可溶性同軸錐多層微針及微針陣列的製作方法

2023-09-15 21:21:25 4

可溶性同軸錐多層微針及微針陣列的製作方法
【專利摘要】本實用新型公開了一種可溶性同軸錐多層微針，其外觀為圓錐體形，其內部結構包含圓錐體形或圓錐柱形的中心層和一層或一層以上包裹於中心層的外層。該微針所具有的多層結構，可以在皮內與體液接觸過程中逐層分步溶解，從而實現一種或多種藥物的釋藥時間和釋藥量的程序可控，用於皮膚局部治療或全身給藥。
【專利說明】可溶性同軸錐多層微針及微針陣列
【技術領域】
[0001]本實用新型涉及生物醫藥製劑，特別是涉及一種可溶性同軸錐多層微針及微針陣列。
【背景技術】
[0002]蛋白多肽以及核酸類生物大分子藥物在醫藥領域和美容領域佔據越來越重要的地位，但是由於穩定性因素，這類藥物無法通過最基本的口服給藥途徑給藥，目前注射給藥是生物藥物最重要也最可靠的給藥途徑，但是注射給藥有其難以克服的安全性和順應性方面的弊端。生物藥物的方便，可靠，高順應性的給藥途徑成為藥劑學領域的研究重點。
[0003]微針經皮給藥作為經皮給藥最有前景的發展方向，結合了注射給藥的療效和經皮給藥的安全方便以及高順應性，受到廣泛的關注，也是生物藥物一個最有前景的給藥方式。其中，可溶性微針由於避免了矽，金屬以及其他非可溶性微針的生物相容性，皮內斷裂以及廢棄物二次傷害等風險，同時又沒有空心微針在製備及配套設備上的嚴苛要求，具有生產製備方便，快速定量釋藥，無二次傷害等特點，是生物大分子藥物經皮給藥極有前景的微針劑型。
[0004]可溶性微針是由Prausnitz團隊在2003年提出的,根據文獻檢索,可溶性微針的主流製備方法主要分為三步:主模製造，陰模複製，微針製備。其中主模製造主要有MEMS工藝，LIGA工藝，矽工藝，雷射，化學刻蝕，SU-8光刻膠多層加工，UV-LIGA技術等。這些工藝都存在製造工藝複雜，步驟繁多，成本較高，且製備的微針形狀單一或者難以滿足使用的需要。
[0005]在微針針形種類方面，Prausnitz團隊先後開發出了斜面，錐形微針，以及顆粒，微泡微針；多藥物微針主要是軸向分割的針尖部，中部，底部分層載藥，或者通過針內混合不同藥物，藥物微粒實現的。這些多層多藥物微針各層均與皮內環境接觸，藥物的釋放是同時的，無法實現不同藥物的分時，定速，先後程序化的釋放。
實用新型內容
[0006]基於此，本實用新型的目的是提供一種可適應生物大分子藥物的高效、穩定釋藥以及多藥定量程序釋藥的可溶性同軸錐多層微針。
[0007]具體的技術方案如下:
[0008]一種可溶性同軸錐多層微針，其外觀為圓錐體形，其內部結構包含圓錐體形或圓錐柱形的中心層和一層或一層以上包裹於中心層的外層。
[0009]在其中一個實施例中，所述中心層外包裹一層或兩層外層。
[0010]在其中一個實施例中，該可溶性同軸錐多層微針的外形尺寸為:高為300-1000 μ m,底面直徑為 50-500 μ m。
[0011]本發明的另一目的是提供一種可溶性同軸錐多層微針陣列。
[0012]具體的技術方案如下:[0013]一種可溶性同軸錐多層微針陣列，包含基層和排布於基層上的2個或2個以上的權利要求1-3任一項所述的可溶性同軸錐多層微針，相鄰2個微針之間的針軸距為100-5000 μ m。
[0014]本實用新型的可溶性同軸錐多層微針具有如下特點:
[0015]1、本實用新型可溶性同軸錐多層微針包括圓錐體形或圓錐柱形的中心層和一層或一層以上包裹於中心層的外層，所述中心層和外層均由活性藥物和/或結構材料製備而成，即可以是單純由藥物組成的純藥層或者只有結構材料的無藥層或結構材料和活性藥物共同組成。該可溶性同軸錐多層微針可應用於生物大分子藥物及化妝品的高效、穩定釋藥以及多藥定量程序釋藥的無痛/微痛皮內/皮下給藥。該微針具有同軸雙層或多層結構，各層可以裝載不同的藥物或者不載藥作為穩定藥物的隔離層，微針用於皮膚後，在皮內與體液接觸可逐層分步溶解，從而實現一種或多種藥物的釋藥時間和釋藥量的程序可控，用於皮膚局部治療和全身給藥。
[0016]2、各層結構材料可以相同或者不同，配製的結構材料溶液的濃度可以相同或者不同。不同的結構材料可以實現釋藥的速度調節，包載不同性質的藥物，調節微針的力學性能，調節各層之間的結合性。結構材料的不同濃度可以調節藥物的釋放速度，調整各層的厚度，調整載藥量。各層裝載的藥物可以相同或者不同，可以是單一藥物，或者多藥混合。含有同種藥物的多層不同結構材料的微針可以實現不同時間段釋放速度的調節；各層含有不同藥物的微針，可以實現各層藥物的程序釋放。
[0017]3、活性藥物以均一溶液形式直接製備微針或者溶於水溶性高分子結構材料中製備微針，實現藥物的速釋。還可以將活性藥物裝載入特定載體材料的納米粒中，然後溶於結構溶液中製備微針，實現藥物的控釋。藥物溶液和藥物納米粒載於同一層或者不同層中，實現一個微針中同種藥物或不同藥物的速釋與控釋。
[0018]4、選擇對外界環境惰性而對皮內環境特定響應的材料製備不含藥外層，可以保護對環境敏感的藥物，防止藥物貯存過程中的失活。程序給藥的不同藥物之間可通過一個無藥隔離層避免容易相互影響的不同藥物之間的相互反應。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1為可溶性同軸錐多層微針陣列側視圖；
[0020]圖2-圖11為可溶性同軸錐多層微針的各種結構剖面圖；
[0021]圖12-圖15為可溶性同軸錐多層微針的主模示意圖；
[0022]圖16-圖19為可溶性同軸錐多層微針的陰模示意圖；
[0023]圖20為可溶性同軸錐多層微針陣列俯視圖；
[0024]圖21為可溶性同軸錐雙層微針實物圖；
[0025]圖22為可溶性同軸錐雙層微針陣列實物圖。
[0026]附圖標記說明:
[0027]101、圓錐體形中心層；102、外層；103、可溶性同軸錐雙層微針；104、圓錐柱形中心層；105、第一外層；106、第二外層；107、可溶性同軸錐三層微針。
【具體實施方式】[0028]本實用新型一種可溶性同軸錐多層微針，其外觀為圓錐體形，外形尺寸為:高為300-1000 μ m,底面直徑為50-500 μ m，其內部結構包含圓錐體形或圓錐柱形的中心層和一層或一層以上包裹於中心層的外層(參考圖2-11)，所述中心層和外層均由活性藥物和/或結構材料製備而成，所述活性藥物和結構材料中二者的質量比為10:1?1:100 (優選為10:1?1:10，更優選為5:1?1:5)。
[0029]所述活性藥物選自:蛋白類生物藥，疫苗或基因類藥物中一種或幾種；所述蛋白類藥物選自多肽生化藥物、細胞生長因子、抗體藥物、抗菌肽或酶類藥物；所述疫苗選自類毒素疫苗、病毒疫苗、治療性疫苗，DNA治療性疫苗，細胞治療性疫苗或基因工程蛋白疫苗；所述基因類藥物選自核酸及其降解物或衍生物類藥物。
[0030]所述結構材料選自:卡波普，乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的單體聚合物或共聚物，右旋糖酐，聚乙烯醇，Soluplus (巴斯夫公司)，羥丙甲纖維素，透明質酸，牛血清白蛋白，麥芽糖中的一種或幾種。
[0031]一種可溶性同軸錐多層微針陣列，包含基層和排布於基層上的2個或2個以上的上述可溶性同軸錐多層微針，相鄰2個微針之間的針軸距為100-5000 μ m。
[0032]本實用新型的微針陣列通過以下技術工藝製備:
[0033]上述可溶性同軸錐多層微針陣列的製備方法，包括如下步驟:
[0034]( I)按照特定尺寸模具複製PDMS陰模；
[0035](2)利用步驟(I)製得的陰模採用一步法或分步法製備可溶性同軸錐多層微針的中心層；
[0036](3)利用步驟(I)得到的陰模採用模具加層法或噴塗加層法在步驟(2)得到的中心層外包裹一層或一層以上的外層，即得所述可溶性同軸錐多層微針。
[0037]步驟(2)中所述一步法的製備步驟如下:將活性藥物和/或結構材料配製成中心層針液，然後倒入中心層陰模中，2000-5000rpm離心l_20min，乾燥脫模即得排布於基層上的中心層；所述分步法的製備步驟如下:將活性藥物和/或結構材料配製成中心層針液，然後倒入中心層陰模中，2000-5000rpm離心l_20min,濃縮固化,最後倒入基層材料，2000-5000rpm離心l_20min,乾燥脫模即得排布於基層上的中心層。
[0038]步驟(3)中所述模具加層法的製備步驟如下:將活性藥物和/或結構材料配製成外層針液，然後倒入外層陰模中，2000-5000rpm離心l_20min，然後將中心層置入外層陰模中，2000-5000rpm離心l_20min，形成包裹於中心層的外層，乾燥即得。
[0039]步驟(3)中所述噴塗加層法的製備步驟如下:將活性藥物和/或結構材料配製成外層針液，然後將外層針液均勻噴塗於中心層上，形成包裹於中心層的外層，乾燥即得。
[0040]以下通過具體實施例對本實用新型做進一步闡述。
[0041]實施例1
[0042]亞甲藍染色可溶性同軸錐多層微針(同軸雙錐)
[0043]模具製造:以IOX 10矩形微針陣列主模(參見圖1和圖20)複製PDMS陰模。主模內模Al中微針為圓錐形(參見圖12):底徑300μπι，長度600μπι，軸間距Imm ;主模外模BI中微針為圓錐形(參見圖13):底徑225 μ m，長度600 μ m，軸間距Imm ;主模疊加模Cl中圓臺形疊加層(參見圖14):底徑300 μ m，頂徑225 μ m，長度200 μ m，軸間距1mm。複製得對應陰模al，bl和cl (微孔形狀參見圖16-18)。[0044]本實施例一種含有100個微針的可溶性同軸錐多層微針陣列，其中微針的外觀為圓錐體形，外形尺寸為:高為800 μ m,底面直徑為300 μ m,其內部結構包含圓錐形的中心層
和一層包裹於中心層的外層。
[0045]上述可溶性同軸錐多層微針陣列的製備方法，包括如下步驟:
[0046](l)800rpm轉速攪拌下，將卡波普40mg溶於200 μ L去離子水中，用IOMNaOH調節至pH為6，將形成的均勻膠倒入陰模al(參見圖16)中，4000rpm離心20min，乾燥24小時，脫模得排布於基層上的圓錐形的中心層101 ；
[0047](2)取亞甲藍Img溶於50 μ L去離子水中，加入20mg葡聚糖，溶脹成均一溶液，倒入陰模bl (參見圖17)中，5000rpm離心5min，回收陰模微孔以外多餘溶液；在陰模bl上放置陰模Cl (參見圖18)，將中心層置於陰模Cl上，2000rpm離心5min，乾燥24h，脫模，得外層含亞甲藍，內外層均為圓錐形的可溶性同軸錐雙層微針103 (如圖2，圖21，圖22)。
[0048]實施例2
[0049]亞甲藍染色的可溶性同軸錐多層微針(同軸錐柱)
[0050]模具製造:以15X 20矩形微針陣列主模複製PDMS陰模。主模內模A2中微針為圓錐柱形(參見圖15):底部圓柱部分直徑75 μ m,長度200 μ m,頂部圓錐部分錐底直徑75 μ m,長度100 μ m，軸間距500 μ m。主模外模B2中微針為圓錐形(參見圖13)，底徑150 μ m，長度400 μ m，軸間距500 μ m。複製得對應陰模a2，b2 (微孔形狀參見圖19，17)。
[0051]本實施例一種含有300個微針的可溶性同軸錐多層微針陣列，其中微針的外觀為圓錐體形，外形尺寸為:高為400 μ m,底面直徑為150 μ m,其內部結構包含圓錐柱形的中心層和一層包裹於中心層的外層。
[0052]上述可溶性同軸錐多層微針陣列的製備方法，包括如下步驟:
[0053](l)800rpm轉速攪拌下，將卡波普40mg溶於200 μ L去離子水中，用IOMNaOH調節至pH為6，將形成的均勻膠倒入陰模a2(參見圖19)中，4000rpm離心20min，乾燥24小時，脫模得排布於基層上的圓錐柱形中心層104 ；
[0054](2)取亞甲藍Img溶於50 μ L去離子水中，加入20mg聚乙烯基吡咯烷酮，溶脹成均一溶液，倒入陰模b2 (參見圖17)中，5000rpm離心3min，回收陰模微孔以外多餘溶液，乾燥濃縮Ih ;在陰模b2上放置中心層,3000rpm離心5min,乾燥24h,脫模,得內層為圓錐柱形，外層為含亞甲藍的圓錐形的可溶性同軸錐雙層微針(如圖4)。
[0055]實施例3
[0056]含亞甲藍的可溶性同軸錐多層微針(三層)
[0057]模具製造:以IOX 10矩形微針陣列主模(參見圖1)複製PDMS陰模。主模內模A3中微針為圓錐柱形(參見圖15):底部圓柱部分直徑125 μ m，長度400 μ m，頂部圓錐部分錐底直徑125 μ m，長度200 μ m，軸間距1mm。複製得對應陰模a3 (微孔形狀參見圖19)，陰模外模採用實施例1中製備的bl和Cl (微孔形狀參見圖17和18)。
[0058]本實施例一種含有100個微針的可溶性同軸錐多層微針陣列，其中微針的外觀為圓錐體形，外形尺寸為:高為800 μ m，底面直徑為300 μ m，其內部結構包含圓錐柱形的中心層和兩層包裹於中心層的外層。
[0059]上述可溶性同軸錐多層微針陣列的製備方法，包括如下步驟:
[0060](I) 80mg聚乙烯基吡咯烷酮溶於200 μ L去離子水中，溶脹溶解成均一溶液，將此溶液倒入陰模a3 (參見圖19)中，5000rpm離心lOmin，乾燥24小時，，脫模得排布於基層上的圓錐柱形中心層104 ；
[0061](2)取尤特奇(Evonik公司)2mg溶於20 μ L95%乙醇中製得噴塗液，微針陣列排布於可轉動筒形噴塗鍋內側，噴頭勻速將噴塗液噴於微針陣列，流動氮氣乾燥，即得包裹於中心層的第一外層105。
[0062](3)取亞甲藍Img溶於50 μ L去離子水中，加入20mgSoluplus,溶脹成均一溶液,倒入陰模bl (參見圖17)中，5000rpm離心lOmin，回收陰模微孔以外多餘溶液；在陰模bl上放置陰模cl (參見圖18),將步驟(2)得到的微針置於陰模cl上，5000rpm離心20min,乾燥24h，脫模，即在第一外層外包裹上第二外層106，得外層含亞甲藍的可溶性同軸錐多層微針107 (三層)(如圖11)。
[0063]實施例4
[0064]亞甲藍/FITC-絲蛋白納米粒可溶性同軸錐多層微針
[0065]本實施例一種含有100個微針的可溶性同軸錐多層微針陣列，其中微針的外觀為圓錐體形，外形尺寸為:高為800 μ m，底面直徑為300 μ m，其內部結構包含圓錐柱形的中心層和包裹於中心層的外層。
[0066]上述可溶性同軸錐多層微針陣列的製備方法，包括如下步驟:
[0067](I)製備FITC標記的粒徑為200nm的絲蛋白納米粒，取Img分散於20 μ L去離子水中，加入IOmg聚乙烯基吡咯烷酮，溶脹溶解成均一溶液，將此溶液倒入陰模a3中(參見圖19)，3000rpm離心8min，回收陰模a3中微孔以外多餘溶液；將80mg聚乙烯基吡咯烷酮溶於200 μ L去離子水中，倒入含藥的陰模a3中作為基層，IOOOrpm離心2min，乾燥24小時，脫模得排布於基層上的含絲蛋白納米粒的中心層；
[0068](2)取亞甲藍Img溶於50 μ L去離子水中，加入20mg聚乙烯基吡咯烷酮，溶脹成均一溶液，倒入陰模bl (參見圖17)中，4000rpm離心5min，回收陰模微孔以外多餘溶液；在陰模bl上放置陰模Cl (參見圖18)，將上述絲蛋白納米粒內層微針置於陰模Cl上，4000rpm離心5min，乾燥24h，脫模，得亞甲藍/FITC-絲蛋白納米粒可溶性同軸錐多層微針。
[0069]以上所述實施例僅表達了本實用新型的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但並不能因此而理解為對本實用新型專利範圍的限制。應當指出的是，對於本領域的普通技術人員來說，在不脫離本實用新型構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬於本實用新型的保護範圍。因此，本實用新型專利的保護範圍應以所附權利要求為準。
【權利要求】
1.一種可溶性同軸錐多層微針，其外觀為圓錐體形，其特徵在於，其內部結構包含圓錐體形或圓錐柱形的中心層和一層或一層以上包裹於中心層的外層。
2.根據權利要求1所述的可溶性同軸錐多層微針，其特徵在於，所述中心層外包裹一層或兩層外層。
3.根據權利要求1或2所述的可溶性同軸錐多層微針，其特徵在於，該可溶性同軸錐多層微針的外形尺寸為:高為300-1000 μ m，底面直徑為50-500 μ m。
4.一種可溶性同軸錐多層微針陣列，其特徵在於，包含基層和排布於基層上的2個或2個以上的權利要求1-3任一項所述的可溶性同軸錐多層微針，相鄰2個微針之間的針軸距為 100-5000 μ m。
【文檔編號】A61M37/00GK203736703SQ201320357511
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2013年6月20日 優先權日:2013年6月20日
【發明者】吳傳斌, 王清清 申請人:吳傳斌