表鬼臼毒中間體的製備方法

2023-09-16 10:23:40

專利名稱：表鬼臼毒中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及能夠轉化成差向鬼臼毒及其相關的抗腫瘤劑的中間體。特別是關係到差向鬼臼毒的新的有效的全合成，然後，差向鬼臼毒可通過已知的程序容易地轉變成已知的抗腫瘤劑。此外，本發明還提供了製備這些中間體的工藝，以及將這些中間體轉變成差向鬼臼毒及相關化合物的工藝。
差向鬼臼毒(Ⅰ)是鬼臼毒(Ⅱ)的4-羥基差向異構體，它是從幾種鬼臼毒分離出來的一種木聚糖內酯，具有很強的細胞毒性。同時，人們已知許多其它帶有特徵的芳基四氫化萘環結構的相關化合物，它們有的是天然存在的，有的是從一些天然存在的化合物中衍生出來的。其中一些具有抗腫瘤活性，而另一些則可轉化成具有這種活性的化合物。差向鬼臼毒(Ⅰ)和鬼臼毒(Ⅱ)的結構如下
差向鬼臼毒(Ⅰ)
鬼臼毒(Ⅱ)包括鬼臼毒在內的上述許多化合物，現在都是通過全合成來製備的。
在J.Org.Chem.，31，4004-4008(1966)-文中，W.J.Gensler和C.D.Gatsonis描述了通過使用烯醇化物驟冷鬼桕苦的鄰四氫吡喃衍生物的差向異構化而實現的鬼臼毒(Ⅱ)的全合成。可是，這個差向異構化反應是不完全，尚需分離鬼臼毒(Ⅱ)與鬼桕苦(Ⅲ)的混合物，二者的比例約為45∶55。鬼桕苦(Ⅲ)是鬼臼毒(Ⅱ)的順式內酯異構體。結構式如下
鬼桕苦(Ⅲ)在J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中，W.J.Gensler等人報導了鬼桕苦(Ⅲ)的全合成，反應程序長達13步，總收率偏低。本發明與Gensler等人報導的完全不同，避免了鬼桕苦(Ⅲ)的製備。
在J.Org.Chem.，46，2826-2828(1981)-文中，A.S.Kende等人報導了一種改進的由胡椒醛製備鬼桕苦(Ⅱ)的全合成方法，共12步，其總收率為4.5%。可是Kende合成與上述的Gensler合成相似，仍需合成鬼桕苦(Ⅲ)，然後再差向異構化。
在J.C.S.Perkin I，271-276(1982)-文中，W.S.Murphy和S.Watlanasin敘述了改進的芳基萘滿酮(Ⅳ)的合成過程，其結構式如下
芳基萘滿酮(Ⅳ)芳基萘滿酮(Ⅳ)是一個合成鬼桕苦(Ⅲ)的中間體，芳基萘滿酮曾在上述的J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中加以介紹，本發明也利用芳基萘滿酮(Ⅳ)作為鬼臼毒(Ⅰ)全合成的超始原料。
D.Rajepaksa和R.Rodrigo在J.Am.Chem.Soc.，103，6208-6209(1981)-文中，R.Rodrigo在J.Org，Chem.，45，4538-4540(1980)-文中，均報導了鬼臼毒(Ⅱ)和差向鬼臼毒(Ⅰ)的新合成方法，它可在鬼桕苦(Ⅲ)轉變成鬼臼毒(Ⅱ)時，避免使用在上述的Gensler等人以及Kende等人的文獻中所描述的熱力學柵格，而Rodrigo合成則要求製備一個雙環化的產物母體(在1980年的文獻中的化合物9)，僅在再環化時才能獲得一個滿意的收率。
本發明也避免了中間體鬼桕苦(Ⅲ)，而且提供了一種利用廉價化學品新的有效的主體有擇合成方法，以使新工藝具有商品化的可能性。
1970年8月18日，Keller-Juslen等人提出的美國專利3，524，844中，敘述了4′脫甲基差向鬼臼毒-β-D(取代的)葡糖甙的製備方法，其結構式如下
式中R為甲基，即從4-脫甲基差向鬼臼毒(Ⅴ)得到依託泊甙(抗腫瘤藥)，或R′為2-噻嗯基，即從4-脫甲基差向鬼臼毒(Ⅴ)得到替尼泊
它從鬼臼毒(Ⅱ)製得。4′-脫甲基差向鬼臼毒-β-D(取代的)葡糖，特別是依託泊甙(R′＝甲基)和替尼泊甙(R′＝2-噻嗯基)是抗腫瘤藥劑，可用於治療人類的癌症，特別是睪丸癌。
本發明提供了一種有效的立體有擇全合成差向鬼臼毒(Ⅰ)及其相關化合物的方法，這些化合物很容易轉變成已知的抗腫瘤藥劑，所提供的新型中間體的通式列於圖式1圖式1


圖1中，各結構式的R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1與R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護基;R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲矽烷基、苯磺醯基或苯氧羰基，R7的苯環上可帶有一個或兩個取代基，分別是(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基等;R8為氰基、氨基甲基、甲醯基或氨基甲醯基;或酸的鹽。
本發明的另一方面，提供了一個從能夠被選擇性分離出來的新型中間體ⅪⅤ，合成芳基萘滿酮的有效的改進方法，各種化合物的通式列於圖式2
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所述;R9為苯基或(低級)烷基，它們可被一個或多個囟原子-氟、氯和溴原子所取代。
本發明提供了在差向鬼臼毒及其相關衍生物的全合成中，製備中間體的立體選擇性工藝。本發明的這些中間體的使用及工藝，避免了在以前的文獻中所遇到的困難，提供了一個可商品化的可行的方法來合成有用的抗腫瘤藥劑，如依託泊甙和替尼泊甙。
在此處及權利要求中所提的「(低級)烷基」和「(低級)烷氧基」(除非在上下文中另有標明)，均指含有1至6個碳原子的有支鏈或無支鏈的烷基或烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基、戊基、己基等。這些基團以含有1至4個碳原子為好，最好是含有1至2個碳原子。除在特殊實例中說明之外，在此處及權利要求中所說的「囟素」一詞均指氯、氟、溴和碘。「酸鹽」一詞是指無毒的羧酸和酚的鹽，例如，無毒的金屬鹽-鈉、鉀、鈣和鎂鹽，銨鹽和無毒的胺鹽，如三烷基胺、普魯卡因、二苄基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶和其它能夠用以形成羧酸或酚的鹽的胺類的鹽。
由於本發明的化合物具有一個或更多個不對稱的碳原子，所以本發明包括所有在圖式1和2，以及權利要求中所列通式的化合物的可能的對映體和非對映體。這些異構體混合物可通過已知的方法，例如分步結晶，色譜吸附，或其它適用的分離方法分成各個異構體。所得的外消旋物可通過引入適當的成鹽劑形成非對映體鹽的混合物，再將此混合物分成非對映體鹽，並將各種鹽轉化成游離化合物的方法，將它分成對映體。各種可能的對映體也可通過具有旋光活性的高壓液相色譜柱來分離。
如果打算製備差向鬼臼毒的天然(-)異構體，可將本發明所合成的(±)異構體通過技術成熟的已知方法來製取。此外，可以使用一個上述的、能夠形成旋光活性鹽的中間體，通過同樣的一般方法在合成的初期分析得到所需要的光學活性(+)或(-)的差向鬼臼毒異構體。W.J.Gensler等人在J.Am Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中，作為上述這種一般化合物的析分程序實例，敘述了通過形成和分離相應的旋光活性奎寧鹽，從DL-α-阿樸鬼臼酸分離出天然的旋光活性的α-阿樸鬼臼酸的過程。
在本發明中，為了阻止或保護羧基的官能作用，所採用的羧基保護基都是人們所熟知的、技術上是成熟的，其中包括(低級)烷基、苯基(低級)烷基、苯環上帶取代基的苯基(低級)烷基、甲氧甲苯、苄氧甲基、烯丙基、二苯基甲基等。在本發明中，為了阻止或保護酚的官能作用，所採用的酚保護基也是人們所熟知的，其中包括(低級)烷基、苯基(低級)烷基，苯環上帶取代基的苯基(低級)烷基，苄氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，甲氧甲基，烯丙基等。其它適用的保護基可見《有機合成中的保護基》(「Protective Groups in Orgami Synthesis」)一書，Theodora W.Greene(John Wiley Sons，1981)，關於酚，見第3章，關於羧酸，見第5章，它們可作為參考文獻。
作為本發明的一個方面，所提供的化合物的通式如下
其中，R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲二氧基;R3為氫或羧基保護基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基，R5為氫或酚保護基;或其酸的鹽。
一個可取的實施例中，化合物具有下列通式
其中，R3為氫或羧基保護基，R5為氫或酚保護基，或其酸的鹽。另一個可取的實施例中化合物具有下列通式
其中，R3為氫或羧基保護基，R5為氫或酚保護基;或其酸的鹽。
在通式為Ⅷa和Ⅸa的化合物中，R3一般是氫、(低級)烷基、苯基(低級)烷基、苯環上帶取代基的苯基(低級)烷基或二苯基甲基，最好是(低級)烷基或二苯基甲基。R5一般是氫、(低級)烷基、苯基(低級)烷基、苯環上帶取代基的苯基(低級)烷基、苄氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基，最好是甲基或苄基。R3和R5的苯環上可以帶有一個或兩個取代基-分別選自(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基。
通式Ⅷ的化合物可從相應的芳基萘滿酮Ⅳ，通過化合物Ⅵ或Ⅵa中的酮基還原，然後將所得的醇Ⅶ或Ⅶa用技術成熟的方法脫水製得，如圖3所示圖式3
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
