一種吲哚取代的苯醌類化合物及其製備方法

2023-09-15 21:15:00

專利名稱：一種吲哚取代的苯醌類化合物及其製備方法
技術領域：
本發明目的在於提供一種吲哚取代的苯醌類化合物。
本發明的又一目的在於提供一種製備上述化合物的方法。
背景技術：
隨著人們對環境保護的日益重視和對可持續發展戰略的要求，綠色化學正在成為科技領域的研究熱點。以水為介質的有機反應是綠色化學中的一個重要研究內容。與傳統有機溶劑相比，水作為反應介質有許多優點，如操作簡便，安全，成本低廉，不會汙染環境，可以省略很多保護和脫保護等合成步驟，利用水的獨特性質，如氫鍵，疏水親脂效應，溶劑化，酸鹼易調等可以實現比有機相更好的反應活性和選擇性。
醌類化合物在染料、化學傳感器、醫藥等領域有著廣泛的應用，特別引人注目的，在天然產物中廣泛存在的吲哚基取代的醌類化合物具有多種生物活性，應用前景廣泛。其中，asterriquinone類化合物更顯示出多樣的生物活性，如抗腫瘤活性，HIV逆轉錄酶抑制劑等[2]。尤其是發現demethylasterriquinone B1(DAQ B1)可作為一種非肽類口服胰島素的替代物，及神經生長遺傳因子受體興奮劑後，對吲哚取代醌類化合物，特別是雙吲哚取代醌類化合物的合成引起了化學家們的關注。吲哚與醌直接反應被認為是合成吲哚取代的醌類化合物最簡便的方法。對於單吲哚取代的醌類化合物，有關的反應都是在有機溶劑中以酸催化進行的。所用的反應介質有乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈等。催化劑可以是質子酸，如鹽酸(Org.Lett.2001，3，365-7)、硫酸和醋酸(J.Org.Chem.2002，67，8374-8388)等；路易斯酸，如三氟甲磺酸鉍(Tetrahedron Lett.2003，44，9121-9124)、三溴化銦(Synthesis，2004，1，106-110)等以及蒙脫土(J.Chem.Res.(S).1997，424-425)。但是，從吲哚與醌直接反應得到雙吲哚取代醌類化合物，特別是不同吲哚基雙取代醌類化合物的報導很少。直到2005年，Pirrung等才報導了有機溶劑中酸催化下吲哚衍生物與醌的分步反應，合成了不同吲哚基雙取代的苯醌類化合物(J.Org.Chem.2005，70，2537-2542；J.Am.Chem.Soc.2005，127，4609-4624)。但是，該方法反應條件苛刻，合成的吲哚醌種類有限。為了篩選出生物活性更好的吲哚醌類化合物，有必要發展多樣性的吲哚醌類組合庫，以及合成這些吲哚醌類化合物的操作簡便，環境友好的合成方法。

發明內容
本發明目的在於提供一種雙吲哚取代的苯醌類化合物。
本發明的又一目的在於提供一種製備上述化合物的方法。
為實現上述目的，本發明提供的雙吲哚取代的苯醌類化合物，其結構如式1所示 式中X、Y為3′-吲哚基，Z為羥基或氯。
所述的化合物，其苯醌類化合物包括對羥基苯醌類化合物和對氯苯醌。
所述的化合物，其中X、Y為不同3′-吲哚基取代的苯醌類化合物，其結構如式2所示 式中R1，R1』為氫或烷基；R2，R2』為氫、烷基或苯基；R3，R3』為氫、烷基、滷素或甲氧基；R4，R4』為氫或烷基。
本發明提供的製備上述吲哚取代的對氯苯醌化合物的方法，其步驟為a)將吲哚和對氯苯醌在室溫下按1∶1-2當量加入水中，反應3-24小時；b)以二氯甲烷萃取步驟a的水相反應液，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾；再加入20-80％當量的氧化銀，反應8-20小時，濃縮，得雙吲哚取代的對氯苯醌化合物；或者c)將步驟b的產物加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5-5小時，得到雙吲哚取代的苯醌類化合物。
其中步驟b和步驟c的產物加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，經矽膠柱層析提純。
其中步驟a的水相反應液用二氯甲烷萃取，過濾，濃縮，得到的產物與第二種吲哚按1∶1-2當量加入水中，反應3-24小時，再繼續步驟b得到不同吲哚基的雙吲哚取代的對氯苯醌；在得到的產物中加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5-5小時，得到不同吲哚基的雙吲哚取代的苯醌類化合物。
本發明所採用的水為蒸餾水。
本發明中矽膠柱層析所使用的洗脫劑是石油醚和乙酸乙酯(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至8∶1)。
本發明得到的目標產物經分離提純後的產率在45-80％。所得產物經核磁共振(1HNMR，13CNMR)，質譜(MS)，紅外光譜(IR)分析，結構無誤。
本發明所採用的醌和大部分吲哚原料均為商品獲得，也可以按公知方法合成，如2-叔丁基吲哚可以根據文獻方法合成(Tetrahedron，1986，42，2957)。本發明提供了不同吲哚基雙取代醌類化合物的組合庫，以及在純水中合成吲哚醌類化合物，特別是不同吲哚基雙取代醌類化合物的簡易而環境友好的方法。反應過程中不加任何酸催化劑，也無需隔氧的操作，安全，簡便，成本低廉。
具體實施例方式
