優於上文所述的那些，則本發明的三部分聯合治療被定義為產生了協同效果.
依照本發明的這個方面，優選的三部分組合包含批雄激素、EGFRTKI ZD1839或其藥學上可接受的鹽，以及Src激錄抑制刑AZD0S30或其藥學上可接受的鹽.
依照本發明的這個方面，進一步優逸的三部分組合包含批雄激素、EGFR TKI OSK774或其藥學可接受的鹽，以及Src激珠抑制刑AZD0S30或其藥學上可接受的鹽.
本發明的三部分組合在肺癌的協同治療中也是有用的，閎為在肺腫櫓組織中發現了砵激素受體.
本發明這個方面的三部分組合可以以令速的藥物組合物的形式給藥，按照本發明的這方面，提供了適合用於協兩治療乳緣癌的藥物組合物，其包含與藥學可接受的賦形刑或我體聯合的，抗雄激素、EGFRTKI或其藥學可接受鹽以及Src激味抑制劑AZD0S30或其藥學可接受鹽的組合.
本發明的這個方面中所述的組合物可以為任何迭當的形式，例如上丈所述的形式.優選的適合用於乳腺癌的協同治療的藥物組合物包括與藥學可接
受的賦形劑或栽體聯合的，抗雄激素、EGFRTKIZD1839或其葯學可接受鹽以及Src激酶抑制刑AZD0S30或其葯學可接受鹽的組合.
進一步優選的適合用於孔腺癌的協同治療的藥物組合物包括與葯學可接受的賦形劑或栽體聯合的，抗雄激素、EGFROSI-774或其藥學可接受鹽以及Src激睞抑制劑AZD0S30或其藥學可接受鹽的組合.
抗雌激素組分、EGFR TKI組分和Src激聘押制刑AZD0S30中的每個通常都使用如上文所述的類似的董和途徑給藥.
上文所迷的劑量和時間表可以根據患者的具體疾病狀況和總體條件進行改變.例如，為減少毒性，減少上迷聯合治療組分的刑童可能時必要或可希望的，厥爽時間安排可以由治療任一具體病患的醫生使用其專業技術和知識來確定.
應理解按照本發明的藥物組合物包括包含批雄激素、EGFR TKI和Src激醉抑制刑AZD0S30'的組合以及藥學可接受的賦形劑或栽體.該組合物方便的提供了用於在乳腺癌協同治療中同時給藥的本發明的治療性組合產品.
依照本發明的這個方面，提供速合用於乳腺痛協同治療的藥物組合物，其包舍抗雄激素、EGFRTKI或其藥學可接受的鹽、Src激峰抑制刑AZDOS30或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的賦型刑或栽體.
依照本發明的藥物組合物也包括分開的組合物，其包括，包舍抗雌激素以及藥學可接受的賦形劑或我體的第一組合物、包舍EGFRTKI
或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的賦形刑或栽體的第二組合物、
和包含Src激蘇抑制劑AZD0S30或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受
的賦形刺或栽體的第三組合物.該組合物方便的提供了用於在痛症的
協同治療中順序或分開給藥的本發明的治療性組合物，但是該分開的
組合物也可以同時給藥.
方便的，本發明的該藥物組合物包舍葯盒，其中包括、具有包舍抗雄激素的適當組合物的笫一容器、具有包含EGFR TKI的適當組合物的第二容器、和具有包含Src激酶抑制刑AZD0S30的適當組合物的第三容器.按照本發明的這個方面，提供了在乳脒癌的協同治療中使用的藥盒，其包括-
a)抗雄激素與藥學可接受的賦形刑或我體，以第一單位劑重形式(如片刑或脫囊)；
b) EGFRTKI或其藥學可接受的鹽，與藥學可接受的賦形刑或栽 體，以第二單位刑量形式；
c) Src激錄抑制刑AZD0S30或其藥學可接受的鹽，與藥學可接受 的賦形刑或我體，以第三羊位刑量形式；和
d) 用於包含所迷笫一、第二和第三羊位刑量形式的容器. 還需要理解，為了方便，三部分組合的任意兩種組分可以共同以
笫一單位刑量形式而笫三組分以第二羊位刑量形式產生，
按照本發明的另一方面，提供了上文所定義的用於乳線痛的協同 治療的三部分組合.
根振本發明的這個方面，還提供了用於乳腺痛的協同治療的藥物 組合物，其包含與藥學可接受的賦形刑或栽體聯合的上丈所定義的三 部分組合.
如上所迷，對乳腺癌的激素治療的抗性走主要問趙.最初對抗激 素治療應答的肺病在腫瘤的發展中產生了抗性.類似的，也會產生對 使用EGFR TKI的乳脈癌療法的抗性.己經建立了反映孔腺癌細胞對 抗激素治療，如三苯氣膚的抗性，和對EGFRTKI治療的抗性獲得的 體外細應橫型，現在已經顯示在三苯氧梭抗性MCF7人類乳腺癌細胞 中對EGFR TKI ZD1839的批性部分是由Src激酵信號途徑的組分的表 達提高和活化所介導的，其導致具有侵入性表形的癌細胞的發展.這 些細胞顯示増強的細胞可動性和侵入性，其是體內疾病發展的反映.
本發明這個方面的特別令人體訝的益處在於能夠用本發明的三部 分組合治療的乳緣癌不儀可以是還沒有進行機雄激素治療或EGFR TKI治療的患者的乳脈癌，還可以是已經用抗雄激素和EGFR TKI之 一或共同治療過但對這種療法沒有應答或是在最初能用該療法治療後 已經產生抗性的乳腺癌，
按照本發明的另一方面，提供如上文所定義的三部分組合在製備 用於給藥溼血動物以協同治療乳脒癌的藥物中的應用.
按照本發明的另一方面，提供如上文所定義的王部分組合在製備 用於給藥溼血動物以治療批雉激素批性乳腺癌的藥物中的應用.
按照本發明的考一方面，提供如上丈所定義的三部分組合在製備 用於給藥溼血動物以治療EGFRTKI抗性扎緣癌的藥物中的應用.
25按照本發明的另一方面，提供如上文所定義的三部分組合在製備
用於給藥溫血動物以治療對批雄激素和EGFR TKI都具有抗性的乳腺 癌的藥物中的應用.
按照本發明的另一方面，提供協同治療乳腺痛的方法，其包括給 藥需要這種治療的溼血動物有效重的如上文所定義的三部分組合的組 分.
按照本發明的另一方面，提供治療抗雄激素批性乳腺癌的方法， 其包括給藥需要這種治療的溪血動物有效量的如上文所定義的三部分 組合的組分.
按照本發明的另一方面，提供治療EGFRTKI抗性乳腺痛的方法， 其包括給藥需要這種治療的溼血動物有效量的如上文所定義的三部分 組合的組分，
按照本發明的另一方面，提供治療對批雄激素和EGFRTKI治療都 具有抗性的乳脈癌的方法，其包括給藥需要這種治療的溼血動物有效 量的如上文所定義的三部分組合的組分.
按照本發明的這個方面，還提供協同治療乳脒癌的方法，其包括 在給藥有效量的如上文所定義的EGFR TKI或其藥學可接受的鹽之 前、同時或之後，以及在給藥有效量的Src激醉抑制刑AZD0530或其藥 學可接受的鹽之前、同時或之後給藥需要逸種治療的溼血動物有效重 的抗雄激素.
按照本發明的這個方面，還提供協同治療孔腺癌的方法，其包括 同時、順序或分開給藥需要這種治療的溼血動物有效量的如上文所定 義的三部分組合的組分.
按照本發明的這個方面，還提供協同治療扎腺癌的方法，其包括
給藥需要這種治療的a血動物有效量的如上文所定義的雄激素，同
時、順序或分開給藥有效量的如上文所定義的EGFR TKI或其藥學可 接受的鹽，並同時、順序或分開給藥有效重的Src激味抑制刑AZD0530
或其葯學可接受的鹽.
本發明還涉及用於延援乳腺痛從激素應答到激素無應答狀態的發 展，即抑制乳腺癌細胞從激素依賴、非侵入的狀態到激素非依賴、更 加侵入的狀態的轉化的三部分組合，其包含抗雄激素、EGFR TKI或 其藥學可接受的鹽，以及Src激酶抑制刑AZDOS30或其藥學可接受的鹽，因此，該三部分組合對疾病發展的時間和存活率有有益的效果.