起始原料，通式為Ⅵ的芳基萘滿酮，其中R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基，R3為氫、甲基或乙基，R4和R6均為甲氧基，R5為甲基，可按照J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中，W.J.Gensler等人所述的普通方法來製取。通式Ⅵ的起始原料也可按照J.C.S.Perkin I，271-276(1982)-文中，W.S.Murphy和S.Wattanasin所述的改進方法製取，Ⅵ式中R1為甲氧基，R2為氫，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基，R3為氫和乙基，R4和R5均為氫，或R4和R6均為甲氧基，R5為甲基。此外，通式Ⅵ的起始原料還可以通過本發明的實施例更詳細地敘述的新的改進方法來製取。
按照一條反應路線，需要改變R3，即羧基保護基時，芳基萘滿酮Ⅵ首先採用傳統的方法，例如酸性或鹼性水解，最好是鹼性水解，例如用氫氧化鉀進行水解。然後所得的酸Ⅵa在選擇還原條件下，將酮基還原為醇Ⅶa。還原可採用催化加氫的方法來完成。所用的加氫催化劑有鈀、鉑、蘭氏鎳或釕，所選用的常規載體有炭、硅藻土，反應在無還原性的惰性溶劑，例如水、甲醇、乙醇或醋酸乙酯中進行。加氫最好在常溫、常壓或稍高的壓力下進行。芳基萘滿酮Ⅵa大多在一種適當的溶劑中，選用一種選擇性的還原劑來還原，所用的還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、硫化的硼氫化鈉(Na BH2S3)、硼氫化鋰、二異戊基硼烷(disiamylborane)、氨硼烷、三仲丁基硼氫化鋰，或其它不會還原羧基的類似還原劑。所得的醇Ⅷa，在標準的脫水條件下，用少量有機酸或無機酸，例如對甲苯磺酸或硫酸脫水生成反式烯Ⅷ，其中R3為氫，反應適當的惰性溶劑，例如甲苯、苯、乙醚或二氯甲烷中，在乾燥劑，例如Na2SO4、MgSO4、分子篩等存在下進行，或者，更好是將反應產生的水用丁-斯達克捕集器或類似的儀器共沸帶走。然後，採用一個適當的羧基保護基，最好是二苯甲基，以通常的方法將其中R3為氫的反式烯Ⅷ酯化。
值得那些熟悉此領域的人們所接受的是，醇Ⅷa在脫水反應中可以形成相應的內酯ⅩⅤ，內酯ⅩⅤ的生成將取決於脫水反應中所採用的醇Ⅶa中的羥基和羧基的立體化學構型。
R3為羧基保護基的反式烯Ⅷ，可通過將一種醇，例如二苯甲基醇，加到脫水反應所生成的內酯ⅩⅤ中直接製得。
在一個實例中，R1和R2為連在一起的亞甲二氧基，R4和R6均為甲氧基，R5為甲基的醇Ⅶb可被脫水，然後用二苯基甲醇酯化生成反式烯Ⅷa。
在另一個實例中，內酯ⅩⅤa可從相應的醇Ⅶb的脫水反應中分離得到。所得的內酯用二苯基甲醇在標準的酸性條件下處理，生成所希望的反式烯Ⅷa，如下圖式所示。
在另一條反應路線中，當希望保留同樣的R3，羧基保護基團時，芳基萘滿酮Ⅵ的選擇還原可通過催化加氫來完成，所選用的加氫催化劑有鈀、鉑、蘭氏鎳或釕，被選用的常規載體有炭、硅藻土等，在非還原性的惰性溶劑，例如甲醇、乙醇或醋酸乙酯中進行。加氫最好在常溫、常壓或稍高的壓力下進行。芳基萘滿酮Ⅵ的還原最好選用一種選擇性還原劑在適當的溶劑中進行。所用的還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、矽氫化鋅、硫化硼氫化鈉(Na BH2S3)、二異戊基硼烷、三仲丁基硼氫化鋰，或其它不會還原羧酸酯基的類似還原劑。然後將所產生的醇Ⅶ在標準的脫水條件下，用少量有機酸或無機酸，例如甲苯磺酸或硫酸脫水，生成反式烯Ⅷ，其中R3為羧基保護基。反應在適當的惰性有機溶劑中，例如甲苯、苯、乙醚或二氯甲烷中，在乾燥劑，例如Na2SO4、MgSO4、分子篩等存在下進行，或更好是將反應產生的水採用丁-斯達克捕集器或類似的儀器帶走。
由反式烯Ⅷ向順式烯Ⅸ的轉變可通過羧酸酯基的差向異構化來實現。這種差向異構化通常在惰性有機溶劑，例如四氫酮(THF)中，在-78℃至～-20℃的低溫，最好是在大約-78℃，並在一種強鹼存在下進行。所用的強鹼有氫化鋰、雙(三甲基矽烷基)氨化鉀、雙異丙基氨化鋰，或雙(三甲基甲矽烷基)氨化鋰。然後，所得的陰離子用酸，例如無機酸-鹽酸、硫酸等冷卻，即可立體選擇地生成順式烯Ⅸ。
本發明的另一方面，提供了具有以下結構的化合物ⅩⅥ
其中R1和R2分別為氫、(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護基;或者是酸的鹽。
在一個可取的實施例中，提供的化合物具有通式ⅩⅥa
其中R3為氫或羧基保護基;R5為氫或酚保護基;或者是酸的鹽。
在一個更可取的實施例中，所提供的化合物具有通式ⅩⅥa，其中R3為(低級)烷基或二苯基甲基，R5為甲基或苄基。
具有通式ⅩⅤⅠ的順式芳基萘滿酮可以通過相應的反式芳基萘滿酮的差向異構化來製取。然後，將通式ⅩⅤⅠ的化合物還原、脫水生成順式烯，通式為Ⅸ，反應圖式如下
帶有相對的反式構型的酯基的起始芳基萘酮ⅤⅠ，可在大約-70℃至-20℃的低溫，最好是大約-78℃，用烯醇聚冷，差向異構化成順式芳基萘滿酮ⅩⅤⅠ。該反應在惰性有機溶劑，例如四氫酮(THF)中，先使用一個強鹼，例如氫化鋰、雙(三甲基甲矽烷基)氨化鋰、雙異丙基氨化鋰或雙(三甲基甲矽烷基)氨化鋰，然後加一種無機酸，例如鹽酸來完成。
所得的順式芳基萘滿酮ⅩⅤⅠ可在選擇還原的條件下將酮基還原成醇ⅩⅤⅡ，其中R3為羧基保護基。還原可採用催化加氫的方法來完成，採用的加氫催化劑有鈀、鉑、蘭尼鎳或釕，選用的常規載體有炭、硅藻土等。反應在非還原性的惰性溶劑，例如水、甲醇、乙醇或醋酸乙酯中進行。加氫最好在常溫、常壓或稍高的壓力下進行。芳基萘滿酮ⅩⅤⅠ最好是在帶有一個選擇性還原劑的適當溶劑中進行。還原劑有硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，硼氫化鋅，硫化的硼氫化鈉(Na BH2S3)，二異戊基硼烷、二硼烷、氨硼烷，特丁基氨基硼烷、吡啶硼烷，三仲丁基硼氫化鋰，或其它不會還原、水解或差向異構化羧酸酯基的類似還原劑。然後將所產生的醇ⅩⅤⅡ在標準的脫水條件下，用少量的有機酸或無機酸，例如對甲基苯磺酸或硫酸脫水，生成順式烯Ⅸ，其中R為羧基保護基。反應在適當的惰性有機溶劑，例如，甲苯、苯、乙醚或二氯乙烷中，在乾燥劑，例如Na2SO4，MgSO4，分子篩等存在下進行，或更好是將反應產生的水用丁-斯達克捕集器或類似的儀器共沸帶走。
按照另一條反應路線，順式芳基萘滿酮ⅩⅤⅠ可在帶有選擇性還原劑，最好是硼氫化鋰的適當溶劑中還原成醇ⅩⅠⅠa和/或具有通式ⅩⅤⅠⅠ
值得那些熟悉此領域的人們所接受的是，醇ⅩⅠⅠa在還原反應中，可以形成相應的內酯ⅩⅤⅢ。從反應中所分離的內酯ⅩⅤⅢ的數量取決於在反應中產生的醇ⅩⅠⅠa的羥基和羧基的相對立體化學構型。在專門的實例中，R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基，R4和R6均為甲氧基，R5為甲基的內酯ⅩⅤⅢa是從反應混合物中優先分離出
所得的內酯ⅩⅤⅢa，按照上面講到內酯ⅩⅤa時所採用的標準酸性脫水條件，用醇處理，最好是二苯基甲醇，即可生成所希望的順式烯Ⅸ，其中R3為羧基保護基。
按照本發明的另一方面，提供了具有下列通式的化合物
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護基;R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲矽烷基、苯磺醯基或苯氧羰基，在R7的苯環可分別帶有一個或兩個取代基-(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基。
在一個可取的實施例中所提供的化合物具有下列通式Ⅹ其中R3為氫或羧基保護基;R5為氫或酚保護基;R7為氫;囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲矽烷基、苯磺醯基或苯氧羰基，R7的苯環上分別帶有一個或兩個取代基-(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基。
一個更可取的實例所提供的化合物具有通式Ⅹa，其中R3為氫、(低級)烷基或二苯基甲基;R5為甲基或苄基;R7為溴或氯。
具有通式Ⅹ的化合物可從相應的具有通式Ⅸ的順式烯，經過一個[3+2]環加成反應製得，如圖式5所示圖式5Ⅸ (ⅩⅩ)/ Ⅹ
順式烯Ⅸ在大約-20℃至回流溫度，於惰性溶劑(水或有機溶劑，或水與有機溶劑的混合物)，例如水、C1-C6醇，乙酸乙酯，二氧六環，四氫呋喃、丙酮、硝基甲烷、二氯甲烷或氯仿中，與至少一當量的取代腈氧化物ⅩⅩ，反應生成異噁唑加合物Ⅹ。雖然反應的溶劑和溫度並不嚴格，可是當R7為囟素時，反應最好在接近溶劑的回流溫度下進行，所用溶劑有丙酮或乙酸乙酯。
在上述的1，3-兩極的環化加成反應中，最好使用過量的腈氧化物ⅩⅩ，通常是過量3個當量。腈氧化物通常從相應的甲醛肟，在原位上反應製得。反應是在一個無機鹼，例如KHCO3，或Na2CO3，或一個三取代胺，如三乙胺或吡啶的存在下進行。見下式
為了製備R7為溴的化合物ⅩⅩa，可按文獻Tetrahedron letters 21，229-230(1980)中所述的方法，或最好是按照本說明的實例20所描述的步驟A的改進程序，從R7為溴的二溴甲醛肟ⅩⅨ製得溴化腈氧化物。通式為ⅩⅩ的其它腈氧化物，R7為氫;乙氧羰基、羧基和氰基;三甲基甲矽烷基;和苯磺醯基，可按以下文獻所述的一般程序製得，參考文獻有Terahedron-letters，24，1815-1816(1983);J.Org.Chem.48，366-372(1983);Synthesis，719(1982)和J.Org.Chem.48，1796-1800(1983).