實施例1在一個攪拌均勻的反應瓶中，向2毫升水中依次加入7-甲基吲哚(26mg，0.2mmol)、2，5-二氯-1，4-苯醌(70.8mg，0.4mmol)，室溫下攪拌反應24小時，TLC監測至反應完全。以二氯甲烷(6毫升×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥。旋轉蒸發除去有機溶劑得到粗產物，粗產物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)得到產品，2，5-二氯-3-(7』-甲基吲哚-3』-基)-1，4-苯醌，46mg藍色固體，產率75％。
在一個攪拌均勻的反應瓶中，向2毫升水中依次加入2，5-二甲基吲哚(28.3mg，0.2mmol)、2，5-二氯-3-(7』-甲基吲哚-3』-基)-1，4-苯醌(40mg，0.13mmol)，室溫下攪拌反應，TLC監測至反應完全。以二氯甲烷(6毫升×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，加入氧化銀(12mg，0.05mmol)，室溫攪拌過夜。旋轉蒸發除去有機溶劑得到粗產物，粗產物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產品2，5-二氯-3-(2』，5』-二甲基-1』H-吲哚-3』-基)-6-(7』-甲基-1』H-吲哚-3』-基)-1，4-苯醌，48mg紫色固體，產率82％。
在一個攪拌均勻的反應瓶中，加入4.5mL 10％NaOH水溶液和9mL甲醇，再加入2，5-二氯-3-(2』，5』-二甲基-1』H-吲哚-3』-基)-6-(7』-甲基-1』H-吲哚-3』-基)-1，4-苯醌(62mg，0.14mmol)，水解半小時，加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產品2，5-二羥基-3-(2』，5』-二甲基-1』H-吲哚-3』-基)-6-(7』-甲基-1』H-吲哚-3』-基)-1，4-苯醌，45mg紫色固體，產率70％。
產物的理化指標1HNMR(DMSO)δ2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，2.50(3H，s)，6.81-6.95(4H，m)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.49(1H，d，J＝2.6Hz)，10.63(2H，s)，10.98(1H，s)，11.34(1H，d，J＝1.7Hz).13CNMR(DMSO)δ13.1，16.8，21.3，101.5，104.8，110.1，110.9，111.4，118.8，119.1，119.2，120.4，121.4，121.5，126.2，126.7，126.9，128.3，133.6，135.1，135.2.IR(KBr)3399，3269，2918，1629，1433，1336，1282，1021，991cm-1.HRMS(FAB)m/z calcd.for C25H20N2O4[M+]412.1423，found 412.1407.
實施例2在一個攪拌均勻的反應瓶中，向2毫升水中依次加入2-甲基-5-甲氧基吲哚(31.4mg，0.2mmol)、2，5-二氯-3-(7』-甲基吲哚-3』-基)-1，4-苯醌(40mg，0.13mmol)，室溫下攪拌反應，TLC監測至反應完全。以二氯甲烷(6毫升×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，加入氧化銀(24mg，0.1mmol)，室溫攪拌過夜。旋轉蒸發除去有機溶劑得到粗產物，粗產物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產品2，5-二氯-3-(2』-甲基-5』-甲氧基-1』H-吲哚-3』-基)-6-(7』-甲基-1』H-吲哚-3』-基)-1，4-苯醌，51mg紫色固體，產率85％。
在一個攪拌均勻的反應瓶中，加入4.5mL 10％NaOH水溶液和9mL甲醇，再加入2，5-二氯-3-(2』-甲基-5』-甲氧基-1』H-吲哚-3』-基)-6-(7』-甲基-1』H-吲哚-3』-基)-1，4-苯醌(20mg，0.04mmol)，水解半小時，加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產品2，5-二羥基-3-(2』-甲基-5』-甲氧基-1』H-吲哚-3』-基)-6-(7』-甲基-1』H-吲哚-3』-基)-1，4-苯醌，11mg紫色固體，產率62％。
產物的理化指標1HNMR(DMSO)δ2.21(3H，s)，2.48(3H，s)，3.67(3H，s)，6.62-6.66(2H，m)，6.87-6.89(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，m)，7.47(1H，d，J＝2.6Hz)，10.97(2H，m)，11.33(1H，m)，11.34(1H，m).13CNMR(DMSO)δ13.6，17.2，55.9，102.4，102.6，105.3，110.1，111.4，111.8，119.2，119.7，120.9，121.9，126.7，127.4，129.0，130.9，135.7，136.3，153.5.IR(KBr)3383，3329，2924，1628，1483，1336，1285，1016，987cm-1.HRMS(FAB)m/zcalcd.for C25H20N2O5[M+]428.1372，found 428.1365.
