4-氨基安替比林生產工藝及其裝置製造方法

2023-09-16 12:28:30 2

4-氨基安替比林生產工藝及其裝置製造方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥化工領域，涉及一種4-氨基安替比林生產工藝及其裝置，步驟如下：將1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯經高溫甲基化、水解生成水解液；將1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯經高溫甲基化反應、水解和鹼處理生產得安替比林油；將水解液、安替比林油配製成安替比林硫酸季銨鹽水溶液；安替比林硫酸季銨鹽水溶液經亞硝化、還原、中和生成4-氨基安替比林，溫度冷卻20℃備用。本發明液鹼、硫酸的使用量大為減少；硫酸鈉、高濃廢水排放量減少明顯，環境友好，工藝簡單，操作方便，產品收率高。
【專利說明】4-氨基安替比林生產工藝及其裝置
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥化工領域，特別涉及一種4-氨基安替比林生產工藝及其裝置。
【背景技術】
[0002]安乃近、氨基比林系重要的解熱鎮痛藥物，僅安乃近的市場規模在2萬噸左右，我國是世界上主要的生產國和出口國，加之氨基比林市場容量也在2500噸左右，因此4-氨基安替比林的使用量巨大，因此開發操作簡單、環境友好、原子利用率高的工藝迫在眉睫。
[0003]傳統的工藝以1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮為起始物料與硫酸二甲酯高溫甲基化、水解、鹼處理生產安替比林油；安替比林油與濃硫酸、水以適當的比例配成安替比林硫酸季銨鹽，安替比林硫酸季銨鹽經亞硝化、還原、水解和中和生成4-氨基安替比林；用該工藝生產時每生產出I公斤4-氨基安替比林需消耗液鹼0.5800公斤，配製安替比林硫酸季銨鹽消耗硫酸0.2900公斤，生成硫酸鈉1.2672公斤，因安乃近、氨基比林系列解熱鎮痛藥物市場規模巨大，每年向大自然排放的硫酸鈉、高COD廢水量巨大。

【發明內容】

[0004]本發明的目的是提供一種4-氨基安替比林生產工藝及其裝置，是解熱鎮痛藥安乃近、氨基比林極其重要的中間體，本發明液鹼、硫酸的使用量大為減少；硫酸鈉、高濃廢水排放量減少明顯，環境友好，工藝簡單，操作方便，產品收率高。
[0005]本發明4-氨基安替比林生產工藝，步驟如下: [0006](I)將1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯經高溫甲基化、水解生成水解液；
[0007](2)將1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯經高溫甲基化反應、水解和鹼處理生產得安替比林油；
[0008](3)將水解液、安替比林油配製成安替比林硫酸季銨鹽水溶液；加水使得安替比林硫酸季銨鹽溶液中含有安替比林含量33.0-37.0%(g/g);硫酸含量9.0~12.0%(g/g);用配製的安替比林硫酸季銨鹽水溶液經亞硝化、還原、中和生成4-氨基安替比林，溫度冷卻20°C備用。
[0009]加水的目的保證「安替比林硫酸季銨鹽溶液中含有安替比林含量33.0-37.0%(g/g);硫酸含量 9.0 ~ 12.0%(g/g)。
[0010]所述的步驟(1)得到的水解液與步驟(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮為1:1.0~1.15。
[0011]步驟(1)和步驟(2)中，1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯的摩爾比為1:
1.20 ~1.25。
[0012]配製安替比林硫酸季銨鹽時水解液溫度為50_100°C。
[0013]還原劑為亞硫酸氫銨和亞硫酸銨混合劑。
[0014]亞硫酸氫銨和亞硫酸銨的質量比為1.9-2.0:1。
[0015]本發明的4-氨基安替比林生產工藝步驟如下:[0016](I)將1-苯基-3-甲基-5吡唑酮、硫酸二甲酯混合，升溫到內溫達到160~180°C後，溫度保持在160~180°C甲基化反應5-7小時，甲基化反應結束後，降溫至100°C後，攪拌下，加入180-220L飲用水，繼續升溫至105~110°C水解反應2_3小時，水解反應結束降溫至50-100°C得到水解液；
[0017](2)將1-苯基-3-甲基-5吡唑酮、硫酸二甲酯混合，升溫到內溫達到160~180°C後，溫度保持在160~180°C甲基化反應5-7小時，甲基化反應結束後，降溫至100°C後，攪拌下，加入200L飲用水，繼續升溫至105~110°C水解反應2-3小時，水解反應結束後，降溫至70-90°C後，滴加NaOH水溶液，其中，NaOH與1-苯基-3-甲基-5吡唑酮的摩爾比為
2.6 — 2.8:1，升溫度到100-110°C開始計時反應2-3小時，反應結束後，趁熱吸取反應液上層油得到安替比林油；
[0018](3)將水解液、安替比林油混合，通過水調節控制安替比林油含量，得到安替比林硫酸季銨鹽；
[0019](4)亞硝化、還原:將還原劑加入還原反應罐中，還原劑與硫酸安替比林季銨鹽的重量比為1.60~1.70:1，硫酸安替比林季銨鹽及亞硝酸鈉水溶液，亞硝酸鈉的用量以反應終點為準，用澱粉碘化鉀試液(內加少許FeS04)檢查終點為微藍色，攪拌冰鹽水降溫下進行亞硝化反應，反應控制在20-25°C，PH控制在1.3-1.7，然後亞硝基安替比林在80_85°C進行還原反應2.5-3.5小時，測還原度不低於4.5ml ；
[0020](5)水解、中和:還原反應結束後降溫至75_95°C，將與硫酸安替比林季銨鹽:硫酸=1:1.9~2.0摩爾比的硫酸緩緩加入罐內，加硫酸溫度控制在80-90°C，升溫至100-120°C，水解2-2.5小時；水解完後降溫至70-80°C，通液氨中和至PH7.1-7.3，靜止12-18分鐘後得到上層4-氨基安替比林。
[0021]本發明每生產出I公斤4-氨基安替比林需消耗液鹼0.29公斤，配製安替比林硫酸季銨鹽硫酸消耗量為0，硫酸鈉產生量減少0.4224公斤，因直接使用水解液，少排放高COD硫酸鈉廢水2.45公斤。
[0022]本發明4-氨基安替比林生產裝置，包括第一吡唑酮料倉，第一吡唑酮料倉與第一硫酸二甲酯計量罐分別通過管路與第一甲基化罐連接，第一甲基化罐與第一水解罐連接，第一水解罐與鹼處理罐連接，鹼處理罐與安替比林油儲罐連接；第二吡唑酮料倉與第二硫酸二甲酯計量罐分別通過管路與第二甲基化罐連接，第二甲基化罐與第二水解罐連接，第二水解罐、安替比林油儲罐、第三水計量灌分別通過管路與安替比林硫酸季銨鹽配置罐連接，安替比林硫酸季銨鹽配置罐和亞硝酸鈉計量灌分別通過管路與亞硝化反應罐連接，亞硝化反應罐與還原反應罐連接，還原反應罐與水解中和罐連接；第一水解罐通過管路與液鹼計量灌連接。
[0023]水解中和罐分別通過管路與硫酸銨母液罐和4-安替比林油儲罐連接。
[0024]第一水計量灌通過管路與第一水解罐連接。
[0025]第二水計量灌通過管路與第二水解罐連接。
[0026]鹼處理罐通過管路與硫酸鈉母液罐連接。
[0027]各個管路上均設置閥門。
[0028]每根管路有兩道閥門，分別為罐底閥和物料進料閥。
[0029]使用方法:[0030]將吡唑酮投入到第一吡唑酮料倉；硫酸二甲酯打入第一硫酸二甲酯計量罐，第一吡唑酮料倉的吡唑酮進入第一甲基化罐，關閉第一甲基化罐吡唑酮加料口 ；打開第一硫酸二甲酯計量罐罐底閥，第一甲基化罐進料閥，將硫酸二甲酯加入第一甲基化罐，加畢，關閉第一硫酸二甲酯罐底閥、第一甲基化罐進料閥，升溫反應，反應完畢，打開第一甲基化罐罐底閥，第一水解罐進料閥，將第一甲基化液放入第一水解罐，放畢，關閉第一甲基化罐罐底閥；打開第一水計量罐罐底閥，將配量的水加入到第一水解罐，加畢，關閉第一水計量罐罐底閥及第一水解罐加料閥，進行水解反應，水解畢，打開第一水解罐罐底閥，鹼處理罐進料閥，將水解物料放入鹼處理罐，打開鹼液計量灌閥門，放入鹼處理罐反應，反應畢，打開安替比林油儲罐進料閥，將下層溶液放入硫酸鈉母液罐收集，將鹼處理罐的上層安替比林油放入安替比林油儲罐，備用；
[0031]將吡唑酮投入到第二吡唑酮料倉；硫酸二甲酯打入第二硫酸二甲酯計量罐，第二吡唑酮料倉的吡唑酮進入第二甲基化罐，關閉第二甲基化罐吡唑酮加料口 ；打開第二硫酸二甲酯計量罐罐底閥，第二甲基化罐進料閥，將硫酸二甲酯加入第二甲基化罐，加畢，關閉第二硫酸二甲酯罐底閥、第二甲基化罐進料閥，升溫反應，反應完畢，打開第二甲基化罐罐底閥，第二水解罐進料閥，將第二甲基化液放入第二水解罐，放畢，關閉第二甲基化罐罐底閥；打開第二水計量罐罐底閥，將配量的水加入到第二水解罐，加畢，關閉第二水計量罐罐底閥及第二水解罐加料閥，進行水解反應，水解畢，備用；
[0032]打開第二水解罐罐底閥，水解液壓入安替比林硫酸季銨鹽配製罐，打開安替比林油儲罐罐底閥將安替比林油放入安替比林硫酸季銨鹽配製罐,加畢,關閉安替比林油儲罐罐底閥，打開第三水計量罐罐底閥，將水加入安替比林硫酸季銨鹽配製罐，調節安替比林硫酸季銨鹽中安替比林含量和硫酸含量，安替比林硫酸季銨鹽與亞硝酸鈉放入還原反應罐反應，反應畢；打開還原反應罐罐底閥，通過管道轉移至水解、中和罐，進行水解、中和反應。靜置，將4-氨基安替比林油通過不鏽鋼真空管吸入4-氨基安替比林油儲罐。母液轉入硫酸銨母液罐。
[0033]本發明的有益效 果如下:
[0034]本發明工藝簡單，消耗液鹼少，配製安替比林硫酸季銨鹽時無需硫酸，硫酸鈉產生量減少，排放高COD硫酸鈉廢水少，液鹼、硫酸的使用量大為減少；硫酸鈉、高濃廢水排放量減少明顯，符合環境友好，綠色化學特徵屬性，產品收率高。因安乃近、氨基比林在我國屬於大噸位產品，使用該發明工藝後經濟效益和社會效益明顯。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0035]圖1本發明生產裝置圖；
[0036]圖中，圖中，1、第一硫酸二甲酯計量罐，2、第一吡唑酮料倉，3、第一甲基化罐，4、液鹼計量灌，5、第一水解罐，6、鹼處理罐，7、硫酸鈉母液罐，8、安替比林油儲罐，9、亞硝酸鈉計量灌，10、亞硝化反應罐，11、硫酸銨母液罐，12、水解、中和罐，13,4-安替比林油儲罐，14、還原反應罐，15、安替比林硫酸季銨鹽配置罐，16、水計量灌，17、第二水解罐，18、第二甲基化罐，19、第二水計量灌，20、第二硫酸二甲酯計量罐，21、第二吡唑酮料倉，22、第一水計量灌。
【具體實施方式】[0037]下面結合實施例對本發明作進一步說明。
[0038]實施例1
[0039]如圖1，本實施例4-氨基安替比林生產裝置，包括第一吡唑酮料倉2，第一吡唑酮料倉2與第一硫酸二甲酯計量罐I分別通過管路與第一甲基化罐3連接，第一甲基化罐3與第一水解罐5連接，第一水解罐5與鹼處理罐6連接，鹼處理罐6與安替比林油儲罐8連接；第二吡唑酮料倉21與第二硫酸二甲酯計量罐20分別通過管路與第二甲基化罐18連接，第二甲基化罐18與第二水解罐17連接，第二水解罐17、安替比林油儲罐8、水計量灌16分別通過管路與安替比林硫酸季銨鹽配置罐15連接，安替比林硫酸季銨鹽配置罐15和亞硝酸鈉計量灌9分別通過管路與亞硝化反應罐10連接，亞硝化反應罐10與還原反應罐14連接，還原反應罐14與水解中和罐12連接；第一水解罐5通過管路與液鹼計量灌4連接。
[0040]水解中和罐12分別通過管路與硫酸銨母液罐11和4-安替比林油儲罐13連接。
[0041]第一水計量灌22通過管路與第一水解罐5連接。
[0042]第二水計量灌19通過管路與第二水解罐17連接。
[0043]鹼處理罐6通過管路與硫酸鈉母液罐7連接。
[0044]使用方法:
[0045]將吡唑酮投入到第一吡唑酮料倉2 ;硫酸二甲酯投入第一硫酸二甲酯計量罐1，打開第一甲基化罐3吡唑酮加料口，將吡唑酮進入第一甲基化罐3，關閉第一甲基化罐3吡唑酮加料口 ；打開第一硫酸二甲酯計量罐I罐底閥，第一甲基化罐3硫酸二甲酯進料閥，將硫酸二甲酯加入第一甲基化罐3， 加畢，關閉第一硫酸二甲酯罐I底閥、第一甲基化罐3進料閥，升溫反應完畢，打開第一甲基化罐3罐底閥，第一水解罐5進料閥，將甲基化液放入第一水解罐5，放畢，關閉第一甲基化罐3罐底閥；打開第一水計量罐22罐底閥，將水加入到第一水解罐5，加畢，關閉第一水計量罐5罐底閥及第一水解罐5加料閥，進行水解反應，水解畢，打開第一水解罐5罐底閥，鹼處理罐6底閥，將水解物料和液鹼放入鹼處理罐6，反應畢，將下層溶液放入硫酸鈉母液罐7收集，打開安替比林油儲罐8進料閥，將鹼處理罐6的上層安替比林油放入安替比林油儲罐8，備用；
[0046]將吡唑酮投入到第二吡唑酮料倉21 ;硫酸二甲酯打入第二硫酸二甲酯計量罐20，第二吡唑酮料倉21的吡唑酮進入第二甲基化罐18，關閉第二甲基化罐18吡唑酮加料口 ；打開第二硫酸二甲酯計量罐20罐底閥，第二甲基化罐18進料閥，將硫酸二甲酯加入第二甲基化罐18，加畢，關閉第二硫酸二甲酯罐20底閥、第二甲基化罐18進料閥，升溫反應，反應完畢，打開第二甲基化罐18罐底閥，第二水解罐17進料閥，將第二甲基化液放入第二水解罐17，放畢，關閉第二甲基化罐18罐底閥；打開第二水計量罐19罐底閥，將水加入到第二水解罐17，加畢，關閉第二水計量罐19罐底閥及第二水解罐17加料閥，進行水解反應，水解畢，備用；
[0047]打開第二水解罐17罐底閥，水解液壓入安替比林硫酸季銨鹽配製罐15，打開安替比林油儲罐8罐底閥將安替比林油放入安替比林硫酸季銨鹽配製罐15，加畢，關閉安替比林油儲罐8罐底閥，打開第三水計量罐16罐底閥，將水加入安替比林硫酸季銨鹽配製罐15，調節安替比林硫酸季銨鹽中安替比林含量和硫酸含量，安替比林硫酸季銨鹽與亞硝酸鈉放入還原反應罐14反應，反應畢；打開還原反應罐14罐底閥，通過管道轉移至水解、中和罐12，進行水解、中和反應，靜置，將4-氨基安替比林油通過真空管吸入4-氨基安替比林油儲te 13，母液轉入硫酸按母液11。
[0048]4-氨基安替比林生產工藝如下:
[0049](I)將180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩爾比1.2倍的硫酸二甲酯進行甲基化反應，升溫到內溫達到160°C時開始計時，溫度保持在160±2°C反應6小時，然後降溫至100°C後，攪拌情況下，緩緩加入180L飲用水，繼續升溫，在107±2°C水解反應2.5小時，水解反應結束後降溫至50°C得到水解液；
[0050](2)將180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩爾比1.2倍的硫酸二甲酯進行甲基化反應，升溫到內溫達到160°C時開始計時，溫度保持在170±2°C反應6小時，降溫至100°C後，攪拌情況下，緩緩加入200L飲用水，繼續升溫，在107±2°C水解反應2.5小時，水解反應結束後降溫至80°C，滴加IlOkg NaOH溶液水溶液，升溫到102°C開始計時反應2小時，反應結束後，趁熱取反應液的上層油得到安替比林油；
[0051](3)將步驟(1)得到的水解液與步驟(2)得到的安替比林油和水一起混合反應得到安替比林硫酸季銨鹽；安替比林硫酸季銨鹽中安替比林含量33.0%(g/g)，硫酸含量12.0%(g/g)，溫度冷卻20°C備用；其中，步驟(1)得到的水解液與步驟(2)所投的起始物料
1-苯基-3-甲基-5吡唑酮為I:1.0 ；
[0052](4)亞硝化、還原:將備好的亞硫酸氫銨和亞硫酸銨的質量比為1.9:1的混合劑加入還原反應罐14中，硫酸安替比林季銨鹽及亞硝酸鈉水溶液在攪拌冰鹽水降溫下進行亞硝化反應，反應控制在20°C，用澱粉碘化鉀試液(內加少許FeSO4)檢查終點為微藍色，PH控制在1.5，亞硝基安替比林經管道不斷流入還原反應罐14，在80°C進行還原反應3小時，測還原度不低於4.5ml ；
[0053](5)水解、中和:還原反應結束後降溫至80°C左右，將與硫酸安替比林季銨鹽摩爾比為1.95的硫酸緩緩加入反應液中，加硫酸溫度控制在90°C，加硫酸完畢，升溫至120°C，水解2小時，水解畢降溫至70°C，通液氨中和至PH7.1，靜止15分鐘後吸取上層4-氨基安替比林(AA)油。
[0054]4-氨基安替比林收率92.23%，含量78.5%(g/g)。
[0055]實施例2
[0056]本實施例的裝置結構和使用方法與實施例1相同，
[0057]4-氨基安替比林生產工藝如下:
[0058](I)將180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩爾比1.25倍的硫酸二甲酯，升溫到內溫達到170°C時開始計時，溫度保持在170°C反應7小時，甲基化反應結束後，降溫至100°C後，攪拌情況下，緩緩加入200L飲用水，繼續升溫，在105±2°C水解反應3小時，水解反應結束降溫至100°C得到水解液；
[0059](2)將189kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩爾比1.25倍的硫酸二甲酯，升溫到內溫達到160°C時開始計時，溫度保持在160~180°C反應6小時，甲基化反應結束後，降溫至100°C後，攪拌情況下，緩緩加入200L飲用水，繼續升溫，在107±2°C水解反應3小時，水解反應結束後，降溫至80°C後，滴加純量IIOkgNaOH溶液水溶液，升溫度到110°C開始計時反應2小時，反應結束後，趁熱取反應液的上層油得到安替比林油；
[0060](3)將步驟(1)得到的水解液與步驟(2)得到的安替比林油和水混合得到安替比林硫酸季銨鹽，安替比林硫酸季銨鹽中安替比林含量34.43%(g/g)，硫酸含量10.79%(g/g)，溫度冷卻20°C備用，其中，步驟(1)得到的水解液與步驟(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮為1:1.5 ;
[0061](4)亞硝化、還原:將備好的亞硫酸氫銨和亞硫酸銨的質量比為2.0:1的混合劑加入還原反應罐14中，硫酸安替比林季銨鹽及亞硝酸鈉水溶液進入亞硝化反應器，在攪拌冰鹽水降溫下進行亞硝化反應，反應控制在25°C，用澱粉碘化鉀試液(內加少許FeSO4)檢查終點為微藍色，PH控制在1.3，亞硝基安替比林經管道不斷流入還原反應罐14，在85°C進行還原反應3小時，測還原度不低於4.5ml ；
[0062](5)水解、中和:還原反應結束後降溫至80°C左右，將與硫酸安替比林季銨鹽摩爾比為1.90的硫酸緩緩加入反應液中，加硫酸溫度控制在90°C，加硫酸完畢，升溫至110°C，水解2小時，水解畢降溫至70-80°C，通液氨中和至PH7.2，靜止18分鐘後吸取上層4-氨基安替比林(AA)油。
[0063]4-氨基安替比林收率92.87%，含量78.35%(g/g)。
[0064]實施例3
[0065]本實施例的裝置結構和使用方法與實施例1相同，
[0066]4-氨基安替比林生產工藝如下:
[0067](I)將180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩爾比1.2倍的硫酸二甲酯，升溫到內溫達到180°C時開始計時，溫度保持在180°C反應5小時，甲基化反應結束後，降溫至100°C後，攪拌情況下，緩緩加入220L飲用水，繼續升溫，在110±2°C水解反應2小時，水解反應結束降溫至70°C得到水 解液；
[0068](2)將198kg(180Xl.1倍)1-苯基_3_甲基_5吡唑酮；加入摩爾比1.2倍的硫酸二甲酯，升溫到內溫達到160°C時開始計時，溫度保持在180°C反應7小時，甲基化反應結束後，降溫至100°C後，攪拌情況下，緩緩加入200L飲用水，繼續升溫，在105±2°C水解反應2小時，水解反應結束後，降溫至80°C後，滴加純量IlOkgNaOH溶液水溶液，升溫度到102°C開始計時反應2小時,反應結束後,趁熱取反應液的上層油得到安替比林油；
[0069](3)將步驟(1)得到的水解液與步驟(2)得到的安替比林油和水反應得到安替比林硫酸季銨鹽，安替比林硫酸季銨鹽中安替比林含量36.23%(g/g)，硫酸含量11.27%(g/g)，溫度冷卻20°C備用，其中，步驟(1)得到的水解液與步驟(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮為1:1.2 ;
[0070](4)亞硝化、還原:將備好的亞硫酸氫銨和亞硫酸銨的質量比為1.9:1的混合劑加入還原反應罐14中，硫酸安替比林季銨鹽及亞硝酸鈉水溶液進入亞硝化反應器，在攪拌冰鹽水降溫下進行亞硝化反應，反應控制在22°C，用澱粉碘化鉀試液(內加少許FeSO4)檢查終點為微藍色，PH控制在1.7，亞硝基安替比林經管道不斷流入還原反應罐14，在83°C進行還原反應2.5小時,測還原度不低於4.5ml ；
[0071](5)水解、中和:還原反應結束後降溫至90°C左右，將與硫酸安替比林季銨鹽摩爾比為2.0的硫酸緩緩加入反應液中，加硫酸溫度控制在85°C，加硫酸完畢，升溫至100°C，水解2.5小時，水解畢降溫至75°C，通液氨中和至PH7.3，靜止16分鐘後吸取上層4-氨基安替比林(AA)油。
[0072]4-氨基安替比林收率93.27%，含量78.65%(g/g)。
[0073]實施例4[0074]本實施例的裝置結構和使用方法與實施例1相同，
[0075]4-氨基安替比林生產工藝如下:
[0076](I)將180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩爾比1.2倍的硫酸二甲酯，升溫到內溫達到165°C時開始計時，溫度保持在165°C反應6小時，甲基化反應結束後，降溫至100°C後，攪拌情況下，緩緩加入200L飲用水，繼續升溫，在110°C水解反應2.5小時，水解反應結束降溫至90°C得到水解液；
[0077](2)將207kg(180Xl.15倍)1-苯基_3_甲基_5吡唑酮；加入摩爾比1.2倍的硫酸二甲酯，升溫到內溫達到160°C時開始計時，溫度保持在160°C反應6小時，甲基化反應結束後，降溫至100°C後，攪拌情況下，緩緩加入200L飲用水，繼續升溫，在110°C水解反應2小時，水解反應結束後，降溫至80°C後，滴加純量IIOkgNaOH溶液水溶液，升溫度到102°C開始計時反應2小時，反應結束後，趁熱取反應液的上層油得到安替比林油；
[0078](3)將步驟(1)得到的水解液與步驟(2)得到的安替比林油和水反應得到安替比林硫酸季銨鹽，安替比林硫酸季銨鹽中安替比林含量37.0%(g/g)，硫酸含量9.0%(g/g)，溫度冷卻20°C備用，其中，步驟(1)得到的水解液與步驟(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮為1:1.5 ;
[0079](4)亞硝化、還原:將備好的亞硫酸氫銨和亞硫酸銨的質量比為2:1的混合劑加入還原反應罐14中，硫酸安替比林季銨鹽及亞硝酸鈉水溶液進入亞硝化反應器，在攪拌冰鹽水降溫下進行亞硝化反應，反應控制在21 °C，用澱粉碘化鉀試液(內加少許FeSO4)檢查終點為微藍色，PH控制在1.5，亞硝基安替比林經管道不斷流入還原反應罐14，在81°C進行還原反應3.5小時，測還原度不低於4.5ml ；
[0080](5)水解、中和: 還原反應結束後降溫至75°C左右，將與硫酸安替比林季銨鹽摩爾比為1.98的硫酸緩緩加入反應液中，加硫酸溫度控制在83°C，加硫酸完畢，升溫至105°C，水解2小時，水解畢降溫至76°C，通液氨中和至PH7.3，靜止12分鐘後吸取上層4-氨基安替比林(AA)油。
[0081]4-氨基安替比林收率92.33%，含量78.87%(g/g)。
[0082]對比例I
[0083]將360kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩爾比1.2倍的硫酸二甲酯，升溫到內溫達到160°C時開始計時，溫度保持在160~180°C反應6小時，甲基化反應結束後，降溫至100°C後，攪拌情況下，緩緩加入200L飲用水，繼續升溫，在105~110°C水解反應2小時，水解反應結束後，降溫至80°C後，滴加純量IlOkgNaOH溶液水溶液，升溫度到102°C開始計時反應2小時，反應結束後，趁熱取反應液的上層油得到安替比林油；
[0084]安替比林硫酸季銨鹽配製:安替比林油與配量硫酸和水一起打入安替比林硫酸季銨鹽配製罐，安替比林硫酸季銨鹽中安替比林含量34.56%(g/g)，硫酸含量10.78%(g/g),溫度冷卻20°C備用；
[0085]亞硝化、還原:將備好的還原劑加入還原反應罐中，硫酸安替比林季銨鹽及亞硝酸鈉水溶液分別由高位槽按一定格數經轉子流量計進入亞硝化反應器，於攪拌冰鹽水降溫下進行亞硝化反應，流量調節適當，反應控制在20-25°C，用澱粉碘化鉀試液(內加少許FeS04)檢查終點應為微藍色，PH控制在1.5左右，亞硝基安替比林經管道不斷流入還原反應罐，在80-85°C進行還原反應3小時，測還原度不應低於4.5ml ；[0086]水解、中和:還原反應結束後降溫至80°C左右，將與硫酸安替比林季銨鹽1.95摩爾比的硫酸緩緩加入罐內，加酸溫度控制在80-90°C，加酸完畢，升溫至100-120°C，水解
2-2.5小時，水解畢降溫至70-80°C，通液氨中和至PH7.1-7.3，靜止15分鐘後吸取上層4-氨基安替比林(AA)油入吸油罐 ，4-氨基安替比林收率91.34%，含量78.16%(g/g)。
【權利要求】
1.一種4-氨基安替比林生產工藝，其特徵在於，步驟如下: (1)將1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯經高溫甲基化、水解生成水解液； (2)將1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯經高溫甲基化反應、水解和鹼處理生產得安替比林油； (3)將水解液、安替比林油配製成安替比林硫酸季銨鹽水溶液；加水使得安替比林硫酸季銨鹽溶液中含有安替比林含量33.0-37.0%(g/g);硫酸含量9.0~12.0%(g/g);用配製的安替比林硫酸季銨鹽水溶液經亞硝化、還原、中和生成4-氨基安替比林，溫度冷卻得產品。
2.根據權利要求1所述的4-氨基安替比林生產工藝，其特徵在於，步驟(1)得到的水解液與步驟(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮為1:1.0~1.15。
3.根據權利要求1所述的4-氨基安替比林生產工藝，其特徵在於，步驟(1)和步驟(2)中，苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯的摩爾比為1:1.20~1.25。
4.根據權利要求1所述的4-氨基安替比林生產工藝，其特徵在於，配製安替比林硫酸季銨鹽時水解液溫度為50-100°C。
5.根據權利要求1所述的4-氨基安替比林生產工藝，其特徵在於，還原劑為亞硫酸氫銨和亞硫酸銨混合劑。
6.根據權利要求1所述的4-氨基安替比林生產工藝，其特徵在於，亞硫酸氫銨和亞硫酸銨的質量比為1.9-2.0:1。
7.—種權利要求1所述的4-氨基安替比林生產裝置，包括第一吡唑酮料倉(2)，其特徵在於，第一吡唑酮料倉(2)與第一硫酸二甲酯計量罐(I)分別通過管路與第一甲基化罐(3)連接，第一甲基化罐(3)與第一水解罐(5)連接，第一水解罐(5)與鹼處理罐(6)連接，鹼處理罐(6)與安替比林油儲罐(8)連接；第二吡唑酮料倉(21)與第二硫酸二甲酯計量罐(20)分別通過管路與第二甲基化罐(18)連接，第二甲基化罐(18)與第二水解罐(17)連接，第二水解罐(17)、安替比林油儲罐(8)、第三水計量罐(16)分別通過管路與安替比林硫酸季銨鹽配置罐(15 )連接，安替比林硫酸季銨鹽配置罐(15 )和亞硝酸鈉計量罐(9 )分別通過管路與亞硝化反應罐(10)連接，亞硝化反應罐(10)與還原反應罐(14)連接，還原反應罐(14)與水解、中和罐(12)連接；第一水解罐(5)通過管路與液鹼計量罐(4)連接。
8.根據權利要求7所述的4-氨基安替比林生產裝置，其特徵在於，水解、中和罐(12)分別通過管路與硫酸銨母液罐(11)和4-安替比林油儲罐(13)連接。
9.根據權利要求7所述的4-氨基安替比林生產裝置，其特徵在於，第一水計量罐(22)通過管路與第一水解罐(5)連接。
10.根據權利要求7所述的4-氨基安替比林生產裝置，其特徵在於，第二水計量罐(19)通過管路與第二水解罐(17)連接；鹼處理罐(6)通過管路與硫酸鈉母液罐(7)連接。
【文檔編號】C07D231/46GK103613544SQ201310660063
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月9日 優先權日:2013年12月9日
【發明者】何雪濤, 王凱廣, 張玲, 蔣姝慧 申請人:山東新華製藥股份有限公司