在化合物Ⅹ的具體實例中，R1和R2為連在一起的亞甲二氧基;R4和R6均為甲氧基;R5為甲基;R7為溴;R3為二苯基甲基，在惰性有機溶劑，如硝基甲烷中，用於HCl脫下羧基的保護基後很容易生成結晶的異噁唑酸Ⅹc，其中R3為氫，R7為氯。這種化合物Ⅹ的特殊去保護過程，導致了囟素的取代，在異噁唑環上的R7，原來的溴已被氯取代。當希望保留R7為溴時，正如在製備異噁唑酸Ⅹd所示範的，最好是用三氟乙酸來進行去保護作用。
在通過非對映面的選擇，將取代的腈氧化物ⅩⅩ連接於順式烯Ⅸ的β面所產生的化合物Ⅹ中，異噁唑環的立體有擇結構很容易通過1H核磁共振譜加以測定。可是為了提供本發明的配向性和立體選擇性的附加證據，
在連接異噁唑環的過程中，含有相反的立體化學的化合物ⅩⅩⅠ的分離證明，此處描述的製備化合物Ⅹ的工藝是一種產生所希望的配向性的高度立體選擇工藝，配向性是有效地合成差向鬼臼毒及其有關的衍生物所需要的。
作為本發明更為深入的一，面，提供了具有通式ⅩⅠ的化合物
其中R1R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護基;R4和R6分別氫，或(低級)烷氧基;R5為氫或酸保護基;R8為氰基、胺基甲基、醯基或氨基甲醯基;或酸的鹽。
其中R3為氫或羧基保護基;R5為氫或酚保護基;或酸的鹽。
一個更可取實施例所提供的化合物的通式為ⅩⅠa，其中R3為氫、(低級)烷基或二苯基甲基，R5為甲基或苄基;或酸的鹽。
其中R3為氫或羧基保護基;R5為氫或酚保護基;或酸的鹽。
一個更可取實施例所提供的化合物的通式為ⅩⅠb，其中R3為氫、(低級)烷基或二苯基甲基，R5為甲基或苄基;或酸的鹽。
通式為ⅩⅠⅠ的差向鬼臼毒及其相關的衍生物可按照6所示的順序，從相應的異噁唑化合物Ⅹ製取。
圖式6
化合物Ⅹ在各種條件下可引起N-0鍵異裂。異噁唑環開環的條件通常取決於R7取代基，此處R3為氫或羧基保護基，例如R7為三甲基甲矽烷基時，按照在Heterocycles，20，511-518(1983)一文中所描述的一般程序，繼水解之後的熱重排將產生化合物ⅩⅠc。當R7為烷氧羰基、苯甲醯基或氰基時，先水解成R7為羧基的化合物Ⅹ，然後按照J.Org.Chem.，48，366-372(1983)一文中所述的一般程序脫羧，也將產生化合物ⅩⅠc。當R7為苯磺醯基，R3為氫或羧基保護基時，用硼氫化鈉或2%鈉汞齊，按照J.Org.Chem.，49，123-125(1984)和J.Am.Chem.Soc.，101，1319(1979)中所述的一般程序，選擇性還原也產生化合物ⅩⅠc。此外，如果使用一個較強的還原劑，例如氫化鋁鋰，則R3為氫的化合物可還原成具有通式ⅩⅠc的氰基化合物，沒有分離的情況下，可進一步還原生成通式為ⅩⅠd的氨基甲基化合物。而且已經發現，R7為溴的異噁唑Ⅹ可在自由基引發劑，例如2，2′-偶氮雙異丁腈的存在下，用三丁基氫化錫還原成化合物ⅩⅠcR7為氯或溴的化合物Ⅹ，最好採用催化加氫法進行還原。還原最好在氫氣起始壓力約40-50磅/寸2，在催化劑，例如在炭或硼化鎳上的蘭尼鎳、氧化鉑、鈀存在下，在非還原性的溶劑，例如醇、醋酸乙酯、水或它們的混合物中進行。當R3不是氫的化合物Ⅹ進行還原時，可通過加入一個適當的緩衝劑，例如硼酸或其它類似的溫和緩衝酸來調節溶液的PH，以防止羧基可能出現差向異構化、如所用的化合物Ⅹ，R3為氫時，還原對反應條件的敏感性較低，緩衝溶液可省去。
通式ⅩⅠc的化合物，R3為氫或羧基保護基，可選擇還原氰基而轉變成氨基化合物，通式為ⅩⅠd的化合物，當R3為羧基保護基時，可進行催化加氫還原，所用催化劑有氧化鉑或蘭尼鎳，反應在非還原性的惰性溶劑，例如水、甲醇、乙醇或醋酸乙酯，或它們的混合物中進行。加氫最好是在常溫、常壓或稍高的壓力下進行。此外，還原也可採用選擇性還原劑，例如在四氫呋喃中的二硼烷或其它既不會還原羧酸酯基，也不會使之差向異構化的類似還原劑。所得的化合物ⅩⅠd，R3為羧基保護基，可在非差向異構化的條件下，例如氫解或水解時分出。
在R3為氫的化合物ⅩⅠc中，氰基的還原一般採用催化加氫法為好。所用的加氫催化劑有氧化鉑或蘭尼鎳。反應在非還原性的惰性溶劑，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物中進行，加氫宜在常溫、常壓或稍高壓力下進行。還原最好是採用氫化鋁鋰、在適當的溶劑，例如四氫呋喃中進行。如果需要的話，所產生的化合物ⅩⅠd，R3為氫，可以一個加成鹽，例如醋酸鹽的形式分離出來。
R3為氫的甲基化合物ⅩⅠd可通過伯胺重氮化而環化，最好是在酸性水介質、例如醋酸水溶液或三氟醋酸水溶液中，與亞硝酸鈉或異戊硝酸酯反應。環化直接得到所要求的內酯ⅩⅠⅠ，它具有精確的差向臼毒和鬼臼毒的相對立體化學特性。
如果需要的話，通式ⅩⅠc化合物可通過已熟知的方法有選擇性地轉化成通式為ⅩⅠ的化合物，其中R6為甲醯基。所用方法有使用蘭尼鎳的催化加氫法。反應在醋酸水溶液中，焦亞硫酸鈉存在下，或在醋酸中，鋅存在下進行。然後，R8為甲醯基，R3為氫的化合物ⅩⅠ，可經選擇性還原成醇式鬼臼酸，後者可按J.Am.Chem.Soc.，103，6208-6209(1981)一文中所述的方法轉化成差向鬼臼毒。
如果需要，化合物ⅩⅠc可用過氧化氫選擇性地轉化成化合物ⅩⅠ，其中R8為氨基甲醯基。然後R8為氨基甲醯基，R3為氫的化合物ⅩⅠ可用氫化鋁鋰經選擇性還原生成化合物ⅩⅠd，其中R3為氫，此化合物可按本文所述方法轉化成差向鬼臼毒及其相關化合物。
在一條更為可取的反應路線中，化合物ⅩⅠb無需分離，可進一步反應生成所希望的差向鬼臼毒(Ⅰ)及有關化合物。例如，化合物ⅩⅠa，R5為甲基，R3為氫，首先用還原劑氫化鋁鋰處理，將氰基還原，待溶劑蒸發後，所得的粗產品ⅩⅠb再用亞硝酸鈉溶液處理，重氮化，然後內酯化生成所希望的差向鬼臼毒(Ⅰ)，如下式所示
與上述情況相比在更為可取的一條反應路線中，化合物ⅩⅠa和ⅩⅠb無需分離，即可進一步反應生成所希望的差向鬼臼毒(Ⅰ)，例如，R5為甲基，R3為氫，R7為氯的化合物Ⅹa，在室溫、氫氣壓力為大約40-50磅/寸2的條件下，用硼化鎳，然後用氧化鉑處理，所得的粗產品ⅩⅠb不經進一步的分離和淨化，即用重氮化試劑，最好是亞硝酸鈉，在酸性介質，例如醋酸水溶液中進行處理，生成所希望的差向鬼臼毒(Ⅰ)。
在本發明的另一方面，提供了具有通式ⅩⅣ的化合物
其中R1、R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基，R5為氫或酚保護基;R9為任意選擇取代有一個或多個囟原子一氟、氯和溴的苯基或(低級)烷基。
在一個可取的實施例中所提供的化合物ⅩⅣa為
其中R3為氫或羧基保護基;R5為氫或酚保護基;R9為任意選擇取代有一個或多個囟原子一氟、氯和溴的苯基或(低級)烷基。
在更為可取的又一實例中所提供的化合物ⅩⅣa，其中R3為二苯基甲基;R5為甲基或苄基，R9為甲基。
化合物ⅩⅣ可通過一個有效的、改進的環化過程，從相應的化合物ⅩⅢ來製備。環丙烷化合物ⅩⅢ本身很容易從可得的查耳酮ⅩⅩⅡ製得。製備化合物ⅩⅣ的合成順序，和在製備芳基萘滿酮Ⅵ所用的一樣，列於圖式7。
圖式7
起始原料ⅩⅫ很容易從已知的酮和芳香醛，按照S.Watlanasin和W.S.Murphy在Synrhesis，647-650(1980)一文中所述的通用方法製得。
為了製備環丙基酮而進行的查耳酮ⅩⅩⅡ的環丙烷化，可使用已知的環丙烷化劑，例如乙氧羰基三甲基鋶化物，採用W.S.Murphy和S.Wattasin在J.C.S.Perkin I，271-276(1982)一文中所述的一般方法去進行，可是，Murphy和Watlanasin的方法會遇到化合物ⅩⅢ的兩個差異構體，α-COOR3與βCOOR3，的混合物，其比例約為1∶1。Murphy等人認為，α-異構體對於以後的環化反應是更重要的異構體，因為β-異構體在路易氏酸的條件下，十分種內即可差向異構化成α-異構體。
現在已經發現，當環丙烷化反應在二甲基亞碸中，用相應的查耳酮ⅩⅩⅡa-其中R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基，R4和R6均為甲氧基;R5為甲基，R3為乙基，可專一性地生成環丙酮ⅩⅢa的α-COOR3異構體，收率為96%。
通過路易氏酸催化反應，將一些環丙烷基酮ⅩⅢ直接轉化成反式芳基萘滿酮ⅤⅠ，已由W.S.Murphy和S.Wattanasin在J.C.S.Perkin I，271-276(1982)及有關文獻中詳細記載，Murphy等人敘述了化合物ⅩⅢa，其中R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R4和R6均為甲氧基;R5為甲基和R3為乙基，可成功地環化成相應的重要的Gensler酮ⅤⅠb.環化特徵是使用硝基甲烷作為溶劑的引人注目的作用，而在苯和二氯甲烷中，在各種條件下均不能成功地實現這個重排。[W.S.Murphy和S.Wattanasin，J.C.S.chem.Comm.，262-263(1980)]。可是，通過Murphy等人的方法，將化合物ⅩⅢa重排成芳基萘滿酮ⅤⅠb的反應進行得相當慢，而且生成了各種產品的混合物，最佳程序是利用在硝基甲烷中的BF3·(C2H5)2O，經過15天的反應，它可得到一個產品混合物，經新製備的薄層色譜分離，最多可得到57%收率的化合物ⅤⅠb，如圖式8所示。
將本發明具體化的目的為了描述在經過新型的烯醇化合物ⅩⅣ製備芳基萘滿酮Ⅵ的過程中所作的新的有意義的改進。
通式ⅩⅢ的化合物在室溫、惰性有機溶劑中，用大約0.5當量的路易氏酸和至少1當量的酸酐處理，可生成通式ⅩⅣ的烯醇化合物，所用的路易氏酸有SnCl4，BF3·(C2H5)2O，Zncl2等，酸酐有醋酸酐或三氟醋酐，惰性有機溶劑有硝基甲烷、二氯甲烷、苯、四氫呋喃、醋酸乙酯、甲苯、氯仿、二氧六環等。在本實例中所用的溶劑並不嚴格。一般使用1當量的路易氏酸和1當量，或最好是用2當量的酸酐，分子式為
，式中R9如上所述。當使用路易氏酸BF3·(C2H5)2O時，最好在大約5分鐘之內使反應中止。可是，如果在反應中使用了比較弱的路易氏酸，例如Zncl2那麼在分離相應的烯醇化合物ⅩⅣ之前，最好使反應繼續24小時。
在需要產生芳基萘滿酮Ⅵ時，相應的環丙基酮ⅩⅢ的環化應在與上面所述的，製備烯醇化合物ⅩⅣ時相同的條件下進行，但該反應能一直進行完全轉化成芳基萘滿酮Ⅵ的情況除外。此外，已經發現，環化反應可在催化量，大約0.1當量的酸酐存在下進行。一般說，為了大約1至2小時內完成反應並得到較純的產物，環化反應在1當量酸酐，或最好是2當量酸酐存在下進行。在使用弱路易氏酸，例如ZnCl2和2當量醋酐時，最好讓反應進行24小時以上。可以理解，如果在環化反應中使用少於1至2個當量的酸酐，就需要更長的反應時間方能完成反應。
