在十位以含有雙鍵或三鍵的基團取代的新的甾體化合物的製備方法

2023-07-29 23:25:26

專利名稱:在十位以含有雙鍵或三鍵的基團取代的新的甾體化合物的製備方法
本發明的項目是具有下列結構式Ⅰ的產物的製備方法
其中R表示-氫原子;
-或者可能帶有取代基的烷基、烯烴基、炔烴基，均最多為8個碳原子;
-或者可能帶有取代基的芳基或芳烷基;
-或者帶保護基的羥基，可能酯化了的羧基，氨基，帶保護基的氨基，單或雙烷基取代的氨基;
-或者滷原子;
-或者三烷基矽烷基。
R6和R7有二種情況(1)與R6和R7相連的6位、7位碳原子一起參與形成環丙烷基，(2)R6＝H，R7＝R1。此處R1代表
-氫原子;
-可能帶取代基的烷基、烯烴基、炔烴基，均最多為6個碳原子;
-或者硫化乙醯基;
R2代表甲基或乙基。
X和Y有下述幾類情況(1)X代表可能醯化或醚化了的羥基，Y代表-CH2CH2CO2M，此處M為氫原子，鹼金屬原子或銨基，Y或者代表-CH2-CH2-CH2OH;
(2)X和Y一起代表
(3)X和Y一起代表
，其中alk最多含有8個碳原子;
(4)X和Y一起代表
，或者X代表羧基，Y代表
，M的含義同上;
(5)X代表可能醯化或醚化了的羥基，Y代表氫原子或R4，而R4為烷基、烯烴基、炔烴基，均最多為6個碳原子。
1(2)位和6(7)位的虛線表示在這些位置可能存在雙鍵，但是當R6和R7一起參與形成環丙烷基時，6(7)位不可能出現雙鍵。10位取代基R-C≡C中虛線表示可能存在叄鍵。
6位和7位的波形線表示取代基R6和R7可能是α構型或者β構型。可以作這樣理解，當R6和R7各自代表一個氫原子時，R不可能代表氫原子。
R2代表甲基，X代表羥基或乙醯氧基，Y代表氫原子，1(2)位和6(7)位的虛線不代表雙鍵，10位取代基的虛線表示存在叄鍵的位置。
因此，本發明的項目也包括從具有結構式(Ⅰ)的產品中製備符合下述結構式(Ⅰ1)的產品
其中R代表-氫原子;
-或者可能帶有取代基的烷基、烯烴基、炔烴基，均最多為8個碳原子;
-或者可能帶有取代基的芳基或芳烷基;
-或者帶保護基的羥基，可能酯化了的羧基，氨基，帶保護基的氨基，單或雙烷基取代的氨基;
-或者滷原子;
-或者三烷基矽烷基。
R6和R7有二種情況(1)R6和R7與相連接的6位、7位碳原子一起參與形成環丙烷基，(2)R6代表氫原子，R7代表R1基團。R1代表-氫原子;
-或者可能帶取代基的烷基、烯烴基、炔烴基，均最多為6個碳原子;
-或者硫代乙醯基。
R2代表甲基或乙基。
X1和Y1有下述幾種情況(1)X1代表羥基，Y1代表-CH2CH2CO2M，其中M為氫原子、鹼金屬原子或銨離子，Y1或者代表-CH2-CH2-CH2OH;
(2)X1和Y1一起代表
(3)X1代表可能被醯化或醚化的羥基，Y1代表氫原子或R4，R4為最多含6個碳原子的烷基、烯烴基、炔烴基。
1(2)位和6(7)位的虛線表示在該位置可能存在雙鍵，當R6和R7與相連接的6位、7位碳原子一起構成環丙烷基時，可以認為6(7)位不可能出現雙鍵。10位取代基R-C≡C中的虛線表示可能存在叄鍵的位置。
6位和7位的波形線表示取代基R6和R7可能是α構型或者β構型。可以作這樣的理解當R6和R7各自代表一個氫原子時，R不可能代表氫原子。
R2代表甲基，X1代表羥基或乙醯氧基，Y1代表氫原子，1(2)位和6(7)位的虛線不代表雙鍵，10位取代基中的虛線表示叄鍵的位置。
R包括下列基團甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，也可能是分支的戊基、己基、庚基或辛基。
還可以包括下列烯烴基乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基。包括的炔烴基如乙炔基，丙炔基或丁炔基。
上述不同基團都可能被取代基取代，例如下列取代基羥基，可能酯化了的羧基(例如甲氧羰基、乙氧羰基)，可能帶有保護基的氨基(如三苯甲氨基、氯乙醯氨荃、三氟乙醯氨荃、三氯乙氧羰荃氨荃、單或雙烷荃取代的氨荃、如甲氨荃、二甲氨基)，滷原子(氯原子和溴原子較好)。
R也可以代表芳基和芳烷基，以苯基，苄基或苯乙基較好。這些基團都可能帶取代基，例如羥基，可能酯化了的羧基，氨基，單或雙烷基氨基，烷基如甲基，烷氧基如甲氧基，烷硫基如甲硫基。
R代表的保護了的羥基有四氫吡喃氧基，叔丁氧基等。
較好的三烷基矽烷基是三甲基矽烷基。
R1代表的基團也可以從上述R代表的基團中間選擇。R4亦是如此。
M以鈉、鉀、鋰原子較好。
當X代表被醯化或醚化的羥基時，以乙醯氧基，丙醯氧基，甲氧基或乙氧基較好。
當R1代表非氫原子取代基時，取代基位於7α位置較好。R6和R7與相連碳原子一起構成的環丙烷基以6α、7β位置較好。
結構式Ⅰ中X和Y一起代表
基團的化合物，由於硫原子平面存在兩種非對映異構體，能互相分離，並按傳統方法取名為異構體A和B。異構體A是熔點高的那種異構體。
在具有結構式Ⅰ的產品中間，最好的產品結構式如下
其中R，R1，R2，X和Y，以及虛線和波形線的含義均與前述相同。
本發明的項目，比較特殊的方面是製備上述具有結構式Ⅰ的產品的方法，其中基團R和R1所包括的取代基選自羥基、可能酯化的羧基、氨基、帶保護基的氨基、單或雙烷基氨基和滷原子。
本發明的項目也包括製備上述具有結構式Ⅰ的產品的方法，其中10位取代基中的虛線代表叄鍵，R基團選自氫原子，含1-3個碳原子的烷基，羥甲基(methyl hydroxy)，苯基;還包括具有結構式Ⅰ的產品，其中取代基R1選自氫原子、含有1-4個碳原子的烷基、硫代乙醯基，而且X和Y有下列幾種情況(1)X代表羥基，Y代表CH2CH2CO2M′(M′為氫原子或鹼金屬原子)，Y或者代表氫原子;
(2)X和Y一起代表
本發明的項目比較特殊的方面是以下述例子為代表的產品的製備方法-10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯。
-10β-(1-丙炔基)-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯。
-10β(3-羥基-丙炔-1-基)-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯。
-10β-乙炔基-7α-硫代乙醯基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯。
-10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-7α-丙基-17α-孕甾4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯。
-17β-羥基-10β-(丙炔-1-基)雌甾-4，9(11)二烯-3-酮。
在這些化合物中間，值得特別注意的是第一、第二個化合物，即-10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯。
-10β-(1-丙炔基)-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯。
本發明的項目的特徵可以通過下一化合物的處理方法來反映，這個化合物結構式如Ⅱ
其中R′代表R(此處R的含義同前所述)或者代表含有的反應性功能基團已被保護的取代基R，R2的含義亦如前述，K代表酮基的保護基團。
Ⅰ.首先在強鹼存在下將化合物Ⅱ與三甲基滷化鋶反應，再用乙腈的金屬衍生物處理，最後用鹼和酸先後處理;或者首先將化合物Ⅱ用下一試劑反應
其中AIK代表含1～4個碳原子的烷基，反應時應有強鹼存在，然後再用酸處理，以便生成具有下述結構式ⅠA的產物
Ⅱ.化合物Ⅱ用分子式為XMg-CH2CH2CH2OB的試劑處理，式中X代表滷原子，B代表羥基的保護基或者代表烷氧基鎂，以便經酸處理後生成結構式為ⅠA′的產物
產物ⅠA′可在鹼存在下用磺醯滷化物處理，以便生成結構式為ⅠA″的產物
Ⅲ.化合物Ⅱ先用還原劑處理，再用酸處理，以便生成結構式為Ⅰ3A的產物
Ⅳ.化合物Ⅱ先用有機金屬化合物R4MgX，或(R4)2-CuLi(此處X代表滷原子)處理，再用酸處理，以便生成結構式Ⅰ4A的產物
Ⅴ.化合物Ⅱ首先在強鹼存在下與三甲基滷化硫反應，再在酸存在下用分子式為H2N-AIK的伯胺處理(此處AIK亦如前規定範圍)，再用氯甲酸烷基酯處理，最後用強鹼和酸依次處理，以便生成具有下述結構式Ⅰ5A的產物
Ⅵ.化合物Ⅱ首先在強鹼存在下與三甲基滷化硫反應，再在正丁基鋰存在下用叔丁基甲基亞碸處理，以便生成結構式如下的產物
產物系硫原子平面兩種非對映異構體的混合物。如果需要，可以分離這兩種非對映異構體。將上述混合物，或者分離的任一立體異構體，用酸處理，以便生成具有下述結構式的產物
產物形式可以是兩種非對映異構體的混合物或者是一種非對映異構體，如果需要，可將混合物分離。這兩種產物形式的任一種與N-氯代或者N-溴代丁二醯亞胺作用，以便生成具有下述結構式Ⅰ6A的產物
如果有需要，結構式為ⅠA，ⅠA′，ⅠA″，Ⅰ3A，Ⅰ4A，Ⅰ5A和Ⅰ6A的各種產物，在酸存在下用原甲酸烷基酯處理，然後用脫氫劑處理，以便生成具有下列結構式ⅠB，ⅠB′，ⅠB″，Ⅰ3B，Ⅰ4B，Ⅰ5B和Ⅰ6B的產物
〔注〕＊原文可能有誤，應更正為
如果需要，產物ⅠB，ⅠB′，ⅠB″，Ⅰ3B，Ⅰ4B，Ⅰ5B和Ⅰ6B用下列三種方法處理(1)在銅鹽存在下用有機鎂化合物R1MgX′處理，式中R1的含義同前所述，X′代表滷原子。
(2)與有機金屬化合物(R1)2CuLi反應，再用酸處理，以便生成結構式為ⅠC，ⅠC′，ⅠC″，Ⅰ3C，Ⅰ4C，Ⅰ5C和Ⅰ6C的產物
此處所有產物形式均為7α和7β異構體的混合物。如果需要，混合物可以分離成單一的異構體。此外，如果需要，7β構型的產物都能經脫氫反應試劑的作用，生成相應的△6(7)產物。
(3)結構式為ⅠB，ⅠB′，ⅠB″，Ⅰ3B，Ⅰ4B，Ⅰ5B和Ⅰ6B的產物，在強鹼存在下，與試劑三甲基碘化硫或者三甲基碘化氧化硫進行反應，以便生成結構式為Ⅰ，ⅠD′，ⅠD″，Ⅰ3D，Ⅰ4D，Ⅰ5D和Ⅰ6D的產物
產物形式系兩種6，7位異構體的混合物。如果需要，兩種異構體可以被分開。必要時，產物ⅠA，ⅠA′，ⅠA″，Ⅰ3A，Ⅰ4A，Ⅰ5A，Ⅰ6A，ⅠB，ⅠB′，ⅠB″，Ⅰ3B，Ⅰ4B，Ⅰ5B，Ⅰ6B，ⅠC，ⅠC′，ⅠC″，Ⅰ3C，Ⅰ4C，Ⅰ5C，Ⅰ6C，ⅠD，ⅠD′，ⅠD″，Ⅰ3D，Ⅰ4D，Ⅰ5D，Ⅰ6D用脫氫反應試劑或用能使這些分子在1(2)位脫氫的微生物處理，以便得到相應的1(2)位為雙鍵的產物。如果有需要，結構式為ⅠA，ⅠB，ⅠC和ⅠD的產物，以及在1(2)位有雙鍵的相應產物，用鹼性氫氧化物或氨水處理，以便得到下述相應的產物，其中X代表羥基，Y代表-CH2CH2CO2M′(M′代表鹼金屬原子或銨離子。如果有需要，這些產物再經酸的作用，以便得到X代表羥基，Y代表-CH2CH2CO2H的產物。對於10位取代基中R為羥烷基的產物，需要時可在三苯磷存在下用四溴化碳或四氯化碳處理，以便得到相應的溴代和氯代衍生物。對於10位取代基中含有叄鍵的產物，需要有可經選擇性氫化，便可得到10位取代基中含有雙鍵的相應產物。對於10位取代基中含有乙炔基的產物，如果需要，可用滷代丁二醯亞胺處理，便可得到10位取代基含有-C-C-滷素的產物。對於17α位為氫原子、R4或者-CH2CH2CH2OH基團的產物，如果需要17β位的羥基可被醯化或醚化。
取代基R可能包含的功能基如羥基，氨基，它們的保護基從常見基團中選擇。
酮基的保護基K可以是縮酮，硫代縮酮，肟，烷荃肟。縮酮中，以應用雙甲氧基或者環狀縮酮(如亞乙二氧基)為最好。這類保護基在酸性介質中消除。
所用的三甲基滷代硫中以三甲基碘化硫為最好。反應所需強鹼條件以叔丁醇鉀為最好。
下一步，乙腈的金屬衍生物，例如在正丁基鋰存在下製備的鋰衍生物被用來進行反應，所生成的衍生物在17位是氰乙基，經與鹼作用(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，所生成的產物最好用鹽酸酸化。