按照本發明的這個方面，還提供用於延援乳腺癌從激素應答到激
素無應答狀態的發展的三部分組合，其包舍抗雌激素、EGFR或其葯 學可接受的鹽，以及Src激錄抑制劑AZD0530或其藥學可接受的鹽.
在另一方面，本發明涉及該三部分組合在抑制孔脈細胞轉化為癌 細胞中的應用，即化合物的組合提供乳珠癌化學預防效果.
我們已經發現，本發明的三部分組合意想不到的不僅對己轉變的 乳腺痛細胞的生長，而且對扎珠中的正常細胞和非悉性、異常細胞的 基本生長都具有效果.本發明的三部分組合園此被用於減少、優選抑 制乳腺細胞向悉性狀態的轉變.本發明的抗雌激素、EGFRTKI和Src 激醉抑制刑AZD0S30的三部分組合能夠押制正常細應向DC1S狀態的 轉變.所迷三部分組合物也能夠抑制DC1S細胞向悉性狀態的轉變.
進一步期望該三部分組合在防止遣傳上傾向患有該疾病的婦女中 乳腺痛的發作中具有有益效果.
按照本發明的這個方面，提供用於減少，優選抑制正常乳腺細胞 向DC1S狀態轉變的包含批雄激素、EGFR TK1或其藥學可接受鹽和 Src激峰抑制刑AZD0S30或其藥學可接受鹽的三部分組合.
按照本發明的這個方面，還提供用於減少，優逸抑制正常乳腺細 胞或DCIS細胞向惡性狀態轉變的包含抗雄激素、EGFRTKI或其藥學
可接受鹽和Src激醉抑制劑AZD0S30或其藥學可接受鹽的組合.
上文所定義的本發明的三部分聯合治療可以作為單獨治療施行，
或者可以附加包括手術或放射性治療或給葯上丈所定義的化療刑.具體實施方式
生物學試膾方法
下列試膾方法可用於顯示當與機雄激素和/或EGFRTKI聯合使用
時Src激跨柙制浙AZD0530的活性. (a)細胞生長研究
各種試搶方法由Knowlden等人在Endocrinology, 2003, 144, 1032-1044中作出描述，其包括一種或多種的-
(i) 三苯氣胺應答的"野生型"MCF7人類孔腺痛細胞；
(ii) 該MCF7乳脒癌細胞的對激素不敏感的變體，其被表示為 "Ta加-R"(三苯氣胺抗性)；和
(Hi)該"TAM-R"細胞的變體，其對用EGFR TKI ZD1839的
27治療也不敏感，其被表示為"Tam/TKI-R",
三笨氣胺應答的"野生型"MCFT乳線細胞通常培養在補入S。/。胎 牛血清加青審素UOHJ/ml)、鏈審素U0蹄/ml)和兩性審素B (2.S 紹/ml)的無盼紅RPMI培養基中.培養物於371C保持在包舍S。/。C02 的湖溼空氣中.當在下迷試膾中用於試膾分析時，細胞保持在補入5% 活性炭吸附的、去類閎醉胎牛血清、上迷抗生素和谷耽勝(200加M) 的無酚紅RPMI培養基中.
"Tam-R" MCF7乳腺癌細胞保持在補入5%活性炭吸附的、去類 閨醉胎牛血清、上述抗生素、谷醯胺(200mM)和4^E基三苯氧胺(6 醉中1(V7M)的無盼紅RPMI培養基中，
通過連續將"Tam-R" MCF7乳腺癌細胞暴塞在ZD1W9 (10>6M) 中U個月獲得"Tam/TKI-R" MCF7孔腺癌細胞.
使用Nunc (RoskHde, Denmark)組織培養蹇料器皿.
單細胞層於無血清生長因子DCCM培養基中在存在遲增濃度的上 迷組合物的組分或組合物本身的情況下生長7天.通過單細應A的胰 蛋白珠消化法評估細胞群體生長，使用Beckman Coulter計數器(可從 Beckman Coulter Limited, Luton, GB購得)測量細胞的數量，所有
的細胞生長試檢都一式三份.
(b) 細胞運動性的時延分析
細胞培養於6孔組織培養皿中，使其達到對數生長階段.平皿被 轉移到熱的倒置顯徵鏡的鏡臺上，細胞培養物用礦物油復羞以在細胞 逸動性分析時最小化培養基中的pH改變 使用與時延錄影系統連接的 樣影機記乘細胞逕動性6個小時.為定重細胞運動性，在乘像重放的 過程中以IO分鐘為間隔獲取田像，使用Optimas困像分析軟體(Media Cybernetics UK, Finchampstead, BerksWre, GB)追蹤至少10個細 應個體的移動，以細胞位置(x軸位置對y軸位置)或遷移的總距離 (^m)作為時間函數燴制細胞的移動.為確定細胞逸動性的定向持續， 餘制細胞的軌跡使得所有的軌跡始於原點.
(c) 損傷禽合試膾
收集指數生長細胞，平亞培養於24孔培養瓜上.產生單層培養物 後，通過用吸液管尖端手動刮擦損傷細胞，並用磷酸鹽緩衝血清(PBS) 洗塗.加入包含速當生長閎子、抑制劑化合物(或抑制刑化合物的組合)的新鮮培養基.36小時後，細胞用4%甲》 定，用結晶紫(PBS 中0,5%)染色，以20倍的放大比例對損傷拍照. 一些孔在損傷後立即 (t-O小時時間點)被閎定和染色以用於計算損傷禽合百分率. (d)纖維粘連蛋白細胞移動試獪
TransweU小窒的聚壤酸豳濾獲(6.S mro直徑，8,0 孔大小，來 自Costarlnc" Cambridge, MA， USA)被鋪在具有50將/m，纖維粘 連蛋白的膜下倒，無血清RPMI中371C下2小時.用PBS漂洗聚破酸 錄膜.收集細胞，以無血清RPMI中每毫升Sxl0S細胞的濃度悉浮. 試樣量的細胞(100 5 x 104細胞)被接種到加入有SOO pl試搶培 養基的每個孔中.在對照試狳中，讓細胞向膜下桐移動20小時.在測 試試驗中，加入適當濃度的押製劑化合物(或抑制刑化合物的組合)， 讓細胞向膜下倒移動20小時.用棉籤除去勝上倒的未移動細胞，附著 在煤下倒的移動細胞用4%甲瞎 定，在宜溼下用0,5%結*紫染色10 分鐘.使用倒裡顯徵鏡以20倍的放大率計算移動細胞的數量.
(e >細胞侵入性試膾
先前由Hiscox等人(Breast Cancer Research Treatment, 2000, 59， 245-2S4)描迷的改進的方法倍用於研究乳緣痛細胞的倀入本性.
將TransweU聚破酸醋濾膜插入物(6.Smm直徑，8pm孔大小， 來自Costar Inc.)置於24孔組軹培養平孤中,用Matrige， (0.4 pg/ml) 包被在室溼下於無錄培養革中過夜.37X3下用無血清RPMI再水合1 小時後，以104細胞/孔將細胞接種到具有或不具有速當濃度的押制 刑化合物(或抑制刑化合物的組合)的腹插入物上，加入600 ^培養 基以浸入腹插入物.孔在37TC下培養72小時，之後用棉答從孔內部除 去未便入細胞和Matrigel.用4%甲睡閎定己經便入到爽下側的細胞， 使用解刮刀刀刃將多孔獲從侵入宜移出，安放在包舍核染色刑DAPI 的顯稞鏡承物玻璃片上(使用來自Molecular Probes, Eug棚e, Oregon, USA的Vectasbield ).用爽光顯樣銑通過以2倍的放大率現察每塊媒 上5個分開的區域並計算每個區域中的細胞數重來量度細胞侵入.根 據每區域的平均細胞或相對於對照的便入百分率標繪數振. (f)細胞粘著試驗
用基質膠(SO叫/孔)包被96孔平亞的孔，在無錄組織培養革中 風乾過夜.收集對數期生長的細胞，在包舍速當濃度柙制刑化合物(或
29抑制刑化合物的組合)的培養基中調節濃度為每毫升2 x10s個細胞. 試樣重的細胞(2><104細胞)被接種到每個孔中，平皿在371C下培養 30分鐘.在每孔加入150 pl的MTT溶液(無血清培養基中O.S mg/ml) 前，用PBS洗孔兩次以除去未結合的細胞.371C下進一步培養平亞4 個小時以使得四唑晶體在細胞中發展.從孔中除去MTT溶液，4TC下 用10% TX-100溶液提取染料過夜.用裝備有540 nro濾光器的Titerteck Multiskan EL1SA平亞讀數器(Flow Laboratories, UK)測量吸光率. 響應治療的細胞粘著被計算為在對照(未處理)孔中粘著的細胞的百 分比.
(g)體外c-Src轉染NIH 3T3 (c-豕rc 3T3)成纖堆細應增殖試驗 該試檢測定測試化合物(或測試化合物的組合)抑制用人c-Src的 活化突變體(Y530F)穗定轉染的美國全國衛生研究所(NIH)小鼠3T3 成纖維細胞増殖的能力.
使用類似於Shalloway等人，Cell, 1987, 49, 65^73所迷的方法， 用人c-Src的活化突變體(Y530F)轉染N1H 3T3細應.獲得的c-Src 3T3 細胞一舦以每孔1,5>004個接種到96孔組織培養物處理的清潔的試膾 平亞(Costar)中，其每個包含含有Dulbecco，s改良的Eagk，s培養基 (DMEM; Sigma )加上0.9%氣化鈉水溶液中0.5%胎牛血清(FCS)、 2 mM谷醯胺、100羊位/ml青審素和0.1 mg/ml鏈審素的試驗培養基 平皿在漸溼 (7.5%0>2:95%空氣)的培養器中37TC下培養過夜.
經測試化合物溶解到DMSO中以形成10 mM貯存溶液，用上迷 DMEM培養基稀釋試樣量的貯存溶液並加入到適當的孔中.進行連續 稀釋以產生測試濃度的範兩.每個平i都包括沒有加入測試化合物的 對照孔.平亞在湘溼(7.5%0)2:95%空氣)的培養器中""下培養過夜.
在包含0.5% FCS的DMEM培養基中以1:100的係數稀釋BrdU 標記試劑(Boeh"nger Mannheim Catalogue No, 647 229),加入試樣 量(20 MU到每個孔中以產生10pM的終濃度).平皿37C下培養2 小時.輕輕倒出培養基.加入變性溶液(FixDenatsolution, Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229; 50^1)到每個孔中，平亞在室溼下 直於平皿接晃器上45分鐘.輕輕倒出上清液，用PBS洗孔(每孔200 Ml).在包含1% BSA和0.025%千脫腳扎(Marvd(註冊商標)，PremierBeverages, Stafford, GB)的PBS中以1:100的係數稀釋抗-BrdU-過 氣化物味溶浪(Boebringer Mannheim Catalogue No. 647 229)，加入
試樣量uoo的獲得的溶液到每個孔中.平瓜在室a下置於平皿接
晃器上90分鐘.用PBS (xS)洗孔以保證除去未錄合的抗體共耗物. 吸乾平皿，向每孔中加入四甲基對二氛基聯苯(Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229; 100 .平皿在平皿採晃器上輕輕的接動， 在10到20分鐘的時間中逐步顯示出顏色.在6卯nm測量孔的吸光率. 測定在每個測試化合物(或測試化合物的組合)在濃度範田中對細胞 増殖的抑制程度，導出抗增殖的ICw值. (h)體外徵滴遷移試獪
該試狳測定測試化合物(或測試化合物的組合)抑制粘著的噴乳 動物細乾系，如人腫痛細胞系AS49遷移的能力.
水浴加熱包含10°/。 FCS、 1%卜谷醯勝和0.3%沐脂棘(Difco Ca德gue No, 0142-01)的RPMI培養基(Sigma)到37" 離壓滅瓣 貯存的2%沐脂水溶液，42TC保存.即將使用前將試樣重(l.S ml)瓊 脂溶液加入到RPMI培養基(10 ml)中.以2 x 107細胞/m，的濃度將 AS49細胞(編號No. ATCC CCL185)懸浮於培養基中，保持在37X3 的溼度下.
用吸移管將小滴(2nU細胞/球脂糖混合物轉移到許多96孔，平 底的未用組織培養物處理的徵重平皿(BU)by Sterilin Catalogue No. 642000)的每個孔的中心.平皿暫時置於水上以加速含沐脂糖小滴的 凝膠化.冷至4TC的試樣量(90nl)的培養基被轉移到每個孔中，注意 不要擾亂徵滴.使用上迷的RPMI培養基從DMSO中10 mM貯存溶 液稀釋測試化合物.轉移試樣量(10 nl)稀釋的測試化合物到孔中， 再次注意不要擾亂橄滴.平皿在湘溼(7.5%0)2:95%空氣)的培養審 中37C下培養幼小時.
直現評估遷移，測量回到瓊腳小滴邊緣的遷移距離.通過標繪與 測試化合物濃度成對照的平均遷移測量值獲得遷移抑制ic". (O體內異種移植物生長試膾
這個試膾測定本發明的組合產品抑制生長為無胸腺棵鼠中腫痛的 人和/或小氣腫病生長的能力 適合用於注射的癌細胞包括人MCF7扎 脒癌細胞(可獲自American Type Culture Collection, 10801 UniversityBoulevard, Manassas, VA 20110>2209; Cat, No. HTB-22、 c-Src特染 小鼠3T3成葉維癌細胞(通過ShaUoway等人，Cell, 1987， 49， 65-73所述的類似的方法用人c-Src的活化突變體(Y530F)梓染)、人 LoVo結脈直腸癌細胞(可獲自European CoHection of Cell Cultures, ECACC, CAMR， Salisbury, Wi，tsWre, SP4 0JG， UK; Cat.No.CCL 229 )、人CaLu-6肺癌細胞(ATCC Cat, No, HTB-S6 )和人A549 NSCLC 癌症細胞(ATCCCat,No,CCL18S).
在0.1 ml的基質欣(Beckton Dickinson Catalogue No, 40234)和 Eagle's MiiUmuin Essential Medium ( EMEM; Gibco Catalogue No 21090-022)的1:1混合物中的總共大約1 x 106個人類痛細胞被皮下注 射到每個測試小鼠的側腹，讓所產生的腫痛生長約IO天.挑選動物以
獲得平均胂摻體積大致兩等的對照和治療組，將每個組合產品製備為 1%聚山梨醇據中的球磨悉浮液-80栽體(以適當的擁試劑量每10 g體 重O.l roU ，每日口服一次從第10天開始進行約28天的時間.每周使 用卡尺測量兩次腫病大小，計算理論體積.評估對腫瘤生長的效果.
通常，在一個或多個上述試膾中當單獨使用時Src激錄抑制刑 AZD0530所具有的活性可以在下列濃度或刑重顯示-
試搶(a ):-在例如0,1-5 nM範 中的ICM;
試松(b):-在例如(U-l 範閨中的ICM;
試驗(d):-對大約0.lMM的"Taro-R"細胞ICS0;
試胗(e):-對大約0，1 的"Tam-R"細胞IC幼；
試搶(f):-在例如0.1-1 nM範田中的ICso;
試驗(g):-在例如0.1-5 pM範田中有活性；
試驗(h):-在例如O,l-SpM範田中有活性；
試膾(i) : - activity in the range, for example, 1-200 mg/kg/day,
通常，當Src激錄押制刑AZD0S30在一個或多個上迷試檢中與抗 雄激素和/或EGFR TKI聯合使用時，可以塞示超過單獨AZD0530所 示的増加的活性.可選的，在一個或多個上述試搶中當與抗雄激素和/ 或EGFR TKI聯合使用時Src激醉抑制刑AZD0S30所具有的活性可以
在更低的濃度或刑重顯示.
例如，當AZD0530 ((U pM)和ZD1839 ( 1 pM)的組合被用於
"Tam-R"細胞，可以顯示下列活性-試狳(d) : 大約IC"效果； 試驗(e):-大約IC^效果；
並且當AZD0S30( 1 )和ZD1839( 1 )的組合被用於"Tam-R 細胞，可以顯示下列活性-
試驗(d):-大約ICw效果； 試驗(e) : 大約IC7o效果.
權利要求
1.適合用於協同治療乳腺癌的組合，其包括抗雌激素和Src激酶抑制劑AZD0530或其藥學可接受的鹽。
2. 適合協同治療乳腺癌的藥物組合物，其包含權利要求1所述的 組合與藥學可接受的賦形刑或栽體.
3. 權利要求2所述的藥物組合物，其包含抗雌激素、Src激醉抑制 刑AZD0S30或其藥學可接受的鹽，和藥學可接受的賦形刑或栽體.
4. 權利要求2所述的藥物組合物，其包括，包含抗雌激素和葯學 可接受的賦形刑或栽體的第一組合物，和包含Src激醉抑制刑AZD0530 或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的賦形刑或栽體的笫二組合物.
5. 權利要求1所述組合在製備用於給藥溫血動物以協同治療乳腺 癌的藥物中的應用，
6. 權利要求1所述組合在製備用於給藥溫血動物以治療抗雌激素 抗性乳腺癌的藥物中的應用.
7. 用於延緩乳腺癌從激素應答向激素無應答狀態發展的權利要求 1所述的包含抗雌激素和Src激醉抑制刑AZD0530或其藥學可接受鹽 的組合.
8. 用於減少正常乳腺細胞向DCIS狀態轉變的權利要求1所述的 包含抗雌激素和Src激醉抑制刑AZD0S30或其藥學可接受鹽的組合.
9. 用於減少正常乳腺細胞或DCIS細胞向惡性狀態轉變的權利要 求1所迷的包含抗雄激素和Src激醉抑制刑AZD0530或其藥學可接受 鹽的組合.
10. 適合用於協同治療乳腺癌的三部分組合，其包括抗蟀激素、 EGFR TKI或其藥學可接受的鹽，和Six激蘇抑制刑AZD0530或其藥學 可接受的鹽.
11. 適合用於協同治療乳腺癌的藥物組合物，其包含權利要求10 所述的三部分組合與藥學可接受的賦形刑或栽體.
12. 適合用於協同治療乳腺癌的藥物組合物，其包含權利要求10 所述的抗雌激素、EGFR TKI或其藥學可接受的鹽和Src激醉抑制刑 AZD0530或其藥學可接受的鹽的組合與藥學可接受的賦形刑或栽體.
13. 如權利要求11所述的藥物組合物，其包括，包舍抗雄激素和 藥學可接受的賦形刑或栽體的笫一組合物、包含EGFR TKI或其葯學可接受的鹽和藥學可接受的賦形刑或栽體的笫二組合物，和包含Six 激酵抑制刑AZD0530或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的賦形刑或栽 體的笫三組合物.
14. 權利要求10所述的三部分組合在製備用於給藥溫血動物以協 同治療乳腺癌的藥物中的應用.
15. 權利要求10所述的三部分組合在製備用於給藥溫血動物以治 療抗雌激素抗性乳腺癌的藥物中的應用.
16. 權利要求10所述的三部分組合在製備用於給藥溫血動物以治 療EGFRTKI抗性乳腺癌的藥物中的應用.
17. 權利要求10所述的三部分組合在製備用於給藥溫血動物以治 療對抗雌激素和EGFR TKI治療都具有抗性的乳腺癌的藥物中的應 用.
18. 用於延緩乳腺癌從激素應答向激素無應答狀態發展的權利要 求10所述的三部分組合，其包舍抗雌激素、EGFR TKI或其藥學可接 受的鹽和Src激睞抑制刑AZD0530或其藥學可接受的鹽.
19. 用於減少正常乳腺細胞向DCIS狀態轉變的權利要求10所述 的三部分組合，其包含抗雌激素、EGFR TKI或其藥學可接受的鹽和 Src激醉抑制刑AZD0530或其藥學可接受的鹽.
20. 用於減少正常乳腺細胞或DCIS細胞向惡性狀態轉變的權利要 求10所述的三部分組合，其包含抗雌激素、EGFR TKI或其藥學可接 受的鹽和Src激酶抑制刑AZD0530或其藥學可接受的鹽.
全文摘要
本發明涉及包含抗雌激素和Src激酶抑制劑AZD0530的用於協同治療乳腺癌的組合，包含EGFR TKI和Src激酶抑制劑AZD0530的用於協同治療癌症的組合，以及包含抗雌激素、EGFR TKI和Src激酶抑制劑AZD0530的用於協同治療乳腺癌的三部分組合。
文檔編號A61K45/00GK101664554SQ20091017316
公開日2010年3月10日 申請日期2005年5月26日 優先權日2004年5月29日
發明者T·P·格林 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司