如下式所示的本發明的一個實例中，化合物ⅩⅢa用1當量的BF3·C2H5)2O和2當量的醋酐處理，在大約1小時，經過烯醇中間體ⅩⅣb後可得到96%收率的芳基萘滿酮Ⅵb。在另一個實例中，化合物ⅩⅢa用1當量的ZnCl和2當量的醋酐處理，經過大約24小時，可得到大於90%收率的烯醇化合物ⅩⅥb。上述實例與利用一種酸酐的其它實例一道，清楚地、令人振奮地說明了本發明的普通適用性和優越性。
按照本發明，也提供了製備通式為Ⅻ的化合物的工藝，
其中R1和R2分別為氫，或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R4和R5分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護基，或醫藥上能接受的鹽基，工藝過程包括(a)通式為Ⅸ的順式烯與通式為ⅩⅩ的腈氧化物，在惰性溶劑中反應，產生通式為Ⅹ的異惡唑。順式烯Ⅸ中，R3為氫或羧酸保護基;R1
R2、R5、R4和R6均如前所述，腈氧化物
中，R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲矽烷基、苯磺醯基或苯氧羰基，R7的苯環上可帶有一個或兩個取代基-分別取自(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基;異惡唑Ⅹ中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7均如前所述。
(b)裂解化合物Ⅹ的異惡唑環，產生通式為ⅩⅠc的化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
(c)通式Ⅺc的腈，經選擇性還原產生化合物Ⅺd，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
或一個鹽基;如果R3為羧基保護基，移去所說的羧基保護基，即產生R3為氫的化合物ⅩⅠd。
(d)通過氨基重氮化，使化合物ⅩⅠd環化，然後內酯化產生化合物Ⅻ。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
本發明的一個實例是製備差向鬼臼毒化合物Ⅰa的工藝，其中R為
(a)順式烯Ⅸa與腈氧化物ⅩⅩ在惰性溶劑中反應生成異惡唑Ⅹa。順式烯Ⅸa中，R3為氫或羧酸保護基，R5為氫或酚保護基。腈氧
化物ⅩⅩ中，R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲矽烷基、苯磺醯基或苯氧羰基，R7的苯環上可帶有一個或兩個取代基-分別選自(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基。異惡唑Ⅹa中，R3、R5和R7均如前所述。
(b)裂解化合物Ⅹa的異惡唑環，產生化合物ⅩⅠa
(c)腈ⅩⅠa經選擇性還原，生成化合物ⅩⅠb
其中R3和R5均如前所述，或為鹽基，如果R3為羧基保護基，移去所說的羧基保護基即產生通式為ⅩⅠb的化合物，其中R3為氫。
(d)通過氨基重氮化，使化合物ⅩⅠb環化，然後內酯化產生差向鬼臼毒化合物Ⅰa
其中R5如前所述。
本發明的另一個實例是製備順式烯Ⅸ的工藝。
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護基，其工藝過程如下(a)醇Ⅶ在酸存在下脫水產生反式烯Ⅷ，醇Ⅷ中，R3為羧基保護基;
R1、R2、R4和R6均如前所述，反式烯Ⅷ中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述，(b)反式烯Ⅷ中，在低溫、惰性有機溶劑存在下，用強鹼處理，然後用酸驟冷，產生順式烯Ⅸ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述，選擇性地去保護基，即產生化合物Ⅸ，其中R3為氫和R5為酚保護基，或R5為氫和R3為羧基保護基。
本發明的另一個實例是製備異惡唑化合物Ⅹa的立體有擇合成工藝
其中R3為氫或羧基保護基;R5為氫或酚保護基;R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲矽烷基、苯磺醯基或苯氧羰基，R7的苯環上可帶有一個或兩個取代基-分別選自(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基，其工藝過程包括順式烯Ⅸa，R3和R5均如前所述，與腈氧化物ⅩⅩ，R7如前所述，在一種惰性的水或有機
溶劑，或水與有機溶劑的混合溶劑中，在約-20℃至溶劑的回流溫度下，立體選擇性地產生所說的異惡唑化合物Ⅹa，並將化合物Ⅹa，其中R3為羧基保護基，選擇性地去保護基得到化合物Ⅹb(b)裂解化合物Ⅹ的異惡唑環，產生通式為Ⅺc的化合物。
其中R5和R7均如前所述。
本發明的又一實例是製備差向鬼臼毒Ⅰa的工藝。
其中R5為氫或酚保護基，其工藝過程如下(a)裂解化合物Ⅹb的異惡唑環，其中R5為氫，或酚保護基，R7
為氯或溴，產生腈Ⅺe，其中R5為氫或酚保護基。
(b)腈ⅩⅠe經選擇性還原生成化合物Ⅺf，
其中R5為氫或酚保護基。
(c)通過氨基重氮化使化合物Ⅺf環化，然後內酯化產生一個差向鬼臼毒化合物Ⅰa
其中R5為氫或酚保護基。
為製備化合物Ⅻ的上述各種工藝包括在水解條件下，反式芳基萘滿酮Ⅵ的選擇性還原或反式芳基萘滿酮Ⅵ的羧酸酯基的水解，然後選擇性還原所得的酸Ⅵa，產生化合物Ⅶa。化合物Ⅶa再在水解條件和酸存在下，產生反式內酯ⅩⅤ，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。化合物ⅩⅤ在酸和醇，R3OH存在下，脫水產生反式烯Ⅷ，R3為羧基保護基。然後反式烯Ⅷ通過烯醇化物驟冷，差向異構化產生順式烯Ⅸ。化合物Ⅸ再與腈氧化物ⅩⅩ反應，所產生的異惡唑化合物Ⅹ依次裂解為腈Ⅺa，還原成胺Ⅺb，再按上述的工藝重氮化成所希望的化合物Ⅻ。
製備差向鬼臼毒及其相關化合物Ⅻ的上述工藝的進一步改進包括反式芳基萘滿酮Ⅵ通過烯醇驟冷差向異構化產生順式芳基萘滿酮ⅩⅥ。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。化合物ⅩⅥ然後經選擇還原生成化合物ⅩⅦ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。化合物ⅩⅦ在酸存在下，邊移去產生成的水，邊脫水產生順式烯Ⅸ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。順式烯Ⅸ，然後與腈氧化物，ⅩⅩ反應，所產生的異惡唑Ⅹ，依次裂解為腈Ⅺa，還原成胺Ⅺb，然後按照上述的工藝重氮化成所希望的化合物Ⅻ。
製備化合物Ⅻ的上述工藝的進一步改進，包括反式芳基萘滿酮Ⅵ通過烯醇化物驟冷差向異構化產生順式芳基萘滿酮ⅩⅥ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。然後，化合物ⅩⅥ在水解條件下，選擇性還原，或水解後再進行選擇性還原，產生化合物ⅩⅧ
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。化合物ⅩⅧ在酸和醇存在下，脫水產生順式烯Ⅸ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。順式烯Ⅸ，再與腈氧化物ⅩⅩ反應，所生成的異惡唑化合物Ⅹ依次裂解成腈Ⅺa，還原成胺Ⅺb，然後按上述工藝重氮化成所希望的化合物Ⅻ。
本發明的另一方面，提供了製備化合物ⅩⅣ的工藝。
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基、或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫呼嘔羧基保護基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護基，其工藝過程包括環丙基化合物ⅩⅢ，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述，在惰性溶劑中，經至
少0.5當量的路易氏酸和至少1當量的酸酐，
，處理而環化，直至化合物ⅩⅣ基本生成，ⅩⅣ中，R1、R2、R3、R4、R5、R6均如前所述，R9為苯基或(低級)烷基，其上可帶有一個或多個囟原子一氟氯和溴。
本發明的另一方面，提供了製備化合物Ⅵ的工藝。
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護基，工藝過程包括環丙基化合物ⅩⅢ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述，在惰性有機溶劑中，用至少0.5當量的路易氏酸和至少為催化量的酸酐
處理，環化，直至反式芳基萘滿酮Ⅵ基本生成，Ⅵ中，R1、R2、R3、
R4、R5、R6均如前所述，酸酐中R9為帶有一個或多個囟原子-選自氟氯和溴的苯基或(低級)烷基。
本發明的一個可取的實例是製備反式芳基萘滿酮Ⅵc的工藝。
Ⅵc中，R3為氫或羧基保護基，R5為氫或酚保護基，其工藝過程包括環丙基化合物ⅩⅢb，其中R3為羧基保護基，R5為酚保護基，
在惰性有機溶劑中，經大約1當量的路易氏酸和1至2當量的酸酐，
，處理，環化，直至基本上生成反式芳基萘滿酮Ⅵc。
其中R3和R5均如前所述，酸酐中，R9為帶有一個或多個囟原子-選自氟氯和溴的(低級)烷基，化合物Ⅵc經選擇性去保護基，產生化合物Ⅵc，其中R3為氫和R5為酚保護基，或R5為氫和R3為羧基保護基。
在以下實施例中，所有的溫度都採用攝氏溫標(℃)。熔點由託馬斯-胡佛(Thomas-Hoover)毛細管熔點測定儀測定記錄，所測熔點不用校正。1HNMR光譜(核磁共振譜)用Bruker WM360型分光儀記錄，使用溶劑為氘代氯仿(CDCl)。化學位移用δ單位記錄，偶合常數以赫茲(Hz)為單位記錄。解(分)體模按以下規定記S，單譜線(單峰);雙重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重;bp，寬峰;dd，四重峰。紅外光譜用貝克曼(Beckman)4240型分光光度計測定，以釐米的倒數(cm)為單位記錄。薄層層析(TLC)使用紫外燈和/或碘蒸氣進行顯示觀察，在預塗矽膠板(60F-254)上進行。閃蒸層析(氣相層析)用Woehn矽膠(32-63μm)和指示溶劑進行。所有溶劑的蒸發都量在減壓下進行的。這裡所使用的「Skellysolve B」是實質上含有正己烷沸點為60-80℃的一種石油溶劑餾分，所使用的「醚」如無特別說明，通常指乙醚(二乙醚)。
實施例1乙基2-(3，4-亞甲二羥苯甲醯)-3-(3，4，5-三甲氧基苯)-環丙烷羧酸酯(ⅩⅢa)