四烷基二氨荃硫酸烯丙酯(最好是四甲基衍生物)與結構式為Ⅱ的化合物，按照STURTZ和YAOUANC發表在Synthesis 1980 P289的方法反應，反應要求的強鹼條件以丁基鋰為最好。反應也可在二氮雜雙環辛烷(DASCO)或冠醚存在下進行，然後進行酸化，最好使用鹽酸。
結構式為XMg-CH2CH2CH2OB的產物與結構式為Ⅱ的產物的作用，按照製備含鎂化合物的一般方法進行。此處B代表羥基的常見保護基，如四氫吡喃基或叔丁基。B也可代表鎂鹽，例如MgCl2。這種基團的製備和用途由CAHIEZ，ALEXAKIS和NORMANT作過介紹，見Tetr.lett(《四面體通訊》)№33，1978，P3013。然後用酸酸化，最好用鹽酸。
將結構式為ⅠA′的產物轉變成結構式為ⅠA″的產物，轉變反應最好在對甲苯磺醯氯和一種氨基礆如吡啶存在下進行。
將結構式為Ⅱ的產物按常法還原為結構式為Ⅰ3A的產物，例如可以用硼氫化鈉等氫化物作為還原試劑。
保護基K的水解，一般按照常法在酸性介質中進行，如加入鹽酸。
含鎂化合物R4MgX的加成反應以及與(R4)2CuLi的反應，亦均按常法進行。例如反應宜在四氫呋喃、乙醚等無水溶劑中進行，反應溫度低於室溫。與前面提到的其它反應一樣，為了在3位重新產生酮基，可再用酸處理，如鹽酸。
在生成產物Ⅰ5A的環合反應中，最好用氫氧化鉀甲醇溶液作為強鹼。
與胺反應的酸性條件最好用對甲苯磺酸。三甲基滷化鋶以碘化物為最好，採用的強鹼是氫氧化鈉、氫氧化鉀或者叔丁醇鉀。
非對映異構體的分離按照色譜法和結晶法的一般操作進行。
原甲酸酯與產物ⅠA，ⅠA′，ⅠA″，Ⅰ3A，Ⅰ4A，Ⅰ5A和Ⅰ6A的反應被用於製備3-烷氧基△3，5這一類產物，結構式如下
結構式ⅠOA，Ⅰ′OA，Ⅰ″OA，ⅠO3A，ⅠO4A，ⅠO5A和ⅠO6A中，基團R，R2和R4的含義與前面相同，Alk3代表含1～4個碳原子的烷基。在對甲苯磺酸存在下，採用的原甲酸酯最好是原甲酸乙酯。採用的脫氫劑最好是氯醌(四氯1，4苯醌)，但也可用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基1，4苯醌)。具有分子式R1MgX′的產物的反應(其中X′代表氯、溴或碘原子)最好在二價銅鹽，如醋酸銅，氯化銅，溴化銅，或者一價銅鹽，如氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅存在下進行。
當產物與(R1)2CuLi反應後，所用的酸是鹽酸、硝酸或者硫酸。
不同異構體可能用色譜法或者分級結晶法分離。產物7β可能的脫氫反應按照前面敘述的條件進行。
由三甲基碘化硫或三甲基碘化氧化鋶生成相應的內鎓鹽(ylid)，採用的礆是氫化鈉或者叔丁醇鉀。
可能的分離按照上面敘述的一般方法進行。
產物ⅠA到Ⅰ6A，ⅠB到Ⅰ6B，ⅠC到Ⅰ6C和ⅠD到Ⅰ6D，將這一系列產物轉變成1(2)位有不飽和鍵的相應產物，最好按生化途徑通過細菌「Arthrobacter Simplex」進行反應。也可以用另一微生物。對於這種情況，反應最好在緩衝水溶液中進行。
化學反應途徑也可以使用。將上述產物與對苯醌衍生物或氯醌作用，反應在有機溶劑中進行，如二氧六環，丙酮，苯，叔丁醇。
還可以用二氧化硒或者苯基硒酸作為脫氫劑。
結構式為ⅠA，ⅠB和ⅠC的產物，以及相應的1(2)不飽和產物，能夠接受的礆性氫氧化物最好是氫氧化鈉或者氫氧化鉀。
這樣得到的產物可以經受的酸性試劑是鹽酸、硫酸、硝酸或者醋酸。
對10位取代基中含有叄鍵的產物進行選擇性氫化，最好採用諸如Lindlar氏催化劑和氫氣作為反應試劑。
10位有乙炔基取代基的產物進行滷代反應用的滷代試劑是N-溴代或者N-氯代丁二醯亞胺，反應最好在硝酸銀存在下進行。
在17位含有羥基，17β位有氫原子或R4基團的產物，其可能的醯化反應按照一般方法進行，例如採用酸酐或醯滷，如乙酸酐或乙醯氯。這些產物的醚化也按照一般方法進行，如用滷代烷。
作為本發明的起始原料具有結構式Ⅱ的產物可以通過下面幾種方法製備(1)利用結構式為R′-C＝C-Li的含鋰化合物與結構式為Ⅲ的產物進行反應
式中B1代表羥基的保護基，便可得到結構式為Ⅳ的產物
式中B2代表氫原子或者上述保護基B1，注意如果在前一步反應中沒有切斷羥基保護基，則先要使產物脫去保護基，然後進行氧化，便可得到結構式為Ⅱ的產物。
(2)用結構式為R′-C＝C-MgX的含鎂化合物與具有結構式Ⅲ1的產物反應
便可得到具有結構式Ⅳ1的產物
該產物經礆性水解生成所需要的具有結構式Ⅱ的產物。
(1)B1代表的保護基最好是醯基，如苯甲醯基。鋰化合物R′-C
C-Li可按一般方法製取。如果在前面反應中沒有切斷B1，也可用一般水解的方法來完成。水解採用礆性條件。17位的氧化，可用吡啶氯鉻酸鹽來進行，該鹽系按Tet.Letters.(《四面體通訊》)№.31(1975)P2647報導的方法製備。這種製備例子在歐洲專利0，023，856中有介紹(例5)。
(2)結構式為R′-C
C-MgX的含鎂化合物與具有結構式Ⅲ1的產物之間的反應按照一般條件進行。當虛線表示碳碳叄鍵時，這種鎂化合物可以在同一容器中通過產物R′-C
C-H與含鎂化合物如乙基溴化鎂就地製備。進行反應的溶劑為四氫呋喃或乙醚。生成的具有結構式Ⅳ1的產物的水解按一般條件進行。這類製備的實例已列在下面實驗部分中。
結構式為Ⅲ和Ⅲ1的產物或者是已知化合物，如法國專利2，377，417所記載的，或者用已知化合物為原料按一般方法製得。
具有結構式Ⅰ上面規定範圍的產物，以及10β-乙炔基-17β-羥基-雌甾4，9(11)二烯-3-酮和10β-乙炔基-17β-乙醯氧基-雌甾4，9(11)二烯-3-酮(構成通式Ⅰ′的組)，顯示出非常有意義的藥理作用。特別在於它們是一類醛固酮拮抗藥，增加水鈉尿量而保留有機鉀。
結構式為Ⅰ′的產物另一優點是只有很小的第二激素作用。
特別是受體試驗和體內試驗已經證明，結構式Ⅰ′的產物比以前的抗醛固酮化合物具有較小的拮抗雄激素作用。
因此，結構式為Ⅰ′的產物可用於治療動脈高血壓和心臟疾病。
按照本發明，這類藥物係指符合結構式Ⅰ′的各產物
其中R代表-或者氫原子;
-或者可能帶有取代基的烷基、烯烴基或炔烴基，均最多為8個碳原子;
-或者可能帶有取代基的芳基或芳烷基;
-或者帶保護基的羥基，可能酯化了的羧基，氨基，帶保護基的氨基，單或雙烷基氨基;
-或者滷原子;
-或者三烷基矽烷基;
R6和R7的情況如下或者R6和R7與相連接碳原子一起形成環丙烷基，或者R6代表氫原子，R7代表R1基團。而R1代表下列情況-或者氫原子;
-或者可能帶取代基的烷基、烯烴基或炔烴基，均最多為6個碳原子;
-或者硫代乙醯基;
R2代表甲基或乙基;
X和Y的情況如下-或者X代表可能被醯化或醚化的羥基，而Y代表-CH2CH2CO2M(其中M代表氫原子，鹼金屬原子或銨離子)，Y或者代表-CH2CH2-CH2OH基團;
-或者X和Y一起代表下列基團
-或者X和Y一起代表基團
，其中alk最多含有8個碳原子;
-或者X和Y一起代表基團
，或者X代表羥基，Y代表
基團，對M的規定同上;
-或者X代表可能被醯化或醚化的羥基，而Y代表氫原子或代表R4基團，R4代表最多含6個碳原子的烷基、烯烴基或炔烴基;
1(2)位和6(7)位的虛線表示所在位置碳上可能存在雙鍵。可以這樣去理解如果R6和R7與連接它們的碳一起構成環丙烷基，則6(7)位不可能存在雙鍵。10位取代基
中的虛線表示所在位置碳上可能存在叄鍵。
6位和7位的波形線表示取代基R6和R7能以α或β兩種可能位置的任意一種存在。
在根據本發明的藥物中間，能舉出的是具有通式Ⅰ′的產物，通式Ⅰ′中R選自氫原子，或1～3個碳原子的烷基，或羥甲基和苯基;R1選自氫原子，或含1～4個碳原子的烷基，或硫代乙醯基;X和Y的情況是或者X代表羥基，Y代表-CH2CH2CO2M′基團(其中M′代表鹼金屬原子或氫原子)，Y或者代表氫原子;或者X和Y一起代表基團
。
在根據本發明的藥品中間，特別值得指出的是通式Ⅰ′中具有下列名稱的產品-10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯;
-10β-(1-丙炔基)-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯;
以及10β-乙炔基-17β-羥基雌甾4，9(11)二烯-3-酮。
合適的劑量隨治療疾病和給藥途徑的不同而變化。可以舉例說明，使用例1那種產物，每個成人一天口服劑量從5毫克到500毫克，最好是從10毫克到200毫克。
通式Ⅰ′的化合物可以口服、直腸給藥、經皮膚途徑或靜脈給藥。它們在處方中可以是片劑、糖衣片、扁囊劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、糖漿劑、栓劑和注射劑。
因此，通式Ⅰ′的產物可以作為活性成份調配成藥劑複方。這些複方是按照通常的方法製備的。一種或幾種活性成份可以與在藥劑複方中通常使用的下列賦形劑組合，例如滑石粉，阿拉伯膠，乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，柯柯豆脂，水劑或非水賦形劑，動植物脂肪，烴類衍生物，乙二醇類，各種溼潤劑，分散劑或乳化劑，防腐劑。
本發明可用下述例子說明，但本發明並不限於這些例子。
例110β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾4，9(11)二烯-21-羧酸r-內酯第一步(17S)3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-螺環〔雌甾-9(11)烯-17，2′-環氧乙烷〕5α-醇將4.25克3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α羥基-雌甾9(11)烯-17-酮混懸於60毫升四氫呋喃中。攪拌下向混懸液加入由3.06克三甲基碘化鋶和60毫升二甲亞碸組成的溶液，再加入12毫升2.4M的叔丁醇鉀四氫呋喃溶液。反應1小時後，將反應混合物倒入預先加了氯化銨的水中，用乙醚提取後，有機相被洗滌和乾燥。減壓下蒸發溶劑後，得到4.5克預期產品。將產品在己烷中研磨，分離結晶並用己烷洗滌，即得3.895克預期產物，熔點142℃。
產物用乙醇重結晶後，熔點144℃。
分析C23H30O4＝370.49計算值C%74.56 H%8.16實驗值74.7 8.2第二步5α，17β-二羥基-3.3-亞乙二氧基-雌甾-9(11)烯-17α-基-3-丙腈將11毫升N-異丙基-環己胺溶於60毫升無水四氫呋喃中，冷至-60℃，滴加40毫升正丁基鋰的己烷溶液(滴定濃度15%)，然後再滴加3.5毫升乙腈與10毫升無水四氫呋喃組成的溶液。所得混懸液在-5～-10℃之間攪拌15分鐘。然後，加入第一步所得產品4克與20毫升四氫呋喃所成的溶液，用5毫升四氫呋喃衝洗反應混合物。室溫下反應20小時，隨後將反應物倒入氯化銨溶液中，並用乙醚提取。提取的有機相用水洗，乾燥。蒸除溶劑後得9克油。
這種油用矽膠過濾，用環己烷-乙酸乙酯(7∶3)混合物洗脫，分離出大約340毫克原料，隨後分出5克產物能在回流時從乙醚中結晶。經冷卻、分離、醚洗，得到2.827克預期產物，熔點200℃。經二氯甲烷重結晶，得分析樣品，熔點203℃。
分析C25H33O4N＝411.54計算值C%72.96 H%8.08 N%3.4實驗值72.8 8.2 3.4第三步10β乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21羧酸r-內酯
將1.9克第二步所得產物混懸於30毫升甲醇中，加入2毫升6N氫氧化鉀，加熱回流4小時30分鐘，冷卻，用3毫升濃鹽酸酸化。反應混合物用15毫升甲醇稀釋，然後再加熱回流1小時30分鐘。再次冷卻，加水稀釋，用乙酸乙酯提取。提取液經洗滌、乾燥、蒸除溶劑，得到1.57克粗產物。
