果膠薄膜的製作方法
2023-09-16 08:43:25
專利名稱：果膠薄膜的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有快速溶解速度的低分子量果膠薄膜。
背景技術：
由水溶性聚合物形成的薄膜可用於施用各種藥用化合物，包括藥品和口服活性劑比如口腔清淨劑(breath fresheners)。這樣的聚合物實例公開在，例如，美國專利6,419,903；6,284,264；6,177,096；和5,948,430中。
將聚合物溶液澆鑄在適宜的表面上，而後乾燥形成一種薄膜。更具體地說，將高濃度聚合物溶液或「塗布油(dope)」混合，而後加入活性劑以及增塑劑及其它組分，由此形成薄膜。將薄膜或成形物(shape)鑄型，然後乾燥此薄膜或成形物而得到最終產物。
果膠和許多其它水溶性聚合物的用途是眾所周知的，見例如U.S.6,197,331。果膠溶液可以由許多種果膠形成，包括高甲氧基、低甲氧基、和低甲氧基-醯胺化類型的果膠。通常果膠溶液在高果膠濃度(3wt％到差不多15wt％果膠固體)時沉澱。將果膠鑄造在適宜的金屬或聚合物表面，沉積成平滑的無砂眼的薄膜，該薄膜可從表面上以最小損壞脫除。乾燥可通過任何適用的技術進行，例如在Mylar聚酯薄膜或類似的塑料輸送帶上室溫空氣-乾燥、加熱帶乾燥和折射窗乾燥。
然而，果膠不容易在口腔中或水溶液中溶解。因此，對於口腔中藥物或口服活性劑的快速釋放通常不使用果膠。
發明的簡要概述人們發現可以改進溶解速率以使果膠更迅速地溶於水媒質和在口中溶解。特別地，可通過處理果膠溶液以減少分子量的方法使果膠溶液適合於薄膜鑄塑和更快地溶解。改進果膠的分子量可在薄膜已經形成後的溶解中使果膠溶液固體和助劑增加。這反過來使溶解速率增加，並可提供具有較好味道性質和口感不太膠粘的果膠。
因此本發明涉及一種用於向口腔遞送至少一種活性劑的口服可消耗的薄膜組合物，其中薄膜可在口腔中迅速地溶解，該組合物包含特性粘度為約2.5dl/g或更少、優選約1.8dl/g或更少的高或低甲酯果膠，以及至少一種活性劑。
所述能迅速溶解的果膠薄膜可用於，例如，藥物遞送和口腔清淨薄膜。根據本發明形成的果膠薄膜具有可調整的溶解速率，具有好的水化作用可獲得澆鑄「塗布油」，且不具有不好的氣味或味道。另外，薄膜可保持強度和撓性，不屏蔽香味或香氣，且與活性劑相容。快速釋放組合物的施用是容易地和不複雜的。
本發明涉及一種迅速溶解的果膠薄膜，其中果膠是具有以特性粘度為約2.5dl/g或更少、優選約1.8dl/g或更少表徵的低分子量的高甲酯(「HM」)果膠。可以使用任何適宜的HM果膠。
本發明進一步涉及一種迅速溶解的果膠薄膜，其中果膠是具有以特性粘度為約2.5dl/g或更少、優選約1.8dl/g或更少表徵的低分子量的低甲酯(「LM」)果膠。可以使用任何適宜的LM果膠。優選該LM果膠是醯胺化的LM(「LMA」)果膠。
本發明進一步涉及一種製備可迅速溶解的果膠薄膜的方法，該方法包含以下步驟得到一種具有以特性粘度為約4.9dl/g或更大表徵的分子量的果膠；降低果膠的分子量，以便減少果膠以特性粘度為約2.5dl/g或更少、優選約1.8dl/g或更少表徵的分子量，形成一種低分子量果膠；由該低分子量果膠形成薄膜。
附圖的簡要說明
圖1描述了製備果膠薄膜的一個實施方案。
圖2描述了減少果膠溶液特性粘度的一個實施方案。
發明的詳細說明本發明涉及一種可在口中迅速口服溶解、並釋放出藥學或口服活性劑例如香味素的薄膜。該薄膜包含具有降低了的分子量的果膠和一或多種藥學或口服活性組分。
人們發現當果膠的分子量被降低時，用該果膠製備的薄膜可更迅速地溶於水媒質和在口中溶解。有利地是，分子量的減少還可在較高的固體裝載量的情況下製備初始果膠溶液，同時保持粘度在易控制的限度內。較高濃度的果膠意味著必須在薄膜形成期間除去的水更少。
更有利的是，降低果膠的分子量使得還可形成比由較高分子量的聚合物製造的薄膜更撓性或更可塑的薄膜。較小且更撓性的聚合物鏈通常使薄膜更撓性，且在彎成「U」或髮夾型時不易破碎。
這減少了對另外的增塑劑，例如聚乙二醇(PEG)和甘油的需求，增塑劑可使薄膜發粘和在高溼度條件下粘在一起。儘管少量增塑劑可以增加薄膜的延展度並由此增加薄膜強度，但大量的增塑劑將使薄膜過於軟化。
通常，具有較高粘度的聚合物可製備強度更大的薄膜。具有更規則結構的聚合物還可形成具有高拉伸強力的薄膜。然而並不需要對強度要求過高，因為強度大的薄膜溶解較慢且以較低的速度釋放活性材料。如果薄膜的分子量太低，則薄膜將會變得易碎，例如用蔗糖製成的薄膜。
薄膜性能的關鍵是獲得適當的薄膜溶解速度。本發明的方法改善了果膠的粘度，使薄膜可非常快地完全溶解。溶解更迅速的薄膜可更迅速地釋放出包含在薄膜中的活性劑。這對於，例如，具有高初始衝擊效果的調味劑是非常需要的。
由經處理以降低其以特性粘度表徵的分子量的果膠溶液製備的薄膜比由未經處理的果膠製備的薄膜更容易在口中迅速溶解和更容易釋放出調味劑。快速溶解和調味劑的釋放在例如口腔清淨薄膜的應用中是特別重要的。通過較小範圍降解果膠或通過加入另一種高分子聚合物可得到較低的溶解速度。當向果膠中加入僅僅0.1％那麼少的黃原膠時，溶解速率就可降慢至顯著的程度。
用降低了分子量的果膠製成的薄膜比先有技術薄膜具有更強的香味，且在貯存期間可將香味以高水平保持。而且，果膠是可以美國藥典等級供應的，且在全世界很少調控壁壘。某些有競爭能力的產品例如凝膠、變性澱粉和合成聚合物具有更大的調控壁壘。
果膠薄膜可以由許多種類型果膠形成，包括高甲氧基、低甲氧基、和低甲酯-醯胺化類型的果膠。優選，使用高甲氧基果膠。果膠中的半乳糖醛酸殘基被部分酯化並以甲酯形式存在。酯化度定義為羧基酯化的百分比。具有高於50％的酯化度(「DE」)的果膠稱為高甲酯(「HM」)果膠或高酯果膠，而DE低於50％的果膠被稱作低甲酯(「LM」)果膠或低酯果膠。大部分於水果和蔬菜中發現的果膠是HM果膠。
可使用各種技術降低果膠溶液中的分子量。這些技術包括機械法例如高壓均化，用適宜的鹼或苛性鹼，例如氫氧化鈉，或用各種氧化劑例如過氧化物，例如5％過氧化氫中和果膠的pH。還可以使用設計成能裂解該聚合物骨架的酶例如果膠酶。對於用來減少分子量的氧化劑的選擇可根據所使用的方法、組分的成本、及其它因素加以決定，以便得到具有分子量降低和溶解度增加的理想的果膠。
用鹼性材料例如氫氧化鈉中和果膠是一種有效的降低果膠分子量的方式。當果膠溶液的pH值由其3-4的正常範圍提高到6-8時，發生一種被稱為「β消除」的過程。這種反應引起使果膠聚合的糖苷鍵的斷裂。在35℃或更高的溫度下5分鐘或更長時間後，果膠的分子量通過該過程被適度地降低。這種反應對HM(高甲氧基)等級的果膠進行得更迅速。降低果膠分子量的優選條件是50到65℃、在6.5到7.5的pH值下、果膠溶液的起始濃度為按重量5到10％。該過程可以進行一段時間，但最優選15到30分鐘的時間。由起始pH值3-4開始用10％NaOH溶液調整pH值。還可以使用其它鹼性材料。引起反應的是pH值的變化，而不是用於改變pH值的具體材料。所產生的分子量降低可得到與起始果膠相比溶解度增加的薄膜。
可通過在5,000psi的壓力下將HM果膠通過均化器5次將其均化而使HM果膠降解。做為選擇，可以利用氧化劑、優選5％過氧化氫將HM果膠降解。還可以使用解聚酶例如由黑麴黴製得的果膠酶來降解HM果膠，該果膠酶得自Worthington Biochemical Corporation 730Vassar Ave Lakewood，NJ，08701。還可以使用機械的、化學的或酶促的方法降解LM果膠或LMA果膠。
果膠分子量的降解度可以通過測定特性粘度的方法加以確定。當在0.05M pH值3.75的檸檬酸鹽緩衝系統中測定時，已經充分降解的果膠將具有小於2.5dl/g，優選小於1.8dl/g的特性粘度。
一種適宜的HM果膠是D Slow Set(得自CP Kelco ApS)，其已經在用於迅速溶解薄膜時通過中和到pH值6.5而被降解。起始特性粘度為大約4.9dl/g，而最終產物的特性粘度為1.8dl/g。用於這種用途的標準支鏈澱粉具有0.9dl/g的特性粘度。
所得到的薄膜具有瞬間溼潤性，其使薄膜在對黏膜組織給藥後馬上軟化，這可防止患者體驗到口中長時間的不佳感受。薄膜還具有適合於正常的包衣、切割、縱切和包裝操作的拉伸強度。
圖1顯示了薄膜製備操作的一個實施方案。首先製備聚合物溶液或塗布油，並充分混合(surge)得到一種高聚物裝載物。混合罐(1)可以是溫度控制的，且第二個緩衝罐可垂直於體系以允許連續運轉。
在混合步驟後，將溶液澆鑄(均勻分布的)在一種可釋放的載體例如輸送帶(2)上。可使用支管、刮刀、噴嘴和/或其它適宜的裝置來澆鑄聚合物。所述載體材料必須具有可使薄膜溶液均勻地分散於欲塗載體寬度的表面張力，而不致於滲透形成薄膜和載體底物之間的破壞性粘接。適宜的載體材料的例子包括玻璃、不鏽鋼、聚四氟乙烯和聚乙烯-浸漬紙。
優選具有儘可能高的聚合物載量的澆鑄溶液或塗布油。這使得在乾燥過程將除去較少的水，導致薄膜較小程度的捲曲且乾燥更迅速。快速乾燥還將保存揮發性成分如香味。當適當地處理時可以製備濃度為10％或更高的果膠。根據所使用的將薄膜澆鑄在輸送帶上的體系，塗布油的理想粘度可以在5,000cp到50,000cp以上的範圍。還可在將塗布油在帶上塗布之前加熱塗布油，其可降低粘度、減少乾燥時間和使原料處理更簡便。
澆鑄薄膜應該具有均勻的厚度，且比最終的薄膜稍厚。當乾燥時，薄膜不會從一端到另一端收縮太多，因為其在橫截面上將變得較薄。例如，最終厚度為0.0015英寸(1.5mils)和塗布油的固體含量為10％的薄膜，將具有約0.012(12mils)的初始薄膜厚度。
在可釋放的載體上澆鑄組合物並乾燥。薄膜的乾燥可以使用乾燥箱、乾燥終端、真空乾燥器或任何其它適宜的不會對組成薄膜的成分產生不利影響的乾燥設備在高溫下進行。
在圖中，在輸送帶上的澆鑄薄膜通過一個加熱區段(3)。可以以任何適宜的方法例如蒸汽或紅外輻射進行加熱。澆鑄薄膜和輸送帶可以從上面或下面、乃至兩邊被加熱。典型地，可在輸送帶上使用遮光板(4)或其它設備以在乾燥時除去溼氣和控制環境。優選，用例如反射紅外線儀器監測乾燥。應避免過熱，因為過熱會導致薄膜在貯存後捲曲。當乾燥時產物的水分活度應為約0.3到0.5(30％到50％RH)。在輸送帶上的澆鑄薄膜然後可以通過一個冷卻區段(5)。在加熱步驟製備薄膜後可以使用冷卻以由輸送帶除去薄膜。
然後以任何適宜的方法從載體上除去薄膜。在圖中，用刮板(6)從輸送帶上除去薄膜。對於平穩運轉操作從輸送帶上將薄膜清除乾淨是十分必要的。為有助於除去，可在開始乾燥之前在輸送帶上施加表面活性劑。另外，因為果膠具有低粘度和高聚物裝載量，所以相對容易被除去。應該避免過量的增塑劑，因為它將導致薄膜粘在輸送帶上。
一旦除去後，可將薄膜切割成條狀和纏在輥上。還可以通過衝切或縱裂-和-衝切將薄膜節段為劑量單元。節段的薄膜具有通常為約15到約30毫米的條寬和約20到約50毫米的長度。薄膜具有約10到約200微米，且優選約25到75微米的厚度範圍。
薄膜最好加工成適合在口中放置的形狀和大小。薄膜是撓性的，粘附在口腔表面，通常在顎或舌表面，且迅速地溶解，典型地在小於兩分鐘，優選在15秒到一分鐘內溶解。溶解速率可通過薄膜厚度加以控制。
根據本發明的果膠薄膜具有高於未經處理的果膠至少10％，優選至少25％，更優選至少35％的溶解速率。典型的改善範圍為25到50％的改善。
低分子量果膠及其它水溶性聚合物可用於給予各種藥用化合物，包括藥品和口腔清淨劑。
薄膜可進一步包括水，另外的成膜劑、增塑劑、增香劑、抗惡臭劑、表面活性劑、乳化劑、著色劑、甜味劑和香味。
增香劑包括熟練的技術人員已知的那些，例如天然的和人造的香料。這些香料可選自合成香料油劑和香料芳族化合物，和/或來源於植物、葉、花、果實等等的油劑、油醯樹脂和提取物，和它們的組合。代表性的香料油類包括留蘭香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、麝香草油、雪松葉油、肉豆蔻油、南歐丹參油、和苦杏仁油。這些香料劑可分別地或以混合物使用。通常使用的香料包括薄荷例如胡椒薄荷、人造香子蘭、肉桂衍生物、和各種果類香料，不論是分別地或以混合物使用。通常，可以使用例如在Chemicals Used in FoodProcessing，publication 1274 by the National Academy ofSciences，63-258頁中所描述的任何香料或食品添加劑。所使用的增香劑的量通常是偏愛問題，受香料的類型、個別的香料、和想要的濃度這樣的因素影響。通常增香料是以按重量約2.0到約20％和優選按重量約5到約10％的量結合進本發明的薄膜中的。
可有效用於本發明的實際應用中的甜味劑既包括天然甜味劑也包括人工甜味劑。適宜的甜味劑包括水溶性的甜味劑例如單糖，二糖和多醣例如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、glatose、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麥芽糖、水溶性的人工甜味料例如水溶性糖精鹽，即，糖精鈉或鈣鹽，基於環己磺酸鹽二肽的甜味劑，例如L-天冬氨酸衍生的甜味劑，例如L-天冬氨醯L-苯基丙氨酸(phenylalaine)甲酯(天冬甜素)或其它甜味劑例如三氯半乳蔗糖(Sucralose)。
本發明的組合物還可以含有著色劑或染色劑。著色劑是以有效製備想要的顏色的量使用的，包括天然食用色素和適合於食物、藥物和化妝品使用的染料。這些染色劑被稱為FDC染料和色澱。可為上述用途所接受的材料優選是水溶性的，且包括FDC藍No.2，其為5，5-靛藍二磺酸二鈉鹽。類似的，被稱為No.3綠的染料包含15三苯甲烷染料，且為4-[4-N-乙基-對-磺基苄基氨基)二苯基-亞甲基]-[1-N-乙基1-N-鋶苄基)-2，5-環己二烯亞胺(hexadienimine)]的單鈉鹽。所有FD和DC染料和它們的相應化學結構的詳述可以在Kirk-Othrner Encyclopedia of Chemical Technology，第5卷，857-884頁中得到，其相應地在此引入作為參考。
可將活性口腔清淨試劑結合進本發明的薄膜組合物中以形成本發明的口腔清新帶材。活性組分包括葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅和/或α芷香酮。這些試劑能屏蔽口腔臭味和減少導致細菌硫化合物的揮發性氣味。這些試劑可以以按重量約0.1到約2.0％和優選按重量約0.15到約0.5％的濃度結合進本發明的薄膜中。
通常，使用有效量的甜味劑以提供對於具體的組合物而言所希望的甜味水平，且甜味劑的有效量將隨所選擇的甜味劑而變化。該量通常為按組合物重量的大約0.01％到約2％。
實施例1通過與去離子水在65℃下混合製備濃度14％的CP Kelco D SlowSet果膠溶液。一旦完全溶解，將果膠溶液用10％NaOH中和到pH值6.5。這使溶液大大地變稀。加入增塑劑(甘油1％和PEG-200 0.5％)以及2.3％香料油和0.4％糖精鈉。使用刮刀裝置將溶液澆鑄在塑料(剛性聚苯乙烯)表面。初始薄膜為0.018英寸厚，在室溫和溼度下乾燥2 4小時後乾燥到0.0015英寸厚。
實施例2在此實施例中將溶液由標準酸性的pH中和到接近中性的pH。這導致果膠分子大小的降低，可獲得具有較高固體含量的溶液，且在製備澆鑄成薄膜的塗布油的起始原料時是有利的。此外當與水接觸時由改進的果膠製成的薄膜溶解更迅速。這可得到較好的口感，並使香味被更快地感覺到。
如圖2所示，在混合罐(7)中製備溶液。使用振動式給料器(8)和漏鬥(9)向混合罐的頂開口加入果膠粉。該罐安裝有調節攪拌速度的變頻機，和用來循環果膠溶液的泵(10)。該泵優選是由用來控制速度的變頻馬達驅動的大容量正排量泵。
膠體磨(11)是與加入到磨進口的注射器T一起使用的。使用帶有變頻機的正排量泵(12)在混合T中加入苛性鹼。
Kg ％水*75.884.3％果膠 11 12.2％檸檬酸Na 0.087 0.1％對羥苯甲酸甲酯 0.087 0.1％12.5％NaOH**3 3.3％合計 89.974 100.0％*以20加侖測定**測定NaOH的量，用量由測定pH值確定。
不計算在操作溫度下50-60分鐘的蒸發損耗。
在約55℃+/-3℃溫度下向混合罐中加入二十加侖的自來水。將混合罐的速率設置為約25Hz。使用振動式給料器向混合罐中逐步地加入十一千克果膠。將果膠加入到混合器的渦旋漏鬥中。使水通過膠體磨，並向水中加入檸檬酸鈉。隨著果膠的加入逐步增加混合速率。混合器在約7或8分鐘內將達到約60赫茲。
約12分鐘後，溶液中典型地加入總量為11千克果膠的約8-9千克，但由於粘度高使得混合物不再能較好地循環。通過關掉果膠進料、打開NaOH正排量泵並設定速率為40-45％，加入少量苛性鹼以降低粘度。在約2分鐘的時間，粘度降到足夠可再次加入果膠。保持NaOH正排量泵的開啟，並設定為40-45％。
加入果膠和NaOH，以使NaOH降低粘度的速度與溶解果膠增加的速度相同(約14分鐘)。理想地，將粘度保持在混合器可以混合的幾乎最大限度。不要在速度足夠高以致產物過於稀的條件下加入NaOH。
約22分鐘後，應將所有果膠加入，溫度應為約58-60℃且粘度應非常高，接近混合器可以混合的極限。加入剩餘的苛性鹼，調整pH值到終點。
將產物正排量泵設置到20Hz，以提高通過膠體磨的流速。壓力應不超過20psi。將苛性鹼正排量泵的加料速度提高至約55-60％。產物將不會出現黃色或綠色，那將表明苛性鹼的加入速度過高。
監測罐中和來自膠體磨出口的材料的pH值，優選用平面pH電極。起始pH值應小於5，且加入大部分苛性鹼後將慢慢地升高。從所述磨出料的材料將保持pH值低於7.5。在這期間，需要將混合器的速率降低，直到接近過程結束時混合器的速率為大約15Hz。溫度應為約60-63℃。
接近過程完成時，pH值開始迅速地提高。在約三十分鐘後，所述罐的pH值將達到約6.5，應將苛性鹼泵停止。加入對羥基苯甲酸甲酯，並混合2-3分鐘以確保均勻性。將產物用60目篩過篩，並趁熱保存在容器中。
進料器可以是任何適宜的進料器例如螺杆給料機或振動式給料器。正排量泵可以是任何適宜的泵例如蠕動泵或螺杆泵。
不應該將苛性鹼與果膠接觸，除非在磨的高剪切下。最好以高流速通過磨，以使苛性鹼是逐漸加入的，不會使單個的單位容積果膠被鹼過度處理。應該設定流速，以使混合器在約2分鐘左右「翻個身」。優選結束點通過粘度，而不是pH值來確定。過程結束時可以加入檸檬酸以使pH值降到約5，並確保不發生進一步的降解。
可通過用本發明中一般和具體描述的組分和/或操作條件替代前述實施例中所使用的組分和/或操作條件，得到本發明範圍內的適宜的果膠薄膜。
儘管已經用具體實施例、包括進行本發明的優選方式對本發明進行了描述，本領域技術人員將完全了解對於以上描述的體系和技術的眾多改變和重新排列都將落入本發明的實質和範圍內。
權利要求
1.一種用於向口腔遞送至少一種活性劑的口服可消耗的薄膜，其中所述薄膜可在口腔中迅速地溶解，該薄膜由包含具有特性粘度為約2.5dl/g或更少的果膠和至少一種活性劑的組合物製得。
2.權利要求1的薄膜，其中特性粘度為大約1.8dl/g或更少。
3.權利要求1的薄膜，其中果膠是高甲酯果膠。
4.權利要求1的薄膜，其中果膠是低甲酯果膠。
5.權利要求1的薄膜，其中果膠以基於薄膜乾重按重量計約20到約80％的濃度存在的。
6.權利要求1的薄膜，其中活性劑是增香劑。
7.權利要求1的薄膜，其中活性劑是一種藥物。
8.一種用於製備向口腔中遞送至少一種活性劑的口服可消耗的薄膜的組合物，其可在口腔中迅速地溶解，該組合物包含具有特性粘度為約2.5dl/g或更少的果膠和至少一種活性劑。
9.權利要求8的組合物，其中特性粘度為大約1.8dl/g或更少。
10.權利要求8的組合物，其中果膠是高甲酯果膠。
11.權利要求8的組合物，其中果膠是低甲酯果膠。
12.權利要求8的組合物，其中活性劑是增香劑。
13.權利要求8的組合物，其中活性劑是一種藥物。
14.一種向口腔遞送口腔清淨劑的方法，該方法包括製備一種可在口腔中迅速地溶解的口服可消耗的薄膜組合物，該組合物包含具有特性粘度為約1.8dl/g或更少的果膠和至少一種活性劑，並將該薄膜放置在口腔中。
15.權利要求14的方法，其中特性粘度為大約1.8dl/g或更少。
16.一種製備可迅速溶解的果膠薄膜的方法，該方法包含以下步驟降解具有約4.9dl/g或更大的特性粘度的第一果膠溶液，得到具有約2.5dl/g，或更少的特性粘度的第二果膠溶液；由第二果膠溶液形成薄膜。
17.權利要求16的方法，其中特性粘度為大約1.8dl/g或更少。
18.權利要求16的方法，進一步包括向第一或第二果膠溶液中加入活性成分。
19.權利要求16的方法，其中第一果膠溶液通過均化降解。
20.權利要求16的方法，其中均化是在約5,000psi的壓力下進行的。
21.權利要求16的方法，其中第一果膠溶液通過氧化劑降解。
22.權利要求21的方法，其中氧化劑是5％過氧化氫。
23.權利要求16的方法，其中第一果膠溶液通過解聚酶降解。
24.權利要求23的方法，其中所述酶是果膠酶。
25.權利要求16的方法，其中第一果膠溶液通過提高pH值降解。
26.權利要求25的方法，其中用氫氧化鈉提高pH值。
27.權利要求25的方法，其中將pH值提高至約6到約8。
全文摘要
處理果膠薄膜以改變其溶解特性。更具體地說，通過降低起始果膠的分子量可製備溶解速度更快的薄膜。果膠薄膜的應用包括藥物遞送和口腔清淨薄膜。
文檔編號A61K9/00GK1678286SQ03820825
公開日2005年10月5日 申請日期2003年9月3日 優先權日2002年9月16日
發明者R·克拉克 申請人:Cp凱爾科美國公司