在一個裝置有磁性攪拌器，滴液漏鬥，氮氣進口和一隔膜板的一升的三頸圓底燒瓶裡放置氫化鈉(8.2克，0.17摩爾，50%分散相)。用石油醚(2×100毫升)洗滌該分離相，用氮氣乾燥。然後加入三甲基氧碘化鋶(37.7g，0.17moles)。再在三十分鐘以上的時間裡用注射器滴加幹二甲亞碸(45毫升)。在室溫下將此乳濁液攪拌一個半小時，然後在不斷攪拌的條件下用十分鐘以上的時間加入乙酯基甲基二甲基溴化鋶(41.2g，0.18moles)二甲亞碸(60ml)溶液。室溫下進一步將此白色乳濁液攪拌一個半小時。在五分鐘以上的時間裡以穩定的流束加入3，4，5-三甲氧基-3′，4′-亞甲二氧基查耳酮ⅩⅩⅡa(55.9克，0.16摩爾)[按照S.Wattanasin and W.S.Murphy，Synthesis，647(1980)所敘述的方法配製]與二甲亞碸(185毫升)所形成的乳濁液，然後在室溫下將此反應混合液攪拌17個小時。將反應混合物倒入冷的0.1 NHCl(700毫升)中，將由此產生的膠粘物與水溶液分開。用醚(2×500毫升)萃取該水溶液。用合併萃取液與補充的醚(500毫升)一起來溶解膠粘物質。再依次用碳酸氫鈉水溶液(500毫升，5%)和水洗滌，乾燥(Na2SO4和MgSO4)，再濃縮製成淡黃玻璃狀的標題化合物的α-異構體(68.0克)。其1HNMR光譜數據與W.S.Murphy and S.Wattanasin，J.C.S.Perkin I，271(1082)報導的α-異構體光譜數據一致。
在類似的實驗中，省去上面過程中所用的三甲基氧碘化鋶，反應也能得到高產率的標題化合物的α-異構體。實驗中，往氫氧化鈉(0.67克，1.4mM，50%分散相)的10毫升無水二甲亞碸溶液中加入乙酯基甲基二甲基溴化鋶(2.98g，1.2mM)，再添加19毫升二甲亞碸。大約75分鐘後，將21毫升四氫呋喃中的查耳酮ⅩⅩⅡa(3.4g，1.0mM)與4毫升二甲亞碸組成的溶液在35分鐘以上的時間裡緩緩加入。再按上面的方法處理加工該反應混合物，從而得到標題化合物的α-(同分)異構體，產率為96%。
實施例2反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-亞甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)
往環丙基酮ⅩⅢa(0.8g，1.8mM)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入BF3·Et2O(0.24ml，19mM)，再加入醋酸酐(0.36ml，3.8mM)。室溫下將溶液攪拌二個半小時，然後攙入0.2N的氫氧化鈉溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)。將有機層分出，洗滌(H2O)，乾燥(MgSO4)並濃縮成油狀固體(0.72g)。用無水乙醇重結晶、活性炭處理，製成標題化合物的白色結晶固體(0.46克);m.p.(熔點)157-159℃。其1HNMR光譜數據與W.S.Murphy and SWattanasin，J.C.S.Perkin I，271(1082)所報導的數據一致。
實施例3反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)用50mg(0.12mM)環丙基酮ⅩⅢa重複實例2，只不過要用硝基甲烷代替前所用的二氯甲烷，以此製得45mg的標題化合物;薄層層析TLC[矽膠/醚Skellysolve B(3∶2)]得出Rf＝0.26。其1HNMR光譜數據與實施例2的結果一致。
實施例4反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)(a)在二氯甲烷中用50mg(0.12mM)的環丙酮ⅩⅢa重複實施例2的實驗步驟，只是要用SnCl4代替以前所用的BF3·Et2O，從而製備出標題化合物;產率約90%。
(b)用硝基甲烷代替所用二氯甲烷，然後重複過程(a)，從而製備出標題化合物，產率約90%。
(c)用苯代替所用的二氯甲烷再重複過程(a)，從而製備出標題化合物。
其薄層層析TLC[矽石/醚Skellysolve B(3∶2)]都得出Rf＝0.26，它們的1HNMR光譜數據與實施例2的產物的數據相同。
實施例5反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)用428mg(1.0mM)環丙基酮ⅩⅢa和204mg(2.0mM)醋酸酐在5ml硝基甲烷中重複實例3過程，只是將其中所用的BF3·Et2O的用量由1(克)當量減為0.5(克)當量(71mg，0.5mM)，從而製備出標題化合物。其1HNMR光譜數據與實施例3產物的數據相同。
實施例6反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)往環丙酮ⅩⅢa(428mg，1.0mM)與5ml硝基甲烷組成的溶液中加適量的起催化作用的醋酸酐(10.2mg，0.1mM)，在加BF3·Et2O(142mg，1.0mM)。室溫下攪拌反應液，在進行高壓液體色層層析。大約100小時後，用10ml0.2N的氫氧化鈉溶液處理反應混合物，再攙入5ml二氯甲烷。分離出有機相進行乾燥、減壓蒸發(溶劑)而得到標題化合物。除了有一些雜質外，其1HNMR光譜與實施例2產物的相同。
實施例7反式-乙基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-4-醋酸基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(ⅩⅣb)
向環丙酮ⅩⅢa(1.40g，3.24mM)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入醋酸酐(0.61ml，6.47mM)，再加入BF3·Et2O(0.40ml，3.25mM)。將溶液攪拌5分鐘，然後用0.5N的氫氧化鈉溶液(35ml)處理。分離出有機層進行洗滌(H2O)、乾燥(MgSO4)並濃縮成漿狀(1.53g)。薄層層析TLC[醋酸乙酯∶二氯甲烷(5∶95)]顯示出二個主要班點Rf′S＝0.47和0.27(初始物的Rf＝0.36)。用3%的醋酸乙酯二氯甲烷作為洗脫液，通過矽膠柱層析得到這兩種分析純化化合物。
先洗脫出來的組分(0.52g，Rf＝0.47)被認為是標題化合物，m.p.(熔點)124-129℃。
對C25H26O9解析計算C，63.82;H，5.57實驗發現C，63.52;H，5.741HNMR(CDCl3，δ)1.18(t，3H，7.2Hz)，2.31(s，3H)，3.62(t，1H，5.5Hz)，3.81(s，9H)，4.10(q，2H)，4.49(d，1H，5.5Hz)，5.55(d，1H，5.7Hz)，5.92(s，2H)，6.52(s，3H)，6.68(s，1H)。
後洗脫出來的組分(0.40g，Rf＝0.27)被認定為萘滿酮Ⅵb，與實施例2中得到的化合物相同。
實施例8反式-乙基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-4-醋酸基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(ⅩⅣb)用氯化鋅(Zn.Cl2)代替實施例7中所用的BF3·Et2O，然後重複實施例7步驟，室溫下反應24小時，製得標題化合物，其產率＞90%;TLC[醋酸乙酯∶二氯甲烷(5∶95)]給出的Rf＝0.47。其1HNMR光譜數據與實施例7產物的數據相同。
實施例9順式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(ⅩⅥb)
往氮封、-78℃的1.7M正丁基鋰(己烷中)的(10.6ml，1.80mM)四氫呋喃(10ml)溶液中緩慢地加入二異戊胺(2.52ml，18.0mM)。攪拌20分鐘後，用30分鐘以上的時間，溫度-78℃，滴加反式-萘滿酮Ⅵb(1.93g，4.51mM)四氫呋喃(40毫升)溶液。加完後，用1小時以上的時間將此桔黃色混合液緩慢升溫到-40℃，進一步攪拌30分鐘。然後將濃的氯化氫(HCl)(3.5ml)四氫呋喃(3.5ml)溶液一次(以一批的形式)加入，得到一淡黃色溶液。將其升到室溫，用50ml水稀釋，用醋酸乙酯進行萃取。合併有機萃取液進行乾燥(MgSO4)，濃縮，用95%乙醇結晶提純得到2.1g產物。用無水乙醇進行重結晶，將其緩慢冷卻到室溫而得到標題化合物的結晶固體，m.p.(熔點)136.5-137.5℃。
1HNMR(CDCl3，δ)1.24(t，3H，8Hz)，2.88(m，2H)，3.52(m，1H)，3.76(s，6H)，3.84(s，3H)，4.16(q，2H，8Hz)，4.72(d，1H，6Hz)，6.10(s，2H)，6.24(s，2H)，6.68(s，1H)，7.64(s，1H)。
實施例10
乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅶd)
往萘滿酮Ⅵb(6.25g，14.6mM)、95%的乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)溶液中加入冷的硼氫化鈉(0.42g，11.1mM)水(5ml)溶液。室溫下將溶液攪拌3個小時，升至40℃，再在此溫度下攪拌30分鐘。然後用水(50ml)稀釋該溶液，在35℃將其濃縮成固體殘渣。將此殘渣分布於二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之中。用二氯甲烷(100ml)進一步萃取水層，然後合併有機萃取液，並乾燥(MgSO4)，濃縮成固體沉積物(5.95g)。用95%乙醇重結晶而得到標題化合物的結晶固體，m.p.151-15℃。
關於C23H26O8分析計算C，64.18;H，6.09實驗結果C，64.03;H，6.021HNMR(CDCl3，δ)1.15(t，3H，7.2Hz)，2.06(m，1H)，2.35(m，1H)，2.46(d，1H，8.6Hz)，2.95(m，1H)，3.78(s，6H)，3.82(s，3H)，4.06(q，2H，7.2Hz)，4.31(d，1H，7.7Hz)，4.83(m，1H)，5.91(2H)，6.24(s，2H)，7.07(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-13290，1730，1725，1590，1235，1122。
實施例11反式-乙基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅷb)