這種粗產物用矽膠過濾，用環己烷和乙酸乙酯(1∶1)混合物＊，得到1.225克提純的產物，產物用異丙醚研磨，然後過濾分離，得1.17克預期產物，熔點210℃。
例210β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-雌甾-4，9(11)-二烯-17α-丙酸鉀鹽將從例1得到的產物387毫克混懸於4.3毫升0.246N的氫氧化鉀甲醇溶液和4.3毫升水中，加熱回流15分鐘，然後將此溶液在減壓下50℃蒸乾，其中微量水分通過二次加絕對無水乙醇蒸餾來除去。所得海綿狀固體在95℃溶於2毫升乙醇，慢慢加入大約6毫升的乙醚，同時不斷刮擦瓶壁，冷卻，分出結晶，用乙醚充分洗滌後乾燥，得到380毫克產物，熔點約200℃。
分析C23H27O4K＝406.57計算值C%61.22 H%7.13實驗值61.4 7.0例310β-乙烯基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯將例1中製得的10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯180〔注〕＊原文此處似有遺漏，應為「用環己烷和乙酸乙酯(1∶1)混合物洗脫……」。毫克溶於4毫升乙酸乙酯和1毫升吡啶，再加入19毫克Lindlar氏催化劑，在氫氣中振搖，直到理論量氫氣被反應物吸收，大約需25分鐘。濾去催化劑，並用乙酸乙酯衝洗。加入用鹽酸稍微酸化的水稀釋濾液，再倒出有機相，用水洗滌、乾燥，減壓下濃縮至幹。將殘留物用硝酸銀浸漬過的矽膠進行色層分離，用乙醚和己烷(4∶1)混合液洗脫，從中得到150毫克產物，經異丙醚重結晶，得121毫克預期產品，熔點144℃，旋光度〔α〕D-57℃(濃度C＝1%氯仿)。
例417β-羥基-3-酮基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯第一步3，3-亞乙二氧基-5α-羥基-10β-(1-丙炔基)雌甾-9(11)-烯-17-酮取25毫升1M的乙基溴化鎂乙醚溶液，加入25毫升無水四氫呋喃進行稀釋，在0～5℃之間通入甲基乙炔氣體1小時。加入2.15克3，3-亞乙二氧基-5α，10α-環氧-17α-三甲矽醚基-雌畝-9(11)-烯-17β-腈和10毫升四氫呋喃。將反應物加熱到40℃，持續2小時30分鐘，再室溫放置16小時。於0～5℃加入20毫升氯化銨溶液，然後用二氯甲烷進行提取。用水洗提取液，乾燥，濃縮至幹。殘留物用30毫升乙醇溶解，加入3毫升氫氧化鈉溶液，攪拌1小時，隨後加90毫升水稀釋。用氯仿提取，水洗，乾燥，濃縮至幹。殘留物用二氯甲烷和異丙醚混合液重結晶，得到1.21克預期產物，熔點204℃。
第二步17β-羥基-3-酮基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯通氮氣流，於-50℃，將3.6毫升四甲基二氨荃磷酸烯丙酯的四氫呋喃(15毫升)溶液在15分鐘內，加到23毫升1.6M丁基鋰己烷溶液和20毫升無水四氫呋喃中，反應溶液在-30℃攪拌1小時，然後在5分鐘內加入1.78克上面製得的產物。
經2小時20分鐘後，向反應混合物內加入38毫升2N鹽酸，攪拌30分鐘，隨後用氯仿提取，水洗，乾燥，濃縮至幹。將殘留物溶於30毫升乙醇，加入6毫升6N鹽酸。將其在50℃左右加熱1小時15分鐘，然後蒸除乙醇，用二氯甲烷萃取，水洗，乾燥，濃縮至幹。殘留物用矽膠層析，用石油醚(沸點60～80℃)和乙酸乙酯(1∶1)混合液洗脫，得920毫克產物。將其重新用2毫升二氯甲烷萃取，過濾，加入10毫升異丙醚，濃縮到形成結晶。冷卻，分離結晶，乾燥，得到預期產物790毫克，熔點200℃。旋光度〔α〕D+32°(C＝1%氯仿溶液)。
例517β-羥基-3-酮基-10β-(苯乙炔基)19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯第一步3，3-亞乙二氧基-5α-羥基-10β-(苯乙炔基)17α-三甲矽醚基-雌甾-9(11)烯-17β-腈取50毫升1M乙基溴化鎂乙醚溶液，滴加8毫升苯乙炔，再用35毫升無水四氫呋喃稀釋整個反應物，室溫放置1小時。然後加入6.45克5α，10α-環氧-3-酮荃-17α-三甲矽烷基醚-雌畝-9(11)烯-17β-腈，室溫攪拌4小時，35℃加熱1小時。將反應混合物冷卻後倒入氯化銨溶液中，用乙酸乙酯提取。提取物用水洗，乾燥，濃縮至幹，得8.9克產物。此產物用矽膠層析，用環己烷和乙酸乙酯(9∶1)混合液洗脫，得4.6克產物。將其用己烷重結晶，得3.47克預期產物，熔點176℃。
第二步3，3-亞乙二氧基-5α-羥基-10β-(苯乙炔基)-雌甾-9(11)-烯-17-酮;
取上面所得產物3.1克，加31毫升乙醇，攪拌，加入3.1毫升氫氧化鈉，再加入10毫升乙醇，繼續攪拌2小時。用100毫升水稀釋反應物，分離固體，水洗，乾燥，得2.49克預期產物，熔點199℃。
第三步17β-羥基-3-酮基-10β(苯乙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯取10毫升1.6M正丁基鋰己烷溶液，冷至-70℃，加10毫升無水四氫呋喃稀釋。在-70℃，滴加1.6毫升N，N，N′，N′-四甲基二氨荃磷酸烯丙酯的四氫呋喃(10毫升)溶液，再使混合物在-10℃反應1小時。
加入865毫克上面製得的產物。室溫下攪拌15小時。加入10毫升2N鹽酸和1毫升濃鹽酸使反應物酸化。攪拌30分鐘，用乙酸乙酯提取，有機相用水洗滌，乾燥，減壓下濃縮至幹。向殘留物加入25毫升甲醇，再加入5毫升6N鹽酸，50℃加熱1小時。冷卻後，加水稀釋，用乙酸乙酯提取。有機相用水洗滌，乾燥，減壓下濃縮至幹。殘留物用矽膠層析，用環己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脫，得到540毫克預期產物。產物經二次異丙醚結晶，再用含水乙醇重結晶，熔點196℃。
例617β-羥基-10β-〔3-羥基-丙炔-1-基〕-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯第一步3，3-亞乙二氧基-5α-羥基-10β-〔3-(2RS-四氫吡喃氧基)丙炔-1-基〕-甲基矽烷基醚-雌甾-9(11)-烯-17β-腈將4.4毫升3-(2-四氫吡喃氧荃)-1-丙炔的無水乙醚(15毫升)溶液滴加到30毫升0.9M氯化丙基鎂乙醚溶液中，反應混合物用20毫升四氫呋喃稀釋，室溫攪拌50分鐘，加入1.32克3，3-亞乙二氧基-5α，10α-環氧-17α-三甲矽烷基醚-雌甾9(11)-烯-17β-腈，室溫攪拌5小時，再在35℃加熱1小時。將反應物倒入磷酸二氫鈉稀溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗滌，乾燥，濃縮至幹。殘留物用矽膠層析，用石油醚和乙酸乙酯(4∶1)的混合液洗脫，得到1.335克預期產物。
第二步3，3-亞乙二氧基-5α-羥基-10β-〔3-(2RS-四氫吡喃氧荃)-丙炔-1-基〕-雌甾-9(11)-烯-17-酮將1.330克上面製取的產物溶於60毫升甲醇中，加入3毫升氫氧化鈉，反應2小時。用200毫升水稀釋反應物，使結晶產生。分離出結晶，水洗滌，乾燥，得900毫克預期產物，熔點143℃。
第三步5α，17β-二羥基-3，3-亞乙二氧基-10β-〔3-(2RS-四氫吡喃氧荃)-丙炔-1-基〕-19-去甲-17α-孕甾-9(11)-烯-21-羧酸r-內酯取12.5毫升1.6M丁基鋰己烷溶液，冷至-50℃，加入12.5毫升無水四氫呋喃。然後在-65℃加入2.2毫升四甲基三氨荃磷酸烯丙酯＊的無水四氫呋喃(8毫升)溶液。反應混合物升溫到-10°～-15℃，並反應1小時。加入上面製得的產物890毫克，置室溫中反應18小時。用水稀釋，乙酸乙酯提取，水洗滌，乾燥，濃縮至幹。殘留物用矽膠層析，用苯和乙酸乙酯(7∶3)的混合液洗脫，得到560毫克預期產物。
〔注〕＊可能為四甲荃二氨荃磷酸烯丙酯第四步17β-烴基-10β-〔3-羥基-丙炔-1-基〕-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯取555毫克上面製得的產物，溶於10毫升甲醇和5毫升6N鹽酸中，室溫反應18小時，60℃反應1小時。冷卻後，用水稀釋，用二氯甲烷提取，水洗滌，乾燥，減壓下濃縮至幹。殘留物用矽膠層析，用環己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合液洗脫，分離出350毫克預期產物。
經乙酸乙酯重結晶，產物熔點198℃。
旋光度〔α〕D＝+31±1℃(C＝1%氯仿溶液)。
例710β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸r-內酯第一步3-乙氧基-10β-乙炔基-17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-3，5，9(11)-三烯-21-羧酸r-內酯取例1製得的產物6.77克溶於68毫升二氧六環，通氮氣流，攪拌下加入20毫升原甲酸乙酯，再加入203毫克對甲苯磺酸單水合物。2小時30分鐘後，加入0.6毫升三乙胺。將反應物全部倒入60毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷提取，得12.35克粗產物。將其用矽膠層析，用環己烷-乙酸乙酯(7∶3)和三乙胺(1‰)的混合液進行洗脫，得到6.1克預期產物，熔點196℃。
第二步10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮荃-19-去甲-17α-孕甾-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸r-內酯取2.164克由上一步製得的產物，加43毫升含5%水分的丙酮溶解，攪拌下加入2.164克氯醌。在室溫繼續攪拌22小時。將反應混合物倒入100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和10%硫代硫酸鈉水溶液的混合液(1∶1)中，析出沉澱。用二氯甲烷提取，水洗滌，乾燥，蒸乾，得到2.1克粗品。用矽膠層析，用二氯甲烷-丙酮(4∶1)混合液洗脫，得到1.947克結晶性產物。用10毫升乙醚研磨產物，分出固體，用乙醚洗滌，真空乾燥，得到1.847克產物。將其溶於乙醇-二氯甲烷混合液中，加熱除去二氯甲烷，冷卻，分離固體，用乙醇洗滌，乾燥，得1.751克產物。
〔α〕D＝243.5±4.5℃(C＝0.5%氯仿溶液)分析C23H24O3計算值C% 79.28 H% 6.94實驗值79.2 7.0例87α-(硫代乙醯基)-10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21羧酸r-內酯將1.7克由例7製得的產物，85毫升乙酸，3.4毫升濃鹽酸和0.85毫升硫代乙酸混合，室溫攪拌24小時，同時通氮氣流。將反應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗滌。得到2克樹脂狀物，用矽膠層析，洗脫劑為環己烷-乙酸乙酯(3∶2)，分離到753毫克預期產物，無定形固體。
分析C25H28O5S計算值＊＊C%70.72 H%6.64 S%7.55實驗值70.5 6.7 7.3例910β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-7α-正丙基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯a).丙基溴化鎂的製備取2.7毫升正丙基溴溶於2.7毫升四氫呋喃，在氮氣流中將上述溶液加到900克鎂＊和27毫升四氫呋喃組成的混合物中，室溫下攪拌一夜。