實施例3在一個攪拌均勻的反應瓶中，向2毫升水中依次加入2，5-二甲基吲哚(50mg，0.3mmol)、2，5-二氯-1，4-苯醌(61mg，0.3mmo1)，室溫下攪拌反應，TLC監測至反應完全。以二氯甲烷(6毫升×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，加入24mg氧化銀，室溫攪拌過夜。旋轉蒸發除去有機溶劑得到粗產物，粗產物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產品，2，5-二氯-3，6-雙(2』，5』-二甲基-1』H-吲哚-3』-基)-1，4-苯醌，66mg紫色固體，產率83％。
產物的理化指標m.p.190-92℃.IR(KBr)ν3379，3023，1667，1622，1569，1422，1264，1197，1038，801，703cm-1.1HNMR(acetone-d6)δ2.36(6H，s)，2.39(6H，s)，6.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，10.48(2H，s)；13CNMR(acetone-d6)δ13.8，21.8，105.7，105.75，111.5，120.5，120.6，123.6，128.8，129.4，129.5，135.1，135.2，138.0，138.1，140.7，140.9，178.4.HRMS(FAB)m/z calcd.for C24H20Cl2N2O2(M+)462.0902，found 462.0899.
上述各實施例只是用作對本發明的詳細描述，本發明還包括以下結構式所示的吲哚取代的苯醌類化合物
權利要求
1.一種雙吲哚取代的苯醌類化合物，其結構如式1所示 式中X、Y為3′-吲哚基，Z為羥基或氯。
2.權利要求1的化合物，其特徵在於，苯醌類化合物包括對羥基苯醌類化合物和對氯苯醌。
3.權利要求1的化合物，其特徵在於，X、Y為不同3′-吲哚基取代的苯醌類化合物，其結構如式2所示 式中R1，R1』為氫或烷基；R2，R2』為氫、烷基或苯基；R3，R3』為氫、烷基、滷素或甲氧基；R4，R4』為氫或烷基。
4.製備權利要求1所述吲哚取代的對氯苯醌化合物的方法，其步驟為a)將吲哚和對氯苯醌在室溫下按1∶1-2當量加入水中，反應3-24小時；b)以二氯甲烷萃取步驟a的水相反應液，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾；再加入20-80％當量的氧化銀，反應8-20小時，濃縮，得雙吲哚取代的對氯苯醌化合物；或者c)將步驟b的產物加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5-5小時，得到雙吲哚取代的苯醌類化合物。
5.權利要求4的方法，其特徵在於，步驟b和步驟c的產物加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，經矽膠柱層析提純。
6.權利要求4的方法，其特徵在於，步驟a的水相反應液用二氯甲烷萃取，過濾，濃縮，得到的產物與第二種吲哚按1∶1-2當量加入水中，反應3-24小時，再繼續步驟b得到不同吲哚基雙取代的對氯苯醌。
7.權利要求6的方法，其特徵在於，在得到的產物中加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5-5小時，得到不同吲哚基的雙吲哚取代的苯醌類化合物。
全文摘要
一種雙吲哚取代的苯醌類化合物及其製備方法，a)將吲哚和對氯苯醌在室溫下按1∶1當量加入水中，反應3－24小時；b)以二氯甲烷萃取步驟a的水相反應液，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾；再加入20－80％當量的氧化銀，反應8－20小時，濃縮，得雙吲哚取代的對氯苯醌化合物；或者c)將步驟b的產物加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5－5小時，得到雙吲哚取代的苯醌類化合物。
文檔編號C07D209/08GK1923811SQ20051008631
公開日2007年3月7日 申請日期2005年8月31日 優先權日2005年8月31日
發明者王東, 張海波, 劉利, 陳擁軍 申請人:中國科學院化學研究所