用Deam-Stark彎水管(或收集器)將醇Ⅶd(0.43g，1.0mM)與含有對甲苯磺酸水合物(4mg)甲苯(15ml)組成的懸浮液加熱回流1小時。薄層層析TLC[乙酸乙酯∶Skellysolve B(1∶1)]表明所有初始物質(Rf＝0.40)已全部轉化為一種新化合物(Rf＝0.69)。將此溶液冷卻，用5%的碳酸氫鈉水溶液和水進行洗滌，再減壓濃縮成油狀沉積物。用二氯甲烷和3%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液，將油狀沉積物通過矽膠(20g)柱層析分離提純，得到標題化合物(Rf＝0.69)的白色非晶形固體;m.p.129.5-130.5℃。
有關C23H24O7分析計算C，66.98;H，5.87實驗結果C，66.83;H，5.871HNMR(CDCl3，δ)1.14(t，3H，7.3Hz)，3.58(m，2H)，3.80(s，6H)，3.83(s，3H)，4.07(q，2H，7.3Hz)，4.40(d，1H，9.4Hz)，5.82(dd，1H，3.9Hz，9.6Hz)，5.89(t，2H)，6.39(s，1H)，6.42(s，2H)，6.49(dd，1H，2.0Hz，9.6Hz)，6.63(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-11726，1580，1240，1125。
實施例121，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸(Ⅶb)
按照W.S.Murphy and S.Wattanasin，J.C.S.Perkin I，271(1982)所述方法將實施例2所製備的萘滿酮Ⅵb水解，水解產生的1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅵd)按照W.J.Gensler等人，J.Am.Chem.Soc.，82，1714(1960)所述的一般方法用硼氫化鈉(NaBH)處理，由此製備出標題化合物結晶固體;m.p.191.5-193℃。
(有關報導的m.p.為181.4-182℃)。
實施例13反式-1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅷc)
用Deam-Stark彎水管將醇Ⅶb(400mg，0.99mM)與含有對甲苯磺酸水合物(10mg)的甲苯(20ml)組成的懸濁液加熱回流2小時。然後將反應液冷卻，用水(15ml)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮得到白色固體(365mg)。用甲醇重結晶，活性炭處理，得到標題化合物的結晶固體;m.p.177-180℃。
對C21H20O7分析計算值C，65.62;H，5.24實測結果C，65.61;H，5.261HNMR(CDCl3，δ)3.60(m，1H)，3.78(s，6H)，3.82(s，3H)，4.40(d，1H，7.8Hz)，5.83(dd，1H，4.6Hz，9.6Hz)，5.91(d，2H)，6.39(s，2H)，6.41(s，2H)，6.53(dd，1H，1.8Hz，9.7Hz)，6.64(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-11745，1710，1590，1510，1485，1250，1130。
實施例14反式-二苯甲基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅷa)
用Deam-Stark彎水管將酸Ⅷc(1.63g，4.24mM)，二苯甲基醇(0.79g，4.29mM)、對甲苯磺酸水合物(37mg)的甲苯(100ml)溶液加熱回流2個小時。通過TLC(2%的乙酸乙酯-二氯甲烷)監視反應進行的程度。反應後，將溶液冷卻至室溫，用5%的碳酸氫鈉水溶液(90ml)、水(50ml)洗滌，並乾燥(MgSO4)、濃縮成棕黃色油狀物(2.43g)，用柱層析(矽膠)進一步分離提純此油狀物而得到標題化合物的非晶形固體;m.p.149-156℃。
對C34H30O7的分析計算值C，74.17;H，5.49實測結果C，74.13;H，5.621HNMR(CDCl3，δ)3.72(s，6H)，3.73(m，1H)，3.83(s，3H)，4.41(d，1H，9.6Hz)，5.84(dd，1H，4.2Hz，9.6Hz)，5.89(t，2H)，6.35(s，1H)，6.38(s，2H)，6.52(dd，1H，2.0Hz，9.6Hz)，6.65(s，1H)，6.67(s，1H)，7.37-7.07(m，10H)。
實施例15dl-8，9-二氫-9-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，8-亞甲基-1，3-間二氧雜環戊基(4，5-h)(2)苯並-xepin-7(5H)-酮(5β，8β，9α)(ⅩⅤa)
用Deam-Stark彎水管將醇Ⅷb(42.9g，0.107moles)的含有對甲苯磺酸水合物(500mg)的1升甲苯懸濁液在回流溫度下加熱約2個半小時。然後用二苯甲基醇(19.6g，0.107mole)與添加的100毫升甲苯處理反應混合液，並再回流3個小時。用5%的碳酸鈉(Na2CO3)水溶液和飽和氯化鈉(NaCl)溶液洗滌反應混合液，並乾燥(MgSO4)、濃縮到49.0克。
用0～5%的乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫液通過矽膠(350g)柱層析分離提純殘液得到標題化合物。取一樣品用95%的乙醇重結晶並進行活性炭處理，製得標題化合物的晶體;熔點191.5～193℃。
對C21H20O7的分析計算值C，65.79;H，5.26實測結果C，65.32;H，5.301HNMR(CDCl3，δ)2.43(m，2H)，2.98(d，1H，5.0Hz)，3.78(s，6H)，3.84(s，3H)，4.40(bs，1H)，5.25(d，1H，4.8Hz)，5.97(m，2H)，6.29(s，2H)，6.49(s，1H)，6.75(s，1H)。
在類似的實驗裡，將二苯甲基醇從反應中省去，然後重複上述過程，從而製備出所期望的內酯ⅩⅤa。
實施例16反式-二苯甲基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅷa)
用Deam-Stark彎水管將內酯ⅩⅤa(3.9g，10.2mM)和二苯甲基醇(1.87g，10.2mM)在100毫升含有對甲苯磺酸水合物(200mg)的甲苯中的混合物在回流溫度加熱大約兩個半小時，收集的水量達到理論值(0.2ml)以後，用飽和的碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液和飽和氯化鈉(NaCl)溶液洗滌反應混合液，並乾燥(MgSO4)、濃縮成油狀，用一矽膠板(15g)過濾該油狀物的二氯甲烷液，再用添加的二氯甲烷(75ml)衝洗。減壓蒸發濾液，從而得到4.06克的油狀產物。用0～2%乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液通過柱層析(氧化鋁Al2O3)得到一標題化合物非晶形固體樣品，該樣品與實施例14產物相同;熔點m.p.149～156℃。
實施例17順式-乙基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅸb)
在-78℃和氮封下，往1.7M正丁基鋰的己烷(7.3ml，12.4mM)四氫呋喃(20ml)溶液中滴加二異戊胺(1.75ml，12.5mM)。攪拌5分鐘後，用20分鐘以上的時間通過注射器滴加反式-烯烴Ⅷb(2.06g，5.0mM)四氫呋喃(10毫升)溶液。加完後，將反應混合物在30分鐘以上的時間裡升溫至-40℃並在此溫度下攪拌30分鐘。往攪拌液中加入濃的HCl(2.2ml)冷四氫呋喃(2.5ml)溶液。撤去幹一冰丙酮浴，使反應混合液升至室溫。減壓除去四氫呋喃，所餘殘物分布於水(100ml)和二氯甲烷(100ml)中。用二氯甲烷進一步萃取水層，然後合併有機萃取液，用水(100ml)洗滌，並乾燥(MgSO4)，濃縮成一油狀物(2.1g)。用5%乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液通過矽膠柱層析進一步分離純化油狀物，得到標題化合物的非晶形固體(1.74g)。用乙醇重結晶得一分析樣品;熔點112.～113℃。
對C23H24O7分析計算值C，66.98;H，5.87實測結果C，66.87;H，5.821HNMR(CDCl3，δ)1.12(t，3H，7.2Hz)，3.75(s，6H)，3.76(s，3H)，4.07-3.95(m，3H)，4.30(d，1H，7.7Hz)，6.11(m，2H)6.45(s，2H)，6.50(dd，1H，3.0Hz，9.7Hz)，6.61(s，1H)，6.65(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-11730，1592，1508，1490，1250，1130。
實施例18順式-二苯甲基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅸc)
用反式-烯烴Ⅷa代替反式-烯烴Ⅷb重複實施例17過程，從而得到標題化合物的蠟狀固體。
對C34H30O7分析計算值C，74.17;H，5.49實測結果C，74.17;H，5.761HNMR(CDCl3，δ)3.51(s，6H)，3.73(s，3H)，4.38(dt，1H，7.4Hz，2.9Hz)，4.38(d，1H，7.5Hz)，5.91(2H)，6.19(dd，1H，2.7Hz，9.7Hz)，6.40(s，2H)，6.51(dd，1H，2.9Hz，9.8Hz)，6.65(s，2H)，6.75(s，1H)，7.11-7.37(m，10H)。
實施例19dl-8，9-二氫-9-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，8-亞甲基-1，3-二氧雜環戊基(4，5-h)(2)苯並-xepin-7(5H)-one(5α，8α，9α)(ⅩⅧa)
往順式-芳基粘滿酮ⅩⅥb(124mg，0.29mM)幹四氫呋喃(10ml)溶液中加入0.29ml2.0M的LiBH4四氫呋喃(0.58mM)溶液。室溫下攪拌17個小時後用7ml飽和NH4Cl溶液處理反應混合物，分離出溶劑層。用醚(3×5ml)進一步萃取水層，將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)、濃縮成黃色油狀物。用5%的甲醇-二氯甲烷作為洗提劑通過製備性薄層析進一步純化該油狀物。收集Rf＝0.53附近的適當的組分，並進行過濾、濃縮、製備出油狀標題化合物;薄層層析TLC[二氧化矽/甲醇∶二氯甲烷(5∶95)]得Rf＝0.53。
1HNMR(CDCl3，δ)2.33(d，1H，11.5Hz)，2.82(m，1H)，3.03(t，1H，4.9Hz)，3.79(s，6H)，3.85(s，3H)，4.36(d，1H，4.5Hz)，5.24(d，1H，5.2Hz)，5.94(bd，2H)，6.30(s，2H)，6.48(s，1H)，6.75(s，1H)。
實施例20dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-乙基3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(Ⅹa)
A.二溴甲醛肟置二羥醋酸肟水合物(12g，112mM)於水(60ml)中，在不斷攪拌和冰浴(0～4℃)的條件下，加入二氯甲烷(130ml)和碳酸氫鈉(18.83g，224mM)。再向該兩相混合物中加入溴(35.84g，488mM)的二氯甲烷(50ml)液，連續攪拌7小時(在0℃)，再在室溫下攪拌13小時。通過小心加入硫代硫酸鈉固體消除過量的溴。分離出有機層，用二氯甲烷(2×100ml)進一步萃取水層。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)、蒸發而得到標題化合物的白色固體(11.4g，50.13%產率)。將其一部分用Skellysolve B重結晶得一分析樣;熔點65-68℃。
IR(KBr)3000-3600，1580和980cm。
對CHNOBr2分析計算值C，5.91;H，0.49;N，6.90實測值C，5.40;H，0.20;N，6.95B.dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-乙基3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(Ⅹa)往順式-烯烴Ⅸb(0.10g，0.24mM)的丙酮溶液中加入二溴甲醛肟(146mg，0.72mM)[在步驟A中配製]，再加入KHCO3(145mg，1.45mM)。溶液在56℃回流3小時。薄層層析TLC[醚∶Skellysslve B(1∶1)]指示幾乎全部初始物質(Rf＝0.30)都已轉化，Rf＝0.19的產品斑點已經出現。將溶液冷卻，濾除固體顆粒後，用二氯甲烷洗滌，在濃縮成黃色油狀固體。用4%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液通過矽膠柱層析得到純產品(72mg)。用乙醇重結晶得標題化合物晶體;熔點.212-214℃(dec.)。
對C24H24NO8Br分析計算值C，53.95;H，4.53;N，2.62實測值C，53.64;H，4.52;N，2.911HNMR(CDCl3，δ)1.19(t，3H，7.2Hz)，3.14(dd，1H，4.9Hz，10.7Hz)，3.76(s，6H)，3.81(s，3H)，3.93(t，1H，10.3Hz)，4.10(q，2H)，4.37(d，1H，4.9Hz)，5.71(d，1H9.7Hz)，5.98(s，2H)，6.08(s，2H)，6.57(s，1H)，7.02(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm1732，1590，1495，1482，1235，1120。
實施例21dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-二苯甲基3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(Ⅹb)
往順式-烯烴Ⅸc(0.85g，1.54mM)的乙酸乙酯(40ml)溶液中加入二溴甲醛肟(0.94g，4.63mM)，再加入KHCO3(0.47g，4.69mM)。將此懸濁液加熱回流3小時。薄層層析[醚∶Skellysslve B(1∶1)]表明反應完成了約60%。因此，向反應混合物中添加二溴甲醛肟(0.47g)和碳酸氫鉀KHCO3(0.24g)，將此溶液進一步回流2個半小時。然後將其冷卻並濃縮成一油狀物，使油狀物分布於二氯甲烷和水之中。用二氯甲烷進一步萃取水層，然後將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)、濃縮成一油狀固體。用1-3%乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液做上述油狀物的矽膠柱層析，得到標題化合物固體(0.61g，Rf＝0.25)。用乙醇研製(重結晶)得一分析樣品，m.p.溶點.164.5-168℃。
對C35H30NO8Br分析計算值C，62.50;H，4.50;N，2.08 Br，11.88實測值C，62.12;H，4.45;N，2.08 Br，10.751HNMR(CDCl3，δ)3.30(dd，1H，4.7Hz，9.4Hz)，3.44(s，6H)，3.76(s，3H)，3.96(t，1H，9.7Hz)，4.34(d，1H，4.7Hz)，5.69(d，1H10.1Hz)，5.95(s，2H)，5.98(d，2H)，6.57(s，1H)，6.93(s，1H)，7.01(s，1H)，7.39-7.12(m，10H)。
IR(KBr)，νmax，cm1750，1590，1502，1483，1240，1130。
實施例22dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-乙基3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(ⅩⅪ)
往反式-烯烴Ⅷb(100mg，0.24mM)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入二溴甲醛肟(148mg，0.73mM)，再加入KHCO3(145mg，1.45mM)和水(2滴)。室溫下將反應混合物攪拌18小時。薄層層析TLC[5%乙酸乙酯-二氯甲烷]表明全部初始物質(Rf＝0.71)已反應消耗，出現了兩個新斑點，分別在Rf's＝0.57和0.90處。將反應混合物過濾，並用乙酸乙酯衝洗固體脫溶物。將濾液進行乾燥(MgSO4)、濃縮到殘渣狀固體。用二氯甲烷和10%的乙酸乙酯作為洗脫液通過矽膠柱層析得到所期望的產物(Rf＝0.57)的非晶形固體(80mg);熔點.208-209℃(dec.).用95%的乙醇重結晶得標題化合物的分析樣;熔點.212-214℃(dec.)。
對C24H24NO8Br分析計算值C，53.95;H，4.53;N，2.62實測值C，53.95;H，4.48;N，2.581HNMR(CDCl3，δ)1.04(t，3H，7.2Hz)，3.12(t，1H，8.1Hz)，3.80(s，6H)，3.84(s，3H)，4.08-3.92(m，3H)，4.17(d，1H，8.1Hz)，5.62(d，1H10.1Hz)，5.97(s，2H)，6.31(s，2H)，6.37(s，1H)，6.95(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-11735，1585，1498，1480，1245，1120。
實施例23dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-3a，4，5，10b-四氫-3-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(Ⅹc)
室溫下，往酯Ⅹb(0.41g，0.61mM)的硝基甲烷(12ml)溶液中加入1NHCl(3.5ml)硝基甲烷溶液。將溶液在室溫下攪拌3小時、在冰浴溫度下攪拌30分鐘。將該冷溶液過濾，收集到標題化合物的白色晶體(175mg);熔點，238.5℃。
對C22H20NO8Cl分析計算值C，57.21;H，4.36;N，3.03實測值C，57.13;H，4.39;N，3.181HNMR(CDCl3，δ)3.24(dd，1H，4.9Hz，11.0Hz)，3.74(s，6H)，3.80(s，3H)，3.86(t，1H，10.7Hz)，4.42(d，1H，4.7Hz)，5.76(d，1H，9.8Hz)，5.98(s，2H)，6.12(s，2H)，6.58(s，1H)，7.02(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-12800-3100，1715，1520，1485，1230，1125，1035。
實施例24dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(Ⅹd)
將酯Ⅹb(134mg，0.2mM)在1.3ml三氟醋酸中的冷溶液(0℃)升至室溫。攪拌2小時後，在大約35℃，減壓除去三氟醋酸。然後用水處理殘留物，過濾得標題化合物。用10%的甲醇-二氯甲烷作為洗脫液，通過矽膠層析分離提純一部分固體，得到標題化合物的晶體;熔點225-229℃，該晶體重42mg。
實施例25dl-[1α，2α，3β，4β]-1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺg)
往氯代異惡唑酸Ⅹc(2.00g，0.43mM)在甲醇(100ml)中的懸濁液中加入骨架鎳(阮來鎳)(約0.5cc)，將其置於42磅/英寸的氫壓下，在Parr儀器上振搖4小時。然後加入氫化鉑(50mg)，再在氫化器上振搖2個半小時。用硅藻土板濾除催化劑，將濾液濃縮至固體(2g)。薄層層析(20%甲醇-二氯甲烷)表明該固體中除了初始酸(Rf＝0.53)外，增加了兩個成分Rf＝0.30(主要)和Rf＝0.09(較少)。用甲醇-二氯甲烷(1∶5)作為洗脫液通過矽膠柱層析分離出Rf＝0.30的主要成分的白色固體(0.9g)。用甲醇重結晶得一標題化合物的分析樣;熔點.245-246.5℃(dec.)。
對C22H21NO8Br分析計算值C，61.82;H，4.95;N，3.28
實測值C，61.67;H，4.94;N，3.271HNMR(CDCl，δ)3.35(dd，1H，3.4Hz，12.4Hz)，3.71(dd，1H，12.5Hz，5.8Hz)，3.74(s，6H)，3.78(s，3H)，4.55(d，1H，5.7Hz)，4.98(d，1H，3.2Hz)，5.94(m，2H)，6.11(s，2H)，6.41(s，1H)，6.86(s，1H)。
IR(KBr)νmax，cm-13490，2920，2240，1750，1590，1500，1485，1240，1130，1035。
實施例26dl-[1α，2α，3β，4β]1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺg)
往氯代異惡唑酸Ⅹc(1.40g，3.23mM)在甲醇(200ml)中的懸濁液中加入骨架鎳(約1.0cc)，在初始氫壓為50磅/英寸的Parr儀器上氫化2小時。用硅藻土濾除催化劑，減壓蒸除溶劑。用6NHCl酸化水溶液，並用10%的甲醇-二氯甲烷萃取該溶液。然後將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)、蒸發得標題化合物的非晶形固體(0.8g，60%)，其1HNMR光譜與實施例25產品的光譜相同。
實施例27dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅺh)
往酯Ⅹa(0.106g，0.2mM)在用水(20ml)和甲醇(5ml)飽和的乙酸乙酯中的懸濁液裡加硼酸(36mg，0.6mM)，再加骨架鎳(約1.0cc)。在40磅/英寸氫壓的Parr儀器裡將此懸濁液氫化6小時。薄層層析(5%的乙酸乙酯-二氯甲烷)表明，除初始物質酯Ⅹa(Rf＝0.61)外，出現一個新成分Rf＝0.15。濾除催化劑，將濾液濃縮成固體。用95%和10%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液進行該固體的矽膠柱層析，得到化合物(Rf＝0.15)的非晶形固體(54mg)。用95%的乙醇重結晶得標題化合物;熔點，215-216℃。
對C24H25NO8Br分析計算值C，63.29;H，5.53;N，3.08實測值C，63.16;H，5.59;N，3.021HNMR(CDCl，δ)1.17(t，3H，7.3Hz)，2.62(d，1H，4.4Hz)，3.44(dd，1H，3.3Hz，12.4Hz)，3.74(m，1H)，3.74(s，6H)，3.80(s，3H)，4.06(q，2H，7.1Hz)，4.53(d，1H，5.9Hz)，5.07(t，1H，3.8Hz)，5.97(dd，2H)，6.03(s，2H)，6.42(s，1H)，6.85(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-13560，2245，1725，1590，1235，1128。
實施例28dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅺh)
在一氮壓下用三丁基氫化錫(0.12ml，0.45mM)和偶氮二異丁腈(2mg)處理酯Ⅹa(64mg，0.12mM)在5ml幹苯中的溶液。在回流溫度將混合物加熱6小時，然後在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發反應混合物。用5%和15%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液，通過矽膠柱層析分離純化蒸發殘留物。收集相近的適當組分，再減壓蒸發而得到標題化合物，其1HNMR光譜與實例27的產品光譜相同。
實施例29dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅺh)
在1個氫大氣壓下將酯Ⅹa(106mg，0.2mM)在含有0.08ml的濃HCl和10mg的10%pd/c(55%按在水中的重量)的10ml90%的含水甲醇中的懸濁液氫化24小時，然後放置5天。用硅藻土濾除催化劑，用飽和NaHCO3溶液將溶液中和至大約pH＝7，再減壓蒸除溶劑。用20%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液通過矽膠柱層析純化蒸餘物。得到40mg標題化合物，該物與實例27的產品相同。
實施例30dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺg)
往氯代異惡唑酸Ⅹc(92mg，0.2mM)在50ml溶劑(包括36ml甲醇，10ml二氯甲烷和4ml的水)中的溶液裡加入30mg硼化鎳。在初始氫壓為40磅/英寸的Parr儀器上氫化該混合物16小時。用硅藻土濾除催化劑，減壓蒸除溶劑，得到90mg標題化合物，該物與實例25的產品相同。
實施例31dl-[1α，2α，3β，4β]1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺi)
在0℃、氮封的條件下，將羥基腈Ⅺg(0.50g，1.2mM)的幹四氫呋喃(15ml)溶液加入攪拌的氫化鋁鋰(0.1g，4.2mM)四氫呋喃(20ml)懸濁液中。室溫下反應16小時後，依次用水(0.16ml)、15%的氫氧化鈉溶液(0.16ml)和水(0.48ml)處理過量的氫化鋁鋰。然後濾除固體顆粒，減壓、蒸除四氫呋喃。用0.1NHCl將該水溶液酸化到pH＝6，再用二氯甲烷進行萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)、蒸發，從而製得標題化合物(0.12g，24%)。將一部分樣品溶解在甲醇-二氯甲烷(1∶4)中，使其流入-二氯化矽固相萃提濾柱筒，用甲醇(4ml)和用10%的乙酸甲醇(2ml)洗提的胺基酸洗滌該柱。將蒸發溶劑得到的固體殘餘在78℃和高真空下進行乾燥，從而得到標題化合物的醋酸鹽。
對C22H25NO8CH3COOH·H2O計算值C，56.57;H，6.13;N，2.75實測值C，56.85;H，6.28;N，2.681HNMR(CDCl3，δ)6.84(s，1H)，6.32(s，1H)，6.05(s，2H)，5.88(d，2H)，4.86(bp，1H)，4.10(bp，1H)，3.79(s，3H)，3.73(s，6H)，3.26(bp，2H)，3.13(m，1H)，2.60(m，1H)，2.30(m，1H)。
實施例32dl-差向鬼臼毒(Ⅰ)
往氯代異惡唑酸Ⅹc(200mg，0.43mM)在100ml CHOH/HO/CHCl(7∶1∶3)中的溶液裡加入硼化鎳(60mg，0.86mM)。將此懸濁液置於Parr儀器中在40磅/英寸的氫壓下氫化18個小時。然後加入氧化鉑(200mg，0.88mM)，在40磅/英寸下再氫化2小時。TLC(5%的甲醇-二氯甲烷)表明初始酸(Rf＝0.48)消失(全部轉化)，出現一高極性成分(Rf＝0.07)。用硅藻土板濾除催化劑，將濾液濃縮成糊漿狀。將其用5%的醋酸(7ml)溶解，再加入亞硝酸鈉(200mg，2.9mM)水(8ml)溶液。室溫下將其攪拌4個小時後，小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，用二氯甲烷(5×30ml)萃取反應溶液。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)、過濾、濃縮，製得淡黃色的標題化合物的固體(84mg)。
1HNMR(CDCl3，δ)2.86(m，1H)，3.29(dd，1H，5.1Hz，14.1Hz)，3.75(s，3H)，3.81(s，3H)，4.38(m，2H)，4.63(d，1H，5.1Hz)，4.88(t，1H，3.4Hz)，6.00(d，2H)，6.29(s，2H)，6.56(s，1H)，6.89(s，1H)。
上面的光譜數據與J.Med.Chem.22，215(1979)中所報導的差向鬼臼毒的數據一致。
實施例33dl-差向鬼臼毒(Ⅰ)
在氮封下將羥基腈Ⅺg(0.25g，0.59mM)的幹四氫呋喃(7ml)溶液加入被冷卻的氫化鋁鋰(0.08g，2mM)四氫呋喃(20ml)溶液中。室溫下將反應混合物攪拌16小時。通過加1∶1(V/V)的醋酸、水(10ml)終止反應，減壓除去四氫呋喃。再加入亞硝酸鈉(200mg，2.9mM)的水(1ml)溶液，在室溫下攪拌1個小時。用飽和NaHCl水溶液中和該酸性溶液，然後用二氯甲烷萃取此混合物。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)、蒸發、製得淡棕黃色泡沫狀的表鬼臼毒(Ⅰ)(0.21g，87%);其1HNMR光譜與實例32中配製的差向鬼臼毒的光譜相同。
實施例34依次重複實施例1、20、10、11、17、20、23和32，只是將實施例1中使用的初始物3，4，5-三甲氧基-3′，4′-甲二氧基查耳酮ⅩⅩⅡa用等摩爾量的具有下面結構的化合物代替，
式中取代基如表化合物 R1R2R4R5R6ⅩⅫb H OCH3H CH3HⅩⅫc H OCH3OCH3CH3HⅩⅫd OCH3OCH3H CH3HⅩⅫe OCH3OCH3OCH3CH3HⅩⅫf -OCH2O- OCH3CH3HⅩⅫg OCH3H H CH3H，[均用Synthesis，647-650(1980)中所述的一般方法製備]，因此製備具有下面結構式的化合物
其中各化合物取代基如下下表化合物 R1R2R4R5R6ⅩⅪb H OCH3H CH3HⅩⅪc H OCH3OCH3CH3HⅩⅪd OCH3OCH3H CH3HⅩⅪe OCH3OCH3OCH3CH3H
ⅩⅪf -OCH2O- OCH3CH3HⅩⅪg OCH3H H CH3H，實施例35DL-(1α，2α，3β，4β)1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺg)
採用無水四氫呋喃(8毫升)在氮封條件下處理由固體溴代異噁唑酸(Ⅹd)(160mg，0.36mM)及無水氫化鈉(39.2mg，1.22mM)組成的混合物。懸浮液在室溫下需攪拌10分鐘，在60℃下需攪拌2分鐘，此後冷卻至-78℃。通過一個注射器在1分鐘的時間內緩慢地加入正丁基鋰(於己烷中)1.6克(0.22ml，0.35mM)。這樣就得到了一種紅色溶液，而此溶液在加入上述物質時又變黃了。此混合物在-78℃下攪拌5分鐘，此後撤掉冰浴，使其溫度在3～5分鐘內回升至0℃，並在0℃下攪拌3分鐘。然後再將其冷卻至-78℃，並將其傾入由6%的氯化銨水溶液，5%鹽酸(20ml)以及乙酸乙酯(40ml)所形成的水溶液中。其中的有機相用水(30ml)以及飽和鹽水(30ml)衝洗，並用MgSO乾燥。旋轉蒸發後在矽膠(於ETOAC中有5～15%的CH3OH)上再進行閃蒸層析，這樣就得到了標題化合物(124mg)，其1HNMR光譜數據與實施例25中報導的數據一致。
權利要求
1.下式結構化合物的製備方法，
其中，R1和R2均是氫或(低級)烷氧基，或者R1和R2連在一起形成甲二氧基；R3是