b).鎂化合物的加成取以上製備的鎂化合物14毫升，攪拌，通氮氣並冷至-40℃，30分鐘內加入1.514克碘化亞銅、0.69克溴化鋰與3.7毫升四氫呋喃所組成的溶液，並用1毫升四氫呋喃衝洗。所得混懸液在-40℃攪拌15分鐘，再冷卻至-70℃，在10分鐘內，加入1.05毫升三氟化硼乙醚溶液。
在-70℃攪拌20分鐘後，35分鐘內加入例7製得的10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸r-內酯923毫克與50毫升四氫呋喃所組成的溶液中，並用5毫升四氫呋喃衝洗二次，在-70℃攪拌45分鐘後，加入4毫升5N鹽酸，反應溫度升至室溫，繼續攪拌3小時，再用飽和氯化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。有機相依次用稀氨水、蒸餾水洗滌，乾燥，減壓蒸乾。殘留物用矽膠層析(環己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脫)，分出480毫克預期產物。將產物溶於二氯甲烷和異丙醚混合液，蒸去二氯甲烷，分出460毫克預期產物，熔點148℃，旋光度〔α〕D＝+40°±1°(C＝0.8%，乙醇)。
分析C26H32O3＝392.5計算值C% 79.55 H% 8.21實驗值79.6 8.3在色譜分離過程中，還可分出247毫克不太流動的異構體7β。
〔注〕＊原文為900克鎂，應為900毫克鎂。
將其按同樣方法用二氯甲烷-異丙醚重結晶，得到121毫克熔點為147℃的產物，旋光度〔α〕D＝-14°±2°(C＝0.5%)，乙醇)。
例1017β-羥基-3-酮基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸r-內酯第一步3-乙氧基-17β-羥基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17β-孕甾-3，5，9(11)-三烯-21-羧酸r-內酯取例7製得的17β-羥基-3-酮基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯20.3克，與200毫升二氧六環、60毫升原甲酸乙酯和0.6克對甲苯磺酸單水合物混合，在室溫攪拌4小時，再加入2毫升三乙胺。將反應物慢慢倒進200毫升碳酸氫鈉溶液中，沉澱用二氯甲烷提取，得31.1克產物。將產物溶於100毫升二氯甲烷，慢慢加入250毫升異丙醚，隨後冷卻，得5.8克結晶，熔點210℃。濃縮母液，殘留物用層析法提純(用環己烷-乙酸乙酯(7∶3)作洗脫劑)。得到與上相同的產物13.2毫克，熔點210℃。
第二步17β-羥基-3-酮基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸r-內酯取上步製得的產物5.8克，與含5%水分的丙酮116毫升以及5.8克氯醌混合，在室溫攪拌22小時，然後將反應物倒進150克10%碳酸氫鈉水溶液和150克硫代硫酸鈉的混合液中。
用二氯甲烷提取，然後將溶劑蒸除，得6.9克產物。產物用矽膠層析純化，用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)洗脫，得5.1克產物。其重結晶方法為將產物溶於20毫升二氯甲烷，加入200毫升異丙醚，這樣得4.77克結晶，熔點248℃。
例1110β-(1-丁炔基)-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯第一步10β-(丁炔-1-基)-3，3(亞乙二氧基)-52-羥基-雌甾-9(11)烯-17-酮取0.5N乙基溴化鎂乙醚溶液330毫升，與330毫升四氫呋喃混合。向混合物通乙基乙炔氣體2小時30分鐘，然後一次加入10克3，3-亞乙二氧基-5α，10α-環氧-17α-三甲矽醚基-雌甾-9(11)烯-17β-腈。將反應物加熱到40～50℃4小時30分鐘，放置到室溫，倒入氯化銨和冰的混合物中，傾瀉後，用水洗，用氯仿提取，乾燥，蒸乾，得12克產物。將產物在95℃溶於100毫升乙醇中，加入10毫升＊氫氧化鈉，攪拌45分鐘，再蒸去乙醇。殘留物用氯仿萃取。氯仿液經水洗，乾燥，蒸乾，得9.3克產物，再經矽膠層析分離(洗脫劑石油醚-乙酸乙酯(1∶1)+1‰三乙胺)，除溶劑後得4.6克產物，Rf值0.35。將此產物溶於10毫升二氯甲烷，過濾，加入30毫升異丙醚。冷卻後，分離，50℃乾燥，得240毫克產物，熔點139℃。
分析C24H32O4＝384.52計算值C% 74.97 H% 8.39實驗值75.0 8.5第二步10β-(1-丁炔基)-17β-羥基-3-酮基-19-去〔注〕＊此處應為克。
甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯取24毫升1.65M正丁基鋰己烷溶液，冷卻到-50℃，加入24毫升四氫呋喃。然後在15分鐘內，於-50℃，加入4毫升四甲基二氨基磷酸烯丙酯(allyl tetramethylphosphorodiamidate)在16毫升四氫呋喃中的溶液。在-30℃攪拌1小時後，加入1.92克上步所製得的產物在20毫升四氫呋喃中的溶液。
將反應混合物冷至室溫並攪拌2小時。然後在0°～+5℃之間加入40毫升2N鹽酸，再攪拌30分鐘，用氯仿萃取，經水洗，乾燥，蒸乾，得3克產物。將此產物溶於30毫升乙醇，通氮氣流下加入6毫升0.5N鹽酸，在50℃加熱2小時。蒸乾後，殘留物用二氯甲烷萃取，用水洗，蒸乾，得2克產物。產物經矽膠層析，用石油醚和乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得1.26克產物，Rf值0.22。將它在回流下溶於20毫升異丙醚。濃縮到一半量，出現結晶，隨後冷卻，分離，用冰冷的異丙醚洗，於50℃真空乾燥。得880毫克產物。為重結晶，將產物溶於8毫升異丙醚(回流)，過濾，濃縮濾液至出現渾濁，熱時即開始析出結晶，冷卻，分離，用石油醚洗，於50℃真空乾燥，得770毫克產物，熔點94℃。
分析C25H30O3＝378.48計算值C% 79.33 H% 7.99實驗值79.5 8.2旋光度〔α〕D＝+35°±1°(C＝1%，氯仿)。
例1217β-羥基-3-酮-10β-(1-戊炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯第一步3，3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-10β-(1-戊炔基)-5α-羥基-10β-(1-戊炔基)-雌甾-9(11)烯-17-酮按照例11第一步的操作方法，以6.45克3，3-亞乙二氧基-5α，10α-環氧-17α-三甲矽醚基-雌甾-9(11)烯-17β-腈作為原料，經層析分離後得預期產物2.61克。取其中200毫克用2毫升異丙醚回流重結晶，得140毫克純品，熔點120℃。
分析C25H30O4＝398.56計算值C% 75.34 H% 8.6實驗值75.1 8.7第二步17β-羥基-3-酮基-10β-(1-戊炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯按照例11第二步的操作方法，以本例上一步製得的產物2克作為原料，經層析分離後得預期產物1.13克。為了重結晶，將產物溶於2毫升二氯甲烷，加入10毫升異丙醚。得到970毫克純品。經第二次重結晶後得910毫克純的產品，熔點123℃。
分析C26H32O3＝392.52計算值C% 79.55 H% 8.22實驗值79.6 8.3旋光度〔α〕D＝+41°±1°(C＝1%，氯仿)。
例1317β-羥基-10β-(丁炔-1-基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮A)17位酮基的還原取例11第一步製得的10β-(丁炔-1-基)-3，3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-雌甾-9(11)烯-17-酮770毫克，溶於15毫升乙醇，加入385毫克硼氫化鈉。攪拌45分鐘，減壓下蒸乾，用二氯甲烷萃取，水洗，乾燥，蒸乾，得770毫克產物，熔點195℃。
B)縮酮的酸性水解將上面所得的產物770毫克，在氮氣流中於50～60℃溶於15毫升乙醇中，加入0.8毫升0.5N鹽酸，接著加熱4小時，蒸乾，用二氯甲烷萃取，用水洗，乾燥，蒸乾，得750毫克樹酯狀物，用矽膠層析(洗脫劑∶石油醚-乙酸乙酯1∶1)，Rf值0.33。得630毫克產物。為了重結晶，將它溶解在6毫升回流的異丙醚中，過濾，濃縮到一半量，開始結晶，冷卻，分離結晶，用冰冷卻的異丙醚洗，乾燥，得產物485毫克，熔點95℃。
旋光度〔α〕D＝+136°±2°(C＝1%，氯仿)。
例1417β-烴基-10β-(戊炔-1-基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮將10β-(戊炔-1-基)-3，3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-雌甾-9(11)烯-17-酮(從例12第一步製得)570毫克作為起點，按照例13介紹的操作方法處理，得280毫克預期產物。
旋光度〔α〕D＝+134°±2°(C＝1%，氯仿)。
例1517β-羥基-10β-(丙炔-1-基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮將10β-(丙炔-1-基)-3，3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-雌甾-9(11)-烯-17酮(從例4第一步製得)520毫克作為起點，按照例13介紹的操作方法處理，得260毫克預期產物，熔點154℃。
旋光度〔α〕D＝130°±1°(C＝1%，氯仿)。
例1617β-羥基-3-酮基-7α-丙基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21羧酸r-內酯以例10的產物作為起點，按照例9介紹的操作方法處理，得預期產物，熔點110℃，Rf值0.2(洗脫劑環己烷-乙酸乙酯，7∶3)。
分析C27H34O5計算值＊C% 79.77 H% 8.43實驗值76.6 8.5例177α-硫代乙醯基-17β-羥基-3-酮基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯以例10的產物作為起點，按照例8介紹的操作方法處理，得預期產物，Rf值0.1(洗脫劑∶二氯甲烷-丙酮，9∶2)。
分析C26H30SO4＝458.59＊計算值C% 71.20 H% 6.89 S% 7.31實驗值71 6.8 7.2例1810β-(3-羥基-1-丙炔基)-17β-羥基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮
A)17位酮基的還原取290毫克3，3-亞乙二氧基-5α-羥基-10β-〔3-(2RS-四氫吡喃氧基)-1-丙炔基〕-雌甾-9(11)烯-17-酮(按例6第二步製得)，加6毫升甲醇，將溶液冷至+5℃，加入58毫克硼氫化鈉。攪拌2小時後，用水稀釋，用二氯甲烷提取，濃縮至幹，得300毫克產物。
B)縮酮的酸性水解將上面的產物溶於6毫升甲醇，加入3毫升0.5N鹽酸，攪拌1小時。加水稀釋，開始結晶，分離並乾燥後，得166毫克預期產物，熔點204℃(用二氯甲烷和異丙醚重結晶之後)。
旋光度〔α〕D＝+124°(C＝1%，氯仿)。
例1917β-羥基-3-酮基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-1，4，9(11)-三烯-21-羧酸r-內酯取例4製得的產物2克，混懸於20毫升甲苯中，加入苯基亞硒酸酐3.2克，加熱回流20小時。使其冷卻，倒進碳酸氫鈉溶液中，並用乙酸乙酯提取。提取液經氫氧化鈉水溶液洗，乾燥，減壓下蒸發溶劑。經矽膠層析(洗脫劑∶二氯甲烷-丙酮，97∶3)，得0.511克預期產物。
紅外光譜(氯仿)1764cm-1r內酯;1667cm-1共軛酮基;1631～1608cm-1-C＝C-。
例2017β-羥基-7α-甲基-3-酮基-10β-(1-丙炔基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯將75毫克氯化銅，24毫克氯化鋰，55毫升四氫呋喃混合，在惰性氣體氣流中，加入例10製得的產物2克。將反應物冷卻到+2°到+4℃，然後在2小時內滴加1.05M甲基碘化鎂乙醚溶液7.9毫升，攪拌2小時。再加入9毫升5N鹽酸，加酸時反應溫度始終保持在+2℃。加畢，讓反應物回到室溫。用乙酸乙酯提取。提取液經水洗，氫氧化銨水溶液洗，再水洗，乾燥，濃縮至幹。經矽膠層析(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯，8.5∶1.5)，得384毫克7α異構體(熔點125℃)和550毫克7β異構體。
分析C25H30O3378.527α異構體計算值C%79.33 H%7.99實驗值79.0 8.17β異構體計算值C%79.33 H%7.99實驗值79.3 8.0例21(Z)17β-羥基-3-酮基-10β-(1-丙烯基)-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯取例4製得的產物1.45克，溶於32毫升乙酸乙酯中，加入8毫升吡啶和0.29克Lindlar氏催化劑，氫化2小時後，濾去催化劑，並用2N鹽酸洗去吡啶。倒出有機相，經水洗後乾燥，濃縮至幹。殘留物用乙醚萃取，加熱回流，冷卻，濾出結晶，乾燥，得840毫克預期產物，用二氯甲烷和異丙醚混合液重結晶後，熔點170℃。
旋光度〔α〕D＝-47°(C＝1%，氯仿)。
分析C24H30O3366.51計算值C% 78.65 H% 8.25實驗值78.4 8.4例2210β-(3-氯-1-丙炔基)-17β-羥基-3-酮基-19去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯取例6製得的產物0.5克，溶於5毫升四氫呋喃和5毫升四氯化碳的混合液中，加入1克三苯基磷。將反應物在80℃加熱並攪拌30分鐘，再減壓濃縮至幹。殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯，先為9∶1後為7∶3)。所得產物再經矽膠層析，用乙醚洗脫，得0.38克預期產物，用二氯甲烷和異丙醚的混合液重結晶後，熔點134℃。
旋光度〔α〕D+17.5°(C＝1%，氯仿)。
分析C24H27O3Cl398.93計算值C% 72.26 H% 6.82 Cl% 8.88實驗值72.1 6.8 9.2例236，7-二氫-17β-羥基-3-酮基-10β-(1-丙炔基)-3′H-環丙(6，7)-19-去甲-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸(6α，7α，17α)r-內酯取4.04克三甲基碘化氧化鋶，溶於15毫升二甲亞礬中。在通入惰性氣體氣流下，加入8.6毫升叔丁醇鉀在8.2毫升四氫呋喃中的溶液，攪拌15分鐘，加入2.737克例10製得的產物在3毫升四氫呋喃中的溶液。將反應物在59～60℃加熱1小時，然後冷卻，加入8毫升N鹽酸＊，用飽和氯化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液洗，再用飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，蒸乾，用矽膠層析純化(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯6∶4)，得1.28克預期產物，用異丙醇重結晶後，熔點243℃。
旋光度〔α〕D＝-276°(C＝0.5%，氯仿)。
分析＊計算值C% 79.75 H% 7.49實驗值79.4 7.6例2413β-乙基-10β-乙炔基-17β-羥基-甾烷-4，9(11)-二烯-3-酮第一步13β-乙基-3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-甾烷-9(11)-烯-5α，17β-二醇將3.9克3，3-亞乙二氧基-5α，10α-環氧-13β-乙基-17β-羥基-甾烷-9(11)烯(按法國專利2，377，417製得)溶於苯中，減壓濃縮，殘留物用40毫升乙二胺溶解，在惰性氣流中，加入3.6克乙炔基鋰-乙二胺複合物。反應物在45℃加熱並攪拌24小時，再加入3.9克上述複合物，並在48℃攪拌72小時。冷卻，將反應物倒進氯化銨溶液中，用乙酸乙酯提取。有機相經水洗，乾燥，減壓蒸除溶劑，殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯1∶1)，得2.3克預期產物。
第二步13β-乙基-10β-乙炔基-17β-羥基-甾烷-4，9(11)-二烯-3-酮〔注〕＊原文遺漏分子式。
取上一步製得的產物0.7克，用7毫升甲醇溶解，加入3.5毫升0.5N鹽酸，在55℃加熱1小時，用水稀釋並以二氯甲烷提取，有機相經水洗，乾燥，減壓濃縮至幹，殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯1∶1)。所得產物再次用矽膠層析純化(洗脫劑∶乙醚-乙烷6∶4)，得0.39克預期產物，從異丙醚重結晶後，熔點120℃。
旋光度〔α〕D＝+98.5°(C＝1%，氯仿)。
分析C21H26O2＝310.44計算值C% 81.25 H% 8.44實驗值81.1 8.7例2513β-乙基-10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-18，19-雙去甲基-(17α)-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯第一步17β-乙基＊-10β-乙炔基-3，3-亞乙二氧基-5α-羥基-甾烷-9(11)-烯-17-酮取0.75克例24第一步製得的產物，溶於12毫升二甲基甲醯胺中。將溶液冷到+4℃，加入2.4克吡啶重鉻酸鹽。攪拌1小時30分鐘。用水稀釋反應物，再用乙醚提取。有機相經水洗，乾燥，濃縮至幹。得0.74克預期產物。
第二步13β-乙基-10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-18，19-雙去甲基-(17α)-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯〔注〕＊應更正為「13β-乙基……」。
以0.95克上一步製得的產物為起點，按例4第二步方法同樣操作，讓這個反應在室溫進行65小時。將反應物倒進氯化銨溶液中，用乙酸乙酯提取。有機相經水洗，乾燥，減壓濃縮至幹。殘留物用19毫升甲醇提取，加入9毫升0.5N鹽酸，再在50～55℃加熱1小時30分鐘。然後冷卻，加水稀釋，用二氯甲烷提取。所得粗產物經矽膠層析純化(洗脫劑∶乙醚-乙酸乙酯，8.5∶1.5)，得0.26克預期產物。將其用異丙醚重結晶，熔點198℃。
旋光度〔α〕D＝+4°(C＝1%，氯仿)。
分析C24H28O3364.49計算值C% 79.08 H% 7.74實驗值79.1 7.8例2610β-乙炔基-17β-羥基-17α-甲基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮第一步3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α，17β-二烴基-17α-甲基-雌甾-9(11)-烯取3.05克碘化銅，混懸於30毫升四氫呋喃中，冷至-65℃並保持，於15分鐘內加入27毫升1.8M甲基鋰乙醚溶液。攪拌15分鐘後，加入713毫克3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α-烴基-雌甾-9(11)-烯-17-酮在20毫升四氫呋喃中的溶液。反應物於-65℃攪拌2小時，然後回到室溫再攪拌39小時。冷卻後，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。有機相經水洗、乾燥、濃縮至幹。殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯6∶4)，得560毫克預期產物。
第二步10β-乙炔基-17β-羥基-17α-甲基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮取704毫克上一步製得的產物，加入14毫升乙醇、3.5毫升5N鹽酸，通入惰性氣體，加熱3小時15分鐘。冷卻後加入2毫升氨水，減壓除去乙醇，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。有機相經水洗，乾燥，濃縮至幹。殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯6∶4)，得472毫克預期產物。產物經乙醚重結晶，熔點174℃。
旋光度〔α〕D＝+65.5°±2°(C＝0.5%，氯仿)。
分析＊計算值C% 81.24 H% 8.44實驗值81.2 8.3例2710β-乙炔基-17β-羥基-17α-乙基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮第一步3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α，17β-二羥基-17α-乙基-雌甾-9(11)-烯取40毫升0.5M甲基溴化鎂溶液，加入100毫克溴化亞銅。將混合物冷到+10℃，攪拌20分鐘，加入1克在例1第一步製得的產物，攪拌2小時30分鐘，在0℃倒進飽和氯化銨水溶液中，用二氯甲烷提取。將提取液濃縮至幹，得1.04克預期產物。
第二步10β-乙炔基-17β-羥基-17α-乙基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮取971毫克上一步製得的產物，與20毫升乙醇和10毫升2N鹽酸混合，室溫攪拌16小時，40℃攪拌3小時，隨後冷卻，用氨水中和，用二氯甲烷提取，蒸發溶劑。殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯6∶4)，經乙醚重結晶後，得372毫克預期產物，熔點147～148℃。
旋光度〔α〕D＝+56°±5°(C＝0.2% 氯仿)。
例2810β-乙炔基-17β-烴基-17α-丙基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮第一步3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α，17β-二羥基-17α-丙基-雌甾-9(11)-烯以465毫克溴化亞銅，90毫升0.7M乙基溴化銨＊的四氫呋喃溶液和4.650克例1第一步製得的產物為起始原料，按例27第一步方法同樣操作。經用乙酸乙酯提取和矽膠層析提純(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯＊＊)，得預期產物4.375克。
第二步10β-乙炔基-17β-羥基-17α-丙基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮取4.2克上一步製得的產物3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α，17β-二羥基-17α-丙基-雌甾-9(11)-烯，溶於130毫升乙醇中，加21毫升5N鹽酸。通入惰性氣體流，並於55℃加熱攪拌2小時30分鐘。然後部分濃縮，用乙酸乙酯稀釋，再經水洗，乾燥，濃縮至幹，殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯8∶2)，得2.8克預期產物。將產物用異丙醇重結晶後，熔點167℃。
旋光度〔α〕D＝+58.5°±2.5°(C＝0.5% 氯仿)。
例2910β-乙炔基-17β-羥基-17α-丁基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮第一步3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α，17β-二羥基-17α-丁基-雌甾-9(11)-烯
取100毫克溴化亞銅，與18毫升正丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液混合，於+7℃攪拌30分鐘，加入1克例1第一步製得的產物在10毫升四氫呋喃中的溶液，再在室溫下攪拌45分鐘，將反應物倒進冰冷卻的飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯提取。有機相經水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，濃縮至幹。殘留物用矽膠層析提純(洗脫劑∶環乙烷-乙酸乙酯6∶4，含有1‰三乙胺)。經用乙醚重結晶後，得預期產物1克，熔點130℃左右。
第二步10β-乙炔基-17β-羥基-17α-丁基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮取870毫克上一步製得的產物3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α，17β-二羥基-17α-丁基-雌甾-9(11)-烯，與26毫升乙醇和34毫升2N鹽酸混合，先在40℃攪拌6小時，再於室溫攪拌16小時，將反應物全部倒入冰水中，加濃氨水鹼化，用乙酸乙酯提取。有機相經水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，濃縮至幹。殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶環乙烷-乙酸乙酯6∶4)，再經異丙醚重結晶，得預期產物554毫克，熔點134℃。旋光度〔α〕D＝+45.5°±2°(C＝0.5% 氯仿)。
分析＊計算值C% 81.77 H% 9.15實驗值82.0 9.2例3010β-乙炔基-17β-羥基-17α-(2-丙烯-1-基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮第一步3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α，17β-二羥基-17α-(2-丙烯-1-基)-雌甾-9(11)-烯
取15.6毫升0.9M烯丙基氯化銨，於10分鐘內加入1克3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α-羥基-雌甾-9(11)-烯-17-酮在8毫升四氫呋喃中的溶液，攪拌4小時。在0℃將反應物倒進飽和氯化銨水溶液中，用二氯甲烷提取。除去溶劑後，用矽膠層析提純(洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯1∶1，含有1%三乙胺)，得到預期產物987毫克。
第二步10β-乙炔基-17β-羥基-17α-(2-丙烯-1-基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮取上一步製得的產物940毫克，與20毫升乙醇和5毫升5N鹽酸混合，室溫攪拌2小時，再在50℃攪拌3小時，將反應物冷卻，用氨水中和，二氯甲烷提取。蒸除溶劑。殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯7∶3)，經用乙醇結晶後，得預期產物475毫克，熔點150℃。
分析C23H28O2＝336.477計算值＊C% 81.9 H% 8.60實驗值82.1 8.39例3110β-乙炔基-17β-羥基-17α-(3-羥基丙基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮第一步3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α，17β-二羥基-17α-〔3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基〕-雌甾-9(11)-烯(1)製備鎂化合物取200毫升四氫呋喃，加入16克鎂，通入惰性氣體，加熱到60℃，滴加幾滴1，2-二溴乙烷。然後在30分鐘內，加入49.7克3-(1，1-二甲基乙氧基)氯化丙烷在100毫升四氫呋喃中的溶液，加熱回流3小時。
(2)縮合將64毫升上面製備的鎂化合物，加64毫升乙醚，通入惰性氣體後，加熱回流，然後加入4克3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α-羥基-雌甾-9(11)-烯-17-酮。反應物再回流42小時，二次加入96毫升鎂化合物和96毫升乙醚。冷卻反應物，加入飽和氯化銨水溶液，過濾，將濾液濃縮至幹。殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯7∶3)，得2.87克預期產物。
第二步10β-乙炔基-17β-羥基-17α-〔3-(1，1-二甲基乙氧基)-丙基〕-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮取本例第一步製得的產物1.5克，加45毫升乙醇，7.5毫升5N鹽酸，以下按照例26第二步操作方法同樣處理。經矽膠層析提純(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯7∶3)後，得0.8克預期產物。
第三步10β-乙炔基-17β-羥基-17α-(3-羥基丙基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮取100毫克本例第二步製得的產物，溶於0.2毫升二氧六環和0.3毫升濃鹽酸中，通入惰性氣體氣流，室溫攪拌2小時30分鐘。然後將反應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。有機相用水洗、乾燥，減壓濃縮至幹，殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶二氯甲烷-甲醇95∶5)，得20毫克預期產物，經用異丙醚和2，2二甲氧基丙烷先後重結晶，熔點144℃。
旋光度〔α〕D＝+36.5°±2°(C＝0.5% 氯仿)。
分析計算值C% 77.92 H% 8.53
實驗值77.8 8.7例324′，5′-二氫-10β-乙炔基-螺環〔雌甾-4，9(11)-二烯-17，2′-(3H)-呋喃〕-3-酮取115毫克由例31製得的產物，溶於2.3毫升吡啶，在惰性氣體氣流中，於5分鐘內加入122毫克對甲苯磺醯氯，室溫攪拌15小時，將反應物倒入加有鹽酸的水中，用乙酸乙酯提取。提取液經水洗，乾燥，濃縮至幹，得100毫克粗產物。用矽膠層析提純粗產物(洗脫劑∶環己烷-乙酸乙酯8∶2)，經用異丙醚重結晶後，熔點126℃。
旋光度〔α〕D＝+17°±2°(C＝0.5% 氯仿)。
分析＊計算值C% 82.10 H% 8.38實驗值82.3 8.6例3310β-乙炔基-17β-乙醯氧基-17α-(3-羥丙基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮第一步10β-乙炔基-17β-乙醯氧基-17α-(3-乙醯氧丙基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮將以前第二步＊＊製得的產物100毫克，與0.6毫升醋酐和5毫克對甲苯磺酸混合，在惰性氣體氣流中攪拌1小時30分鐘。將反應物倒在冰上，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，＊＊＊隨後乾燥，減壓濃縮至〔注〕＊原文遺漏分子式。＊＊原文不明確。
＊＊＊原文有遺漏。應加進「用有機溶劑(如二氯甲烷)提取，提取液經水洗」。幹，用甲苯帶走殘留的乙酸。殘留物經矽膠層析(洗脫劑∶二氯甲烷-丙酮9∶1)，得98毫克所需產物。
第二步10β-乙炔基-17β-乙醯氧基-17α-(3-羥基丙基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮取以前第三步製得的產物70毫克，加入17毫克碳酸氫鉀和1毫升甲醇，通入惰性氣體，加熱回流1小時，然後倒進冰水中，用二氯甲烷提取。有機相經水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，減壓濃縮至幹。將殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶二氯甲烷-甲醇95∶5)，得60毫克預期產物。
旋光度〔α〕D＝+10°±1°(C＝1.2% 氯仿)。
例343-酮基-10β-(1-丙炔基)-17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烴-21-羧酸鉀鹽取1.69克由例4製得的產物，加21.2毫升0.21N的氫氧化鉀醇溶液和21.2毫升水，在氮氣流中加熱回流30分鐘。將反應物於50℃減壓濃縮至幹，用乙醇帶走殘留物中的微量水分。將殘留物用乙醚提取，分離，用乙醚洗，於50℃真空乾燥，得粗產物1.92克。取其中1.7克，加9毫升熱乙醇溶解，過濾，加入80毫升乙醚，開始結晶。置室溫下，然後+4℃放置1小時，濾出結晶，並於50℃真空乾燥。得所需產物1.5克，熔點248℃，旋光度〔α〕D＝+34.5°±2°(C＝0.5% 乙醇)。
例35 10β-(1-丙炔基)-17β-羥基-17α-甲基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮第一步3，3-亞乙二氧基-10β-(1-丙炔基)-5α，17β-二羥基-17α-甲基-雌甾-9(11)-烯取0.9M甲基碘化鎂乙醚溶液＊，在惰性氣體流中滴加370毫克按例4第一步製得的3，3-亞乙二氧基-5α-羥基-10β-(1-丙炔基)-雌甾-9-烯-17-酮在4毫升四氫呋喃中的溶液，再加入10毫升四氫呋喃。將反應物在室溫攪拌1小時30分鐘，然後倒入冰冷卻的氯化銨＊＊中，用ethyle chloride＊＊＊提取，有機相用水洗，再用飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，減壓濃縮至幹。將殘留物用矽膠層析(洗脫劑環己烷-乙酸乙酯6∶4，含有1‰的三乙胺)，得281毫克預期產物，熔點183℃。
第二步10β-(1-丙炔基)-17β-羥基-17α-甲基-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮取596毫克上一步製得的產物，加入12毫升乙醇和3.2毫升5N鹽酸，50℃加熱1小時30分鐘，冷到室溫。將反應物倒入冰水中，用氨水鹼化後，用乙酸乙酯提取。有機相經水洗，再經飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，減壓濃縮至幹。將殘留物用矽膠層析分離(洗脫劑∶正己烷-乙酸乙酯6∶4)，得438毫克預期產物，熔點130℃(經乙醚重結晶)。旋光度〔α〕D＝+95°±3°(C＝0.3%氯仿)。
分析＊＊＊＊計算值C% 81.44 H% 8.70實驗值81.4 8.9〔注〕＊＊＊＊原文遺漏分子式。
＊原文遺漏試劑數量。
＊＊應為氯化銨溶液。
＊＊＊似應為ethylene chloride(二氯乙烷)。
例36(17R，2′S)2′-氧化-10β-(1-丙炔基)-螺環-〔雌甾-4，9(11)-二烯-17，5′-1，2-氧硫雜戊環(oxathiolane)〕-3-酮(異構體A)和(17R，2′R)-2′-氧化-10β-(1-丙炔基)-螺環-〔雌甾-4，9(11)-二烯-17，5′-1，2-氧硫雜戊環〕-3-酮(異構體B)第一步17S-3，3-亞乙二氧基-10β-丙炔基-螺環-〔雌甾-9(11)-烯-17，2′-環氧乙烷〕-5α-醇取按例4第一步製得的3，3-亞乙二氧基-10β-(1-丙炔基)-5α-羥基-雌甾-9(11)-烯-17-酮10克，加四氫呋喃140毫升，通氮氣流，在室溫下於10分鐘內加入16.8毫升2.4M叔丁醇鉀四氫呋喃溶液，然後加入6.88克三甲基碘化鋶在138毫升二甲亞碸中的溶液，攪拌一小時。將反應物倒入200毫升冰冷卻的半飽和氯化銨水溶液中，用乙醚提取。提取液經水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，濃縮至幹。殘留物經矽膠層析(洗脫劑正己烷-乙酸乙酯7∶3，含有1‰的三乙胺)，得8.79克預期產物。
第二步3，3-亞乙二氧基-10β-乙炔基-5α，17β-二羥基-17α-(叔丁基亞磺醯乙基)-雌甾-9(11)-烯取19.6毫升甲基丁基亞碸和164毫升四氫呋喃混合，在+5℃，於70分鐘內加入98.8毫升1.6M丁基鋰己烷溶液。攪拌15分鐘後，於10分鐘內加入3.13克上一步製得的產物在16.2毫升四氫呋喃中的溶液，在+5℃繼續攪拌10分鐘，然後讓反應物在室溫下攪拌89小時，再冷到5℃，小心加入50毫升飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。將提取液用水洗，再用飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，減壓濃縮至幹。殘留物經矽膠層析(洗脫劑∶二氯甲烷-丙酮6∶4，含1‰三乙胺)。分別得1.19克異構體A和2.3克異構體B(不純)。
第三步(1)10β-乙炔基-17β-羥基-17α-(叔丁基亞磺醯乙基)-雌甾-4，9(11)-烯-3-酮(異構體A)取本例第二步製得的異構體A1.2克，加入20毫升乙醇和20毫升5N鹽酸，在50℃加熱1小時30分鐘。將反應物冷卻，加氨水，並部分濃縮，用二氯甲烷提取。將有機相水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，濃縮至幹，向殘留物中加進20毫升甲醇，加熱回流，冷卻，分離固體，乾燥，得到0.92克預期產物，熔點178℃。
(2)10β-乙炔基-17β-羥基-17α-(叔丁基亞磺醯乙基)-雌甾-4，9(11)-烯-3-酮(異構體B)取前一步製得的異構體B＊2.3克，加入68毫升乙醇和17毫升5N鹽酸，在50℃加熱2小時。冷卻後，將反應物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。將有機相用水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，濃縮至幹。殘留物經矽膠層析(洗脫劑二氯甲烷-丙酮6∶4)，得1.266克預期產物，用醚處理後固化，熔點165°～166℃。
第四步(1)(17R，2′S)2′-氧化-10β-(1-丙炔基)-螺環-〔雌甾-4，9(11)-二烯-17，5′-1，2-氧硫雜戊環〕-3-酮(異構體A)取1.223克本例第三步製得的異構體B，溶於15毫升四氫呋喃和7毫升水中，加0.415克N-氯代丁二醯亞胺，攪拌35分鐘，用〔注〕＊似應為異構體A。
水稀釋反應物，用二氯甲烷提取。將有機相用水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，減壓濃縮至幹。將殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶乙酸乙酯-環己烷7∶3)，得1.06克粗產物。將粗品溶於6毫升乙醇，濃縮到出現結晶，冷卻，分離，乾燥，得0.586克所需產物，熔點210℃。
旋光度〔α〕D＝-5.5°±2°(C＝0.5%氯仿)。
分析＊計算值C% 71.84 H% 7.34 S% 8.34實驗值72.1 7.4 8.3(2)(17R，2′R)2′-氧化-10β-(1-丙炔基)-螺環-〔雌甾-4，9(11)-二烯-17，5′-1，2-氧硫雜戊烷〕-3-酮(異構體B)以1.068克由第三步(1)製得的異構體A、15毫升四氫呋喃、7毫升水和0.415克N-氯代丁二醯亞胺為原料，按照本例第四步(1)項下方法操作，得0.480克預期產物，熔點198℃。
旋光度〔α〕D＝+3.50°±2°(C＝0.5%氯仿)。
分析＊計算值C% 71.84 H% 7.34 S% 8.34實驗值71.5 7.5 8.2例37(17S)3′-丙基-10β-(1-丙炔基)-螺環-〔雌甾-4，9(11)-二烯-17，5′-噁唑烷〕-2′，3-二酮第一步3，3-亞乙二氧基-10β-(1-丙炔基)-5α，17β-〔注〕＊原文遺漏分子式。
二羥基-17α-(丙胺甲基)-雌甾-9(11)-烯取3克(17S)3，3-亞乙二氧基-10β-(1-丙炔基)-螺環-〔雌甾-9(11)-烯-17，2′-環氧乙烷〕-5α-醇(由例36第一步製得)，68毫克對甲苯磺酸，4.1毫升甲苯，5.7毫升丙胺混合，在140℃加熱4小時，然後置冰浴中冷卻，用二氯甲烷提取，有機相經碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，乾燥，減壓濃縮至幹。將殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶二氯甲烷-甲醇-氨水95∶5∶0.5)，得3.33克預期產物。
第二步3，3-亞乙二氧基-10β-(1-丙炔基)-5α，17β-二羥基-17α-〔N-丙基-N-(乙氧羰基)氨基〕甲基-雌甾-9(11)-烯取3.3克本例第一步製得的產物，加入35毫升三乙胺和氯仿(10∶1)的混合液，在通氮氣流下，在40分鐘內加入11.5毫升氯甲酸乙酯的氯仿溶液，攪拌45分鐘後用碳酸氫鈉水溶液稀釋，傾出上層，氯仿層用水洗，再用氯化鈉水溶液洗，乾燥後減壓濃縮至幹，殘留物用矽膠層析(洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯6∶4，加1‰三乙胺)，得3.62克預期的產物。
第三步3，3-亞乙二氧基-5α-羥基-(17S)-3′-丙基-10β-(1-丙炔基)-螺環〕-雌甾-9(11)-烯-17，5′-噁唑烷-2′-酮取3.6克本例第二步製得的產物，加入35毫升0.5M氫氧化鉀甲醇溶液，通入氮氣流，加熱回流1小時，加入冰水，用N＊鹽酸調節反應液pH為6，然後用乙酸乙酯提取，有機相經水洗，飽和氯化〔注〕＊此處遺漏鹽酸的當量數字。
鈉水溶液洗，乾燥，減壓濃縮至幹，得3.25克預期產物。
第四步(17S)3′-丙基-10β-(1-丙炔基)-螺環-〔雌甾-4，9(11)-二烯-17，5′-噁唑烷〕-2′，3-二酮以3.2克本例第三步製得的產物，71毫升乙醇、18毫升5N鹽酸為原料，按照例35第二步方法操作，得2.56克粗產物。將粗品用正戊烷研磨，乾燥，得2.32克所需產物。用異丙醚重結晶後，熔點150℃。
旋光度〔α〕D＝-8.5°±0.5°(C＝1%氯仿)。
分析＊計算值C% 76.63 H% 8.16 N% 3.43實驗值76.4 8.3 3.4例383-酮基-10β-乙炔基-17β-羥基-19-去甲-孕甾-1，4，9(11)-三烯-21-羧酸r-內酯取1克例1第三步製得的產物、50毫升苯、1.4克二氯二氰基苯醌、0.6克苯甲酸混合，加熱回流24小時。然後冷卻反應液，加入10毫升N＊＊氫氧化鈉，用乙酸乙酯提取。有機相經水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥，減壓濃縮至幹。殘留物經矽膠層析(洗脫劑∶二氯甲烷-丙酮95∶5)，得508毫克所需產物，用乙酸乙酯重結晶後，熔點230℃。
紅外光譜(氯仿)3305cm-1-C≡CH〔注〕＊此處遺漏分子式。
＊＊此處遺漏氫氧化鈉的當量數字。
1766cm-1
1669cm-11634～1610cm-1-C＝C-891cm-1-C＝C- △1，4例3910β-(2-溴乙炔基)-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯取280毫克由例1製得的產物，溶於6毫升丙酮，加入178毫克N-溴代丁二醯亞胺和16毫克硝酸銀。室溫攪拌1小時。用水稀釋反應物，加入10%硫代硫酸鈉水溶液，用二氯甲烷提取。提取物乾燥，濃縮至幹，殘留物用異丙醚處理而固化，得250毫克預期產物。
旋光度〔α〕D＝+23.5°(C＝1%氯仿)。
分析C23H25BrO3429.36計算值C% 64.34 H% 5.86 Br% 18.61實驗值64.3 5.9 18.4例40藥物複方舉例已經製備出含50毫克例4所得產物作為活性成分的片劑。
例4製得的產物……50毫克賦形劑(滑石粉，澱粉，硬脂酸鎂)對本發明產物的藥理研究。
採用大鼠腎臟鹽皮質激素受體研究拮抗醛固酮活性。
取雄性Sprague-Dawley EOPS大鼠，體重140～160克，提前4～6天行腎上腺摘除術，活殺。立刻用50毫升10毫摩爾的三羥甲基氨基甲烷緩衝液(含0.25摩爾蔗糖並用鹽酸調節到PH7.4)灌注腎臟。然後摘除腎臟，剝除其外膜，在0℃用Potter ptfeglass將腎製成勻漿(每1克組織加3毫升緩衝液)，將勻漿在0℃離心10分鐘(離心力800g)。
為了避免氚標記醛固酮固定在糖皮質激素受體上，將專一性與糖皮質激素受體結合的11β，17β-二羥基-21-甲基-孕甾-1，4，6-三烯-20-炔基-3-酮類固醇加進離心上清液中，最終濃度為10-6。將這種上清液在0℃超速離心60分鐘(105，000g)。將所得上清液分為若干等分，各加一定濃度的氚標記醛固酮(T)，分別按遞增濃度(0～2500×10-9M)加進冷的醛固酮或者冷的研究產物，置0℃孵溫。經一定孵溫時間(t)後，用葡聚糖碳吸附技術測定結合的氚標記醛固酮濃度(B)。
結合相對親和力的計算。
結合相對親和力(RAB)的計算方法如下描繪下面兩條曲線氚標記激素結合的百分比 (B)/(T) ，作為冷的參比激素濃度的對數函數，另一曲線是 (B)/(T) 作為冷的被測產物濃度的對數函數。
由方程Ⅰ50＝( (B)/(T) 最大+ (B)/(T) 最小)/2劃出直線Ⅰ50，(B)/(T) 最大＝濃度T的氚標記激素在孵溫中被結合的氚標記激素的百分比。
(B)/(T) 最小＝在冷的激素大大過量的情況下(2500×10-9M)，濃度T的氚標記激素在孵溫中被結合的氚標記激素的百分比。
直線Ⅰ50與二根曲線的交叉點，能用來計算抑制50%量的氚標記激素與受體的結合的冷參比激素濃度(CH)和冷被測產物濃度(CX)。
關於被測產物的結合相對親和力(RAB)，可按下列方程計算RAB＝100 ((CH))/((CX))以下結果已經測出
產物P，17-羥基-10-(乙炔基)-雌甾-4，9(11)-二烯-3-酮，在Bull.Soc.Chim.Fr(《法國化學會會志》)1970，№7，P2556論文中作為化學品進行了介紹。
權利要求
1.製備具有以下結構通式I的產物的方法
其中R代表-或者氫原子-或者可能帶取代基和最多含8個碳原子的烷基、烯烴基或炔烴基-或者可能帶取代基的芳基或芳烷基-或者帶保護基的羥基，可能被酯化的羧基，氨基，帶保護基的胺基，單或雙烷基氨基-或者滷原子-或者三烷基矽烷基R6和R7存在下列諸情況有時R6和R7與相連碳一起形成環丙烷基；有時R6代表氫原子，R7代表R1，其中R1又代表以下基團-或者氫原子-或者可能帶取代基的、最多含6個碳原子的烷基、烯烴基或炔烴基-或者硫代乙醯基R2代表甲基或者乙基；X和Y存在下列諸情況-有時X代表可能醯化或醚化了的羥基，而Y代表-CH2CH2CO2M基(其中M代表氫原子、鹼金屬原子或銨離子)，Y或者代表-CH2CH2CH2OH基-有時X和Y一起代表基團
-有時X和Y一起代表
，其中alk最多含8個碳原子-有時X和Y一起代表
，或X代表羥基，Y代表
，其中M的範圍同上規定-有時X代表可能醯化或醚化了的羥基，而Y代表氫原子或R4基團，其中R4又代表以下基團最多含6個碳原子的烷基、烯烴基或炔烴基1(2)和6(7)位的虛線表示在虛線連接碳之間可能存在雙鍵，可以認為，當R6和R7與其連接碳一起形成環丙烷基時，6(7)位不可能存在雙鍵，10位取代基
中的虛線表示在虛線相連碳之間可能存在叄鍵；6位和7位的波形線表示取代基R6和R7可能以α或β兩種構型任一種存在，可以理解，當R6和R7各自代表氫原子時，R不可能代表氫原；R2代表甲基，X代表羥基或乙醯氧基，Y代表氫原子，1(2)位和6(7)位的虛線不代表雙鍵，10位取代基中的虛線表示存在參鍵的位置，這些特徵為具有結構式Ⅱ的產物所有
其中R′代表R(此處R的含義同權項1所述)或代表所含的反應性功能團被保護了的R取代基，R2的含義亦同權項1所述，k代表酮基的保護基，化合物Ⅱ按以下幾種方法處理Ⅰ.首先在強鹼存在下與三甲基滷化鋶反應，再用乙腈的金屬衍生物處理，最後用鹼和酸先後處理；或者首先將化合物Ⅱ與具有下述結構的試劑反應
其中AlK代表含1～4個碳原子的烷基，反應時應有強鹼存在，然後再用酸處理，以便得到具有下列結構式IA的產物
Ⅱ.化合物Ⅱ用分子式為XMg-CH2CH2CH2OB的試劑處理，式中X代表滷原子，B代表羥基的保護基或者代表烷氧基鎂，以便經酸處理後得到結構式為I′A的產物
產物I′A在鹼存在下，用磺醯滷化合物處理，以便得到結構式為Ⅱ″A的產物
Ⅲ.化合物Ⅱ先經過原劑處理後，再經酸處理，以便得到結構式為I3A的產物
Ⅳ.將化合物Ⅱ先用有機金屬化合物R4MgX或(R4)2CuLi(X代表滷原子)處理，再用酸處理，以便得到結構式為I4A的產物
Ⅴ.將化合物Ⅱ首先在強鹼存在下與三甲基滷化鋶反應，再在酸存在下用分子式為H2N-AlK的伯胺處理(此處AlK亦如前規定範圍)，再用氯甲酸烷基酯處理，最後用強鹼和酸依次處理，以便得到結構式為I5A的產物
Ⅵ.將化合物Ⅱ首先在強鹼存在下與三甲基滷化反應，再在正丁基鋰存在下，用叔丁基甲基亞碸處理，以便得到下列結構式的產物
產物系硫原子平面兩種非對映異構體的混合物；如果需要，可以分離這兩種非對映異構體；將這種混合物，或者分離的任一種立體異構體，用酸處理，以便得到下列結構式的產物
產物系兩種非對映異構體的混合物或其中的一種異構體；如果需要，可以將混合物中的二者分離；這兩種形式的產物都可以與N-氯代或N-溴代丁二醯亞胺作用，以便得到下列結構式I6A的產物
如果需要，將結構式為IA，I′A，I″A，I3A，I4A，I5A和I6A的產物，在酸存在下用原甲酸烷基酯處理，然後用脫氫劑處理，以便得到具有結構式，IB，I′B，I″B，I3B，I4B，I5B和I6B的產物
如果需要，將產物IB，I′B，I″B，I3B，I4B，I5B和I6B用下列方法處理-或者在銅鹽存在下用有機鎂化合物R1MgX′處理，式中R1的範圍同前所述，X′代表滷原子-或者與有機金屬化合物(R1)2CuLi反應，再用酸處理，以便得到結構式為IC，I′C，I″C，I3C，I4C，I5C和I6C的產物
此處所有產物均系7α和7β兩種異構體的混合物；如果需要，混合物可以被分離；此外，如果需要，7β構型的產物經脫氫反應試劑的作用，生成相應的Δ6(7)產物-或者將結構式為IB，I′B，I″B，I3B，I4B，I5B和I6B的產物，在強鹼存在下，與試劑三甲基碘化鋶或三甲基碘化氧化鋶進行反應，以便得到結構式為ID，I′D，I″D，I3D，I4D，I5D和I6D的產物
產物形式系6α，7α和6β，7β兩種異構體的混合物；如果需要，所有異構體都可以分開；如果需要，將產物IA，I′A，I″A，I3A，I4A，I5A，I6A，IB，I′B，I″B，I3B，I4B，I5B，I6B，IC，I′C，I″C，I3C，I4C，I5C，I6C，ID，I′D，I″D，I3D，I4D，I5D，I6D用脫氫反應試劑或用能使這些分子在1(2)位脫氫的微生物處理，以便得到相應的在1(2)位含雙鍵產物；如果需要，將結構式為IA，IB，IC和ID的產物，以及它們在1(2)位有雙鍵的相應產物，用鹼性氫氧化物或氨水處理，以便得到下列相應產物，其中X代表羥基，Y代表-CH2CH2CO2M′(M′代表鹼金屬原子或銨離子)；如果需要，將這些產物用酸處理，以便得到X代表羥基，Y代表-CH2CH2CO2H的產物；對於10位取代基中R為羥烷基的產物，需要時可在三苯膦存在下用四溴化碳或四氯化碳處理，以便得到相應的溴代或氯代衍生物；對於10位取代基中含有叄鍵的產物，需要時可經選擇性氫化，得到10位取代基中含有雙鍵的產物；對於10位取代基中含有乙炔基的產物，如果需要，可用滷代丁二醯亞胺處理，便可得到10位取代基含有-C≡C-滷素的產物；對於17α位為氫原子、R4或-CH2CH2CH2OH基團的產物，如果需要，其17β位的羥基可被醯化或醚化。
2.按照權項1所述的方法，用於製備具有通式Ⅰ的產物(如權項1的規定範圍)也適應於製備下列結構式Ⅰ1的產物
其中R代表-或者氫原子-或者可能帶取代基的最多含8個碳原子的烷基，烯烴基或炔烴基-或者可能帶取代基的芳基或芳烷基-或者帶保護基的羥基，可能酯化了的羧基，氨基，保護的氨基，單或雙烷基胺基-或者滷原子-或者三烷基矽烷基R6和R7存在下列諸情況有時R6和R7與相連碳一起形成環丙烷基;有時R6代表氫原子，R7代表R1，其中R1又代表以下基團或者氫原子-或者可能帶取代基的、最多含6個碳原子的烷基、烯烴基或炔烴基-或者硫代乙醯基R2代表甲基或乙基;X1和Y1存在下列諸情況-有時X1代表羥基，而Y1代表-CH2CH2CO2M基，其中M代表氫原子，鹼金屬原子或銨離子，Y1或者代表-CH2-CH2-CH2OH基-有時X1和Y1一起代表基團
-有時X1代表可能醯化或醚化了的羥基，Y＊代表氫原子或R4，R4代表最多含6個碳原子的烷基，烯烴基或炔烴基1(2)位和6(7)位的虛線表示在虛線連接碳之間可能存在雙鍵;可以認為，當R6和R7與其相連碳一起形成環丙烷基，6(7)位不可能〔注〕＊應為Y1存在雙鍵;10位取代基R-C…C-中虛線表示在虛線連接的碳原子之間可能存在叄鍵;6位和7位的波形線表示取代基R6和R7能以α或β兩種可能構型的任何一種存在;可以理解當R6和R7各自代表氫原子時，R不能代表氫原子;R2代表甲基，X1代表羥基或乙醯氧基，Y1代表氫原子，1(2)位和6(7)位的虛線不代表雙鍵，10位取代基中的虛線表示存在叄鍵的位置，這些特徵表現在具有結構式Ⅱ的產物
其中R′代表R(此處R的範圍同權項1所述)，或代表所含反應性功能團被保護了的R取代基，R2的範圍亦同權項1所述，K代表酮基的保護基，化合物Ⅱ按以下幾種方法處理Ⅰ.首先在強鹼存在下與三甲基滷化鋶反應，再經乙腈的金屬衍生物處理，最後用鹼和酸先後處理;或者首先將化合物Ⅱ與具有下列結構式的試劑反應
其中AlK代表含1～4個碳原子的烷基，反應時應有強鹼存在，然後再用酸處理，以便得到具有下列結構式ⅠA的產物
Ⅱ.將化合物Ⅱ與具有下列結構式的試劑作用式中X代表滷原子，B代表羥基的保護基或者代表烷氧基鎂，以便經酸處理後得到結構式為Ⅰ′A的產物
可以將產物Ⅰ′A在鹼存在下用磺醯滷化物處理，以便得到結構式為Ⅰ″A的產物
Ⅲ.將化合物Ⅱ先經還原劑處理，後經酸處理，以便得到結構式
Ⅳ.將化合物Ⅱ先用有機金屬化合物R4MgX或(R4)2CuLi處理，式中X代表滷原子，再用酸處理，便得到結構式為Ⅰ4A的產物
如果需要，將具有結構式ⅠA，Ⅰ′A，Ⅰ″A，Ⅰ3A和Ⅰ4A的產物，在酸存在上用原甲酸烷基酯處理，然後用脫氫劑處理，便得到具有下列結構式ⅠB，Ⅰ′B，Ⅰ″B，Ⅰ3B和Ⅰ4B的產物
如果需要，將具有結構式ⅠB，Ⅰ′B，Ⅰ″B，Ⅰ3B和Ⅰ4B的產物按下面方法處理-可在銅鹽存在下，與有機鎂化合物R1MgX′反應，式中R1代表的範圍同上，X′代表滷原子-或者先用有機金屬化合物(R1)2CuLi處理，後用酸處理，便得到結構式為ⅠC，Ⅰ′C，Ⅰ″C，Ⅰ3C和Ⅰ4C的產物
此處產物形式均系7α和7β兩種異構體的混合物;如果需要，可將混合物分開;此外，如果需要，7β構型的產物經脫氫反應試劑的作用，可得到相應的△6(7)產物;-或者將結構式為ⅠB，Ⅰ′B，Ⅰ″B，Ⅰ3B和Ⅰ4B的產物在強鹼存在下，與試劑三甲基碘化鋶或三甲基碘化氧化鋶反應，便得到結構式為ⅠD，Ⅰ′D，Ⅰ″D，Ⅰ3D和Ⅰ4D的產物
產物形式系6α，7α和6β，7β兩種異構體的混合物;如果需要，所有異構體都可以分開;如果需要，將產物ⅠA，Ⅰ′A，Ⅰ″A，Ⅰ3A，Ⅰ4A，ⅠB，Ⅰ′B，Ⅰ″B，Ⅰ3B，Ⅰ4B，ⅠC，Ⅰ′C，Ⅰ″C，Ⅰ3C，Ⅰ4C，ⅠD，Ⅰ′D，Ⅰ″D，Ⅰ3D，Ⅰ4D用脫氫反應試劑或用能使這些分子在1(2)位脫氫的微生物處理，以便得到相應的1(2)位雙鍵產物;如果需要，將結構式為ⅠA，ⅠB，ⅠC和ⅠD的產物，以及在1(2)位有雙鍵的相應產物，用鹼性氫氧化物或氨水處理，以便得到X代表羥基、Y代表-CH2CH2CO2M′(式中M′代表鹼金屬原子或銨離子)的相應產物;如果需要，將上述產物用酸處理，便得到X代表羥基、Y代表-CH2CH2CO2H的產物;如果需要，將10位取代基中含有叄鍵的產物用選擇性氫化劑處理，便得到10位取代基含有雙鍵的產物;如果需要，10位取代基含有乙炔基的產物，經滷代丁二醯亞胺處理，便生成10位含-C≡C-滷素的相應產物;如果需要，對17α位是氫原子或R4基團的產物的17β的羥基，可以醯化或醚化。
3.以權項2內容為特徵，製備具有通式Ⅰ1的產物的方法(按權項2所規定的範圍)、也適用於製備下列結構式的產物
式中R，R1，R2，X1，Y1，虛線和波形線表示的範圍均與權項2相同。
4.本方法以權項1，2，3內容為特徵，製備具有結構式Ⅰ的產物，產物結構式中基團R和R1所含的取代基選自羥基、可能酯化了的羧基、氨基、帶保護基的氨基、單或雙烷基胺基和滷原子。
5.本方法以權項1～4的任一項為特徵，製備具有結構式Ⅰ的產物，其中10位取代基的虛線代表叄鍵，R2選自氫原子、含1～3個碳原子的烷基、羥甲基和苯基。
6.本方法以權項1～5的任何一項為特徵，製備具有結構式Ⅰ的產物，其中取代基R1選自氫原子、含1～4個碳原子的烷基和硫代乙醯基;X和Y存在下列諸情況有時X代表羥基，Y代表CH2CH2CO2M′(M′代表氫原子或鹼金屬原子)，或Y代表氫原子;有時X和Y一起代表基團
7.本方法以權項2內容為特徵，製備具有通式Ⅰ的產物，產物的名稱如下10β-乙炔基-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸r-內酯，10β-(1-丙炔基)-17β-羥基-3-酮基-19-去甲-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-r-內酯。
專利摘要
本發明涉及下面式(I)所示的化合物的製備方法，式中R、R
文檔編號C07J21/00GK85106995SQ85106995
公開日1987年4月1日 申請日期1985年9月18日
發明者維斯珀託·託雷裡, 盧西恩·尼德萊克, 馬丁·莫吉萊斯基, 安尼-瑪麗·穆拉 申請人:魯索-艾克勒夫公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan