苯並二氫吡喃的生產方法
2023-09-15 22:01:15 2
專利名稱：苯並二氫吡喃的生產方法
技術領域：
本發明涉及生產苯並二氫吡喃的方法；生產用於合成苯並二氫吡喃中間產物的方法；以及合成苯並二氫吡喃的新的中間產物。
本發明的苯並二氫吡喃，例如2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃，是生物活性物質(例如維生素E)，及藥物試劑(例如糖尿病治療劑)的有用中間產物，或者是高聚物材料(例如工程樹脂)的有用中間產物，以及還可作為有機物質(例如脂肪和脂油)和合成樹脂的穩定劑。
生產苯並二氫吡喃的常規方法，如下面(a)-(d)所示是已知的。(a)烯丙基酚的環合反應生產苯並二氫吡喃的方法，包括烯丙基滷、烯丙基醇或二烯與苯酚反應所得烯丙基酚的環合反應(見「DAIYUKIKAGAKU」第14卷，第215-217頁)。
根據該常規法(a)，例如，若將酚鈉用作苯酚，而將1，1-二甲基-3-滷代-1-丙烯用作烯丙基滷，其反應如下
其中X代表滷原子。(b)鄰氧基苄醇與不飽和化合物的反應該方法包括將鄰氧基苄醇和不飽和化合物，在無溶劑條件下，溫度180-220°範圍內一起加熱和反應(見「DAIYUKIKAGAKU」第14卷，第220頁)根據該常規法(b)，例如將1-丙烯用作不飽和化合物，可表示如下
(c)鄰-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚的氧化產物與不飽和化合物反應該方法包括在溫和條件下，用氧化銀氧化鄰-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚，然後將所得氧化產物與乙烯醚反應(見Bull．Chem．Soc．Japan，第63卷，第1062頁(1990))。
根據該常規法(c)，若採用乙烯基甲基醚作為乙烯醚，則該反應如下
(d)苯酚、甲醛和不飽和化合物反應該方法包括在烴或滷代芳香化合物等溶劑中，在160-250℃範圍溫度下，使苯酚、甲醛、和不飽和化合物加熱並反應(見日本專利申請Laid-Open 92283／1985)。
根據該常規法(d)，若將吡咯啉為基礎的化合物用作不飽和化合物，則表示如下
但上述常規法(a)-(d)，存在下述問題，因此不能說這些方法是生產苯並二氫吡喃的滿意方法。
根據常規法(a)，由於烯丙基或二烯化合物上取代基的類型的影響，有時不可能產生目的化合物苯並二氫吡喃，而且一般來說產量很低。而常規法(b)中，以高產量合成原料鄰氧基酚很困難，因此難以產生高產率目的化合物苯並二氫吡喃。常規法(c)中，要求使用特定化合物鄰-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚作為原料，並且為氧化該酚，要使用等摩爾量或更為大量的貴重氧化銀，因此使目的產物成本提高。而根據常規法(d)，苯並二氫吡喃的產量一般低至10-50％。
本發明的目的是通過使用易得而廉價原料，以簡單而順利的方式，以工業高生產率，提供高產量生產苯並二氫吡喃的方法。
本發明的另一目的是提供能用來生產苯並二氫吡喃的化合物。
為達上述目的，本發明人已作出探索性的工作。本發明人已找到可以以簡單方式高產量生產苯並二氫吡喃的方法，即採用易得苯酚化合物、甲醛、和有碳-碳雙鍵的不飽和化合物作原料，並在仲胺和酸存在下使它們反應，本發明人已將其申請了專利(見USP5，495，026)。
根據本發明人的該方法，由下面反應式可產生目的化合物苯並二氫吡喃。下述反應式描述下面實例，即以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚作為酚類化合物，2-甲基-2-丙烯-1-醇作為有碳-碳雙鍵的不飽和化合物，而二丁基胺作為仲胺，乙酸用作酸。
與前面常規法(a)-(d)相比，本發明人的該方法，在以簡單方式、低成本、高產率，使用易得原料等方面極佳，尤其是若使用分子中有碳-碳雙鍵和羥基的化合物，或者有碳-碳雙鍵和酯基及醯基之類的吸電子基(該基直接鍵合於構成碳-碳雙鍵的碳原子上)的化合物。
通過進一步研究之後，本發明人找到了下述高產量生產苯並二氫吡喃的方法，在仲胺和酸存在下，在能產生烷氧甲基酚化合物的特定溫度下，使酚化合物、甲醛和醇反應，從反應體系中除去仲胺(過程1)，並使得到的烷氧甲基酚化合物與有碳-碳雙鍵的特定化合物反應(過程2)。這樣以此種兩步法，可以以順利的方式高產量生產目的化合物苯並二氫吡喃，尤其是當採用分子中有碳-碳雙鍵而沒有羥基，和沒有直接鍵合於碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基的化合物，更為有利。
而且，本發明人發現，該兩步法中過程1獲得的一些烷氧甲基酚化合物是新的，可用作生產苯並二氫吡喃等的有效中間產物。根據這些發現，形成了本發明。
因此，本發明是一種生產苯並二氫吡喃的方法，該方法包括過程1使酚羥基的至少一個鄰位未被取代的酚化合物、甲醛、和醇，在仲胺和酸存在下，在50-130℃溫度範圍內反應，生成該酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚，然後從反應系統中除去該仲胺；過程2將過程1獲得的烷氧甲基酚化合物與分子中有碳-碳雙鍵而沒有羥基和沒有直接鍵合於碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團的化合物，在150℃或更高溫度下反應，得到苯並二氫吡喃。
此外，本發明是生產苯並二氫吡喃的方法，該方法包括，使酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物，與分子中有碳-碳雙鍵而無羥基和無直接鍵合於碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團的化合物，在150℃或更高溫度下反應。
再有，本發明是生產酚羥基的鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物的方法，包括將酚羥基的至少一個鄰位未被取代的苯酚化合物、甲醛和醇，在仲胺和酸存在下，在溫度50-130℃範圍內進行反應。
另外，本發明是有關由通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物
其中R5代表烷氧基，R6代表脂肪醯基、芳醯基、苄基或氫原子，R7和R8各自代表氫原子或甲基。
本發明方法1中，要求使用酚羥基的至少一個鄰位是未被取代的酚化合物。
過程1中，按下述反應式進行反應，產生由通式(3)代表的烷氧甲基酚化合物，作為中間產物
其中R9、R10、R11和R12各自代表氫；單價烴基。該烴基可被烷基、芳基、及芳烷基等取代；單價烴氧基，例如脂肪醯氧基、芳香醯氧基、烷氧基、苯氧基、苄氧基等、或者R9、R10、R11和R12的二個、三個或更多個可以連在一起，同它們所鍵合的苯環碳原子共同形成閉合的環；而R13代表醇的殘基，例如直鏈、支鏈、或環狀烷基，或帶有苄基和苯乙基等芳環的單價烴基；R14和R15各自代表烷基、芳基、和芳烷基；或者R14與R15代表連同仲胺的氮原子一起形成環狀物的烴基。
用作本發明過程1原料的酚類化合物包括苯酚、甲苯酚、氫醌、萘酚、菲酚、烷氧基酚(例如甲氧基酚、乙氧基酚)、硝基酚、醯氧基酚(例如，4-乙醯氧基酚)、2-烷基-4-醯氧基酚(例如，2-甲基-4-乙醯氧基酚)、2，3-二烷基-4-醯氧基酚(例如，2，3-二甲基-4-乙醯氧基酚)、4-醯氧-3，5-二烷基酚(例如，4-乙醯氧基-3，5-二甲基酚)、4-醯氧基-2，3，5-三烷基酚(例如，4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚)、2-烷基-4-苄氧基酚(例如，2-甲基-4-苄氧基酚)、2，3-二烷基-4-苄氧基酚(例如，2，3-二甲基-4-苄氧基酚)、4-苄氧基-3，5-二烷基酚(例如，4-苄氧基-3，5-二甲基酚)、4-苄氧基-2，3，5-三烷基酚(例如，4-苄氧基-2，3，5-三甲基酚)、2-烷基氫醌(例如，2-甲基氫醌)、2，3-二烷基氫醌(例如，2，3-二甲基氫醌)、3，5-二烷基氫醌(例如，3，5-二甲基氫醌)、2，3，5-三烷基氫醌(例如，2，3，5-三甲基氫醌)等。
本發明中，特別當使用下述通式(4)所代表的酚類化合物作為酚化合物時，
其中R6代表脂族醯基、芳醯基、苄基或氫原子；R7和R8各自代表氫原子或甲基，產生新的，由下述通式(2)所代表的烷氧甲基酚化合物
其中R5代表烷氧基；而R6、R7和R8代表與上面所述相同的基團。
通式(4)代表的酚類化合物和通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物中，R6脂族醯基的具體例子包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等從直鏈、支鏈低級脂族羧酸衍生的醯基；R6芳醯基的具體例子包括苄醯基、甲苯醯基、二甲苯醯基等從芳族羧酸衍生的醯基。
通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物中的烷氧基R5，相當於通式(3)代表的烷氧甲基酚化合物中的-O-R13基，它是由生產式(3)或式(2)代表的烷氧甲基酚所用的醇(R13-OH)衍生而來的烷氧基。醇(R13-OH)的具體例子如下面所述，R5和-O-R13優選伯烷氧基或仲烷氧基。
式(2)代表的新烷氧甲基酚化合物可用於有效地生產苯並二氫吡喃，像包含在式(3)所代表的烷氧甲基化合物範圍內的其它烷氧甲基酚化合物一樣。因此本發明包括生產由式(3)代表的烷氧甲基酚化合物的方法(相應於該生產方法過程1)，和由該方法獲得的，落入本發明範圍內的由式(2)代表的新的烷氧甲基酚化合物。
本發明生產烷氧甲基酚化合物的過程1中，甲醛的例子包括甲醛溶液、以線性高聚物(如多聚甲醛)為基礎的甲醛溶液，以及三噁烷和四噁烷之類的環縮醛低聚物，它們的一種、二種或多種均可使用。
本發明生產烷氧甲基酚的過程1中，就其反應性和選擇性而言可以優選伯醇和／或仲醇作為醇原料，其具體例包括飽和脂族伯醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-己醇、1-辛醇、2-乙基-1-己醇；飽和脂族仲醇，例如2-丙醇、2-丁醇和環己醇；飽和脂族二醇，例如乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇和己二醇；帶芳香環的醇，例如苄醇和苯乙醇。本發明中，可使用一種或兩種，甚至多種醇。
由式(3)代表的烷氧甲基酚中的烷氧基-O-R13，和由式(2)代表的烷氧甲基酚中的烷氧基R5衍生自上述醇。
本發明中，過程1，即酚類化合物、甲醛和醇在仲胺和酸存在下進行反應。所述仲胺和酸作為產生烷氧甲基酚化合物的催化劑和／或反應促進劑。
至於仲胺，任何脂族仲胺和／或芳族仲胺均可，沒有具體限制，其具體例子包括直鏈脂族仲胺，例如二乙胺、二丁胺和二辛胺；環仲胺例如哌啶、吡咯烷、和嗎啉等。本發明中可以使用一種、或二種、甚至多種上述仲胺。
至於酸，任何有機酸和／或無機酸均可使用，而就其選擇性而言，優選使用有機酸，更優選有2-8個碳原子的飽和脂族羧酸和／或芳香羧酸。其具體例包括乙酸、丙酸、丁酸、2-甲基丙酸、戊酸、3-甲基丁酸、2-甲基丁酸、己酸、庚酸、辛酸和苯甲酸等。本發明中，可使用上述一種、二種或多種酸。
為促使本發明過程1順利產生烷氧甲基酚化合物，所用甲醛之量，按酚類化合物1摩爾當量計優選在0．8-10摩爾當量範圍內，更優選1-2摩爾當量範圍內，而醇的用量優選在0．8-20摩爾當量範圍內，更優選1-10摩爾當量範圍內。
為促使本發明過程1中順利產生烷氧甲基酚化合物，所用仲胺之量，按酚類化合物1摩爾當量計，優選在0．001-1．0摩爾當量範圍內，更優選0．01-0．5摩爾當量，而酸之量優選在0．01-5摩爾當量範圍內，更優選0．1-1．0摩爾當量範圍內。
本發明過程1中，反應可無溶劑進行，或有溶劑下進行，當使用溶劑時，可用甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮之類的惰性溶劑，溶劑之量，以酚類化合物為100份重量計，優選在50-1000份重量範圍內。
本發明過程1中，將給定量的酚類化合物，甲醛、醇、仲胺和酸混合在一起，在50-130℃(優選80-120℃)溫度範圍內加熱所得混合物，如果需要的話，在溶劑存在下，使反應進行。如果所用醇的沸點低於前述反應溫度，則反應優選在加壓條件下進行。根據所用酚類化合物、甲醛和醇的類型，其所用比例，和反應溫度不同、反應時間可以改變，但是總的來說，反應時間優選在30分鐘-24小時範圍內。
過程1中所用仲胺要求從反應體系中除去，以便在其後的過程2中順利地得到目的化合物苯並二氫吡喃。通過加入甲苯、二甲苯之類的芳烴溶劑，和二異丙醚之類的醚溶劑到反應體系中萃取所述仲胺的方法，或減壓蒸餾法等等，可使過程1中所述仲胺從反應體系中除去。該過程1中產生的烷氧甲基酚化合物，可進一步進行洗滌等處理過程然後分離出，並將其進行過程2反應。
過程2中，過程1得到的烷氧甲基酚與帶有碳-碳雙鍵的特定不飽和化合物反應，得到目的化合物苯並二氫吡喃。
該過程2中，與烷氧甲基酚化合物反應的不飽和化合物，是有碳-碳雙鍵而無羥基和無直接鍵合於碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團的化合物。
本發明中，有關上述化合物優選使用下面通式(1)代表的具碳-碳雙鍵之化合物(下文稱之為不飽和化合物(1))
其中R1、R2、R3和R4各自代表氫原子、烷基、芳基、或除未保護的羥基和未保護的氨基以外的取代基取代的烷基或芳基。
本發明過程2中，不飽和化合物(1)與式(3)代表的過程1獲得的烷氧甲基酚化合物的反應如下述反應式所示，產生由通式(5)所代表的苯並二氫吡喃
該式中，R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、R12和R13與上面所述定義相同。
生產本發明苯並二氫吡喃所用的不飽和化合物(1)中，R1、R2、R3和R4各自代表氫原子；烷基例如甲基、乙基、正丙基、丁基、2-甲基丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基戊基、新戊基、4-甲基戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4，8，12-三甲基癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、和二十烷基；芳基，例如苯基、萘基、呋喃基和噻吩基；上述烷基和芳基進一步由烷基、芳基、滷原子、烷氧羰基、硝基、氰基、保護羥基和保護氨基之類的取代基所取代。
有關保護羥基和保護氨基中的保護基，例如是「有機合成中的保護基」第2版，John Wiley Sons(1991)，pp10-142和pp309-405所述保護基。
沒有任何限制，不飽和化合物(1)的具體例包括脂族不飽和烴，例如1-辛烯、2，6-二甲基-1-庚烯、2，6，10，14-四甲基-1-十五烯，和2，6-二甲基-1，5-十七烯；帶芳基的不飽和烴，例如苯乙烯；有碳-碳雙鍵，帶有硝基或硝基苯氧基取代的烷基和芳基的烴，例如2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯。
本發明過程2中，為順利地以高產量得到目的化合物苯並二氫吡喃，所用不飽和化合物(1)之量，以烷氧甲基酚化合物1摩爾當量計，優選在0．8-20摩爾當量範圍內，更優選在1-10摩爾當量範圍內。
此外，該過程2可無溶劑或有溶劑下進行，若使用溶劑，可使用萘烷、、和N-甲基吡咯烷酮之類的惰性溶劑，而溶劑之量，以烷氧甲基酚化合物為100份重量計，優選在50-500重量份範圍內。
將給定量的烷氧甲基酚、不飽和化合物(1)和溶劑(如果需要的話)混合在一起，在150℃或更高溫度下加熱所得混合物，進行過程2生產苯並二氫吡喃的反應。如果所述不飽和化合物的沸點低於上述反應溫度，則該反應優選在加壓條件下進行。根據所用烷氧甲基酚和不飽和化合物的類型，所用比例，和所用溫度之不同，反應時間可以改變，但總的來說反應時間優選在30分鐘-48小時範圍內。
通過如上所述依次進行酚類化合物、甲醛和醇反應生成烷氧甲基酚的過程1，和過程1所得烷氧甲基酚與不飽和化合物(1)反應的過程2，可以生產本發明目的化合物苯並二氫吡喃。
但是，本發明並不只限於以此種二步反應法生產苯並二氫吡喃，還可以以一步法滿意地生產該產物，所述一步法包括使酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚作為初始原料，與不飽和化合物(1)，在150℃或更高溫度下反應，由此，本發明包括以此種一步法生產苯並二氫吡喃的方法。
用來生產作為初始原料的烷氧甲基酚化合物的手段，沒有特殊限制，例如事先製備分離出的此種化合物或市售產品均可滿足使用要求。此外所述烷氧甲基酚化合物與不飽和化合物的反應，可以在與過程2相同的條件下進行。
根據此種一步法生產苯並二氫吡喃的方法，可以優選使用式(3)代表的烷氧甲基酚化合物作為烷氧甲基酚化合物初始原料，更優選前面使用的化合物中的由通式(2)代表的本發明新的烷氧甲基酚化合物。
實施例本發明現詳述如下，但應指出本發明並不以此作為限制，或者說不由下面的實施例加以限制。
實施例1合成2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃(1)將4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚(970mg，5．0mmol)、80％多聚甲醛(210mg，5．5mmol)、1-丁醇(2．43g，32．8mmol)、二丁胺(65mg，0．5mmol)和乙酸(150mg，2．5mmol)混合在一起，攪拌下使該混合物在100℃下反應7小時。反應完成後，加入甲苯(10ml)，以甲苯萃取所得產物，然後將甲苯相分離出。用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液，和水依次洗滌分離出的甲苯相後，減壓蒸餾該甲苯相，蒸出低沸點化合物，得到1．27g油狀產物(產率95％)，其1H-NMR數據下面列出，根據該數據，確證該油狀物是4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-l-羥基苯。δppm(CDCl3，300MHz)；8．30(1H， s)，4．73(2H，s)，3．55(2H，t，J=6．5Hz)，2．32(3H，s)，2．15(3H，s)，2．04(3H，s) 2．00(3H，s)，1．62(2H，m)，1．39(2H，m)，0．93(3H， t，J=7．4Hz)。
(2)將上面(1)獲得的4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯(1．27g，4．75mmol)中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(2．9g，15mmol)，攪拌下將該混合物於160℃加熱5小時。反應完成後，由液相色譜，以內標法分析該反應溶液，表明2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃生成，產率60％(以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎計)。該產物的1H-NMR數據列出如下δppm(CDCl3，300MHz)；8．20(2H，d，J=9Hz)，6．97(2H，d，J=9Hz)，4．10(1H，d，J=9Hz)，3．98(1H，d，J=9Hz)，2．6(2H，broad，t，J=6Hz)，2．31(3H，s)，2．05(3H，s)，2．02(3H，s)，1．98(3H，s)，about 2(2H，m)，1．41(3H，s)。
實施例2按實施例1中(1)和(2)相同方式進行反應，不同的是使用1-辛醇(2．48g，19．1mmol)代替l-丁醇(2．43g，32．8mmol)，2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃產率為58％(以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎計)。
實施例3按實施例1中(1)和(2)相同方式進行反應，不同的是使用2-丙醇(2．36g，39．3mmol)代替1-丁醇(2．43g，32．8mmol)，2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃產率為55％(以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎計)。
實施例4合成2，6，8-三甲基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃(1)將2，4-二甲基酚(3．66g，30．0mmol)、87．3％多聚甲醛(1．24g，36．0mmol)、1-丁醇(14．46g，195．0mmol)、二丁胺(0．39g，3．0mmol)和乙酸(0．90g，15．0mmol)混合在一起，然後攪拌下將該混合物回流11小時。反應完成後，反應混合物中加入甲苯，以甲苯萃取所得產物，然後分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液，和水洗滌分出的甲苯相，然後將其減壓蒸餾，蒸出低沸點化合物，得到2，4-二甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯。
(2)將上述(1)獲得的2，4-二甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(11．59g，60mmol)，攪拌下將該混合物於160℃加熱25小時。反應完成後，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)提純反應溶液，得到4．81g 2，6，8-三甲基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃(根據2，4-二甲基酚計算的產率為69．4％)。獲得的該產物的1H-NMR數據列於下面δppm(CDCl3，300MHz)；8．18(2H，m)，7．00(2H，m)，6．79(1H，s)，6．72(1H，s)，4．03(2H，m)，2．76(2H，m)，2．16(8H，m)，1．44(3H，s)。
實施例5合成維生素E乙酸酯(1)將4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚(1．8g，9．3mmol)、87．3％多聚甲醛(0．38g，11．2mmol)、1-丁醇(4．48g，60．5mmol)、二丁胺(0．12g，0．93mmol)和乙酸(0．28g，4．7mmol)混合在一起，然後攪拌下將該混合物回流反應7小時。反應完成後，加入甲苯，萃取所得產物，分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液、和水洗滌分離出的甲苯相，減壓蒸餾甲苯相，蒸出低沸點化合物，得到4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯。
(2)2，6，10，14-四甲基-1-十五烯(13．7g，47．0mmol，純度91％)中減壓下(260mmHg)，於160℃，滴加入上述(1)中獲得的4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯的丁醇溶液(11．7g)，攪拌下將所得混合物於160℃反應18小時。反應完成後，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=25∶1)提純反應溶液，得到3．96g維生素E乙酸酯(以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚計的產率為90％)。
該產物的1H-NMR數據列於下面δppm(CDCl3，300MHz)；2．58-2．64(2H，m)，2．34(3H，s)，2．11(3H，s)，2．04(3H，s)，2．00(3H，s)，1．71-1．88(2H，m)，1．49-1．64(3H，m)，1．22-1．48(12H，m)，1．25(3H，s)，1．04-1，20(6H，m)，0．85-0．90(12H，m)。
實施例6合成2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃(1)將4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚(18．42g，100．0mmol)、87．3％多聚甲醛(4．13g，120．0mmol)、1-丁醇(48．18g，650．0mmol)、二乙胺(0．73g，10．0mmol)和乙酸(3．03g，2．5mmol)混合在一起，攪拌下將該混合物回流反應9．5小時。反應完成後，加入甲苯從反應混合物中萃取出所得產物，分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液、和水洗滌該甲苯相，然後將其減壓下蒸餾，蒸出低沸點化合物，得到4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯。
(2)上述(1)獲得產物中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(38．64g，200mmol)，將該混合物攪拌下於160℃加熱19小時。反應完成後，用液相色譜以內標法分析該反應溶液，表明2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃產生，其產率58％(以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎計)。
實施例7用與實施例1中(1)和(2)相同的方式進行反應，只是用二辛胺(2．41g，10．0mmol)代替二乙胺(0．73g，10．0mmol)，2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃產率為52％，(以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎計)。
實施例8合成2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃(1)將4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚(5．83g，30．0mmol)、87．3％多聚甲醛(1．24g，36．0mmol)、1-丁醇(14．46g，195．0mmol)、二丁胺(0．39g，3．0mmol)和苯甲酸(1．83g，15．0mmol)混合在一起，然後攪拌下將該反應混合物回流反應6小時。反應完成後，加入甲苯，從反應混合物中萃取所得產物，分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液、和水洗滌甲苯相，然後將其減壓蒸餾，蒸出低沸點化合物，得到4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羥基苯。
(2)上述(1)獲得的產物中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(11．59g，60．0mmol)，攪拌下將該混合物於160℃加熱8小時。反應完成後，用液相色譜，以內標法分析該反應溶液，表明生成了2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃，產率54％(以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎計)。
實施例9以實施例8中(1)和(2)相同的方式進行反應，只是用正辛酸(2．16g，15．0mmol)代替苯甲酸(1．83g，15．0mmol)，得到的2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃，產率為50％，(以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎計)。
參考例1按照本發明人的USP5，495，026所述方法合成2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃。具體地是，將4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚(970mg，5．0mmol)、80％多聚甲醛(210mg，5．5mmol)、2-(4-硝基苯甲氧基)甲基-1-丙烯(2．9g，15mmol)、二丁胺(65mg，0．5mmol)和乙酸(150mg，2．5mmol)混合在一起，攪拌下該混合物於150℃反應3小時。反應完成後，用液相色譜，以內標法分析該反應溶液，表明有2，5，7，8-四甲基-6-乙醯氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯並二氫吡喃生成，產率為27％(以4-乙醯氧基-2，3，5-三甲基酚為基礎計)。
權利要求
1．生產苯並二氫吡喃的方法，包括下述過程過程1使酚羥基的至少一個鄰位未被取代的酚化合物、甲醛、和醇，在仲胺和酸存在下，在50-130℃溫度範圍內反應，生成該酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚，然後從反應系統中除去該仲胺；過程2將過程1獲得的烷氧甲基酚化合物與分子中有碳-碳雙鍵而沒有羥基和沒有直接鍵合於碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團的化合物，在150℃或更高溫度下反應，得到苯並二氫吡喃。
2．生產苯並二氫吡喃的方法，該方法包括，使酚羥基鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物，與分子中有碳-碳雙鍵而無羥基和無直接鍵合於碳-碳雙鍵碳原子上的吸電子基團的化合物，在150℃或更高溫度下反應。
3．根據權利要求1或2的方法，其中不飽和化合物由下述通式(1)代表
其中R1、R2、R3和R4各自代表氫原子、烷基、芳基、或用除未保護的羥基和未保護的氨基以外的取代基取代的烷基或芳基，該化合物用作分子中有碳-碳雙鍵，而無羥基、和無直接鍵合於碳-碳雙鍵的碳原子上的吸電子基的化合物。
4．生產酚羥基的鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物的方法，包括將酚羥基的至少一個鄰位未被取代的酚類化合物、甲醛、和醇，在仲胺和酸存在下，於50-130℃溫度範圍內進行反應。
5．由通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物，
其中R5代表烷氧基；R6代表脂族醯基、芳醯基、苄基、或氫原子；R7和R8各自代表氫原子或甲基。
全文摘要
本發明提供生產苯並二氫吡喃的方法,包括在仲胺和酸存在下,使酚、甲醛,和醇進行反應,產生酚羥基的鄰位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物,將該產物再與有碳－碳雙鍵的不飽和化合物反應。其中產生的烷氧甲基酚化合物作為前述反應的中間產物。特定的一些此種化合物是新的化合物。
文檔編號C07C43/178GK1206007SQ98116088
公開日1999年1月27日 申請日期1998年7月17日 優先權日1997年7月17日
發明者物江宏幸, 佐藤純子, 玉井洋進, 金平浩一 申請人:可樂麗股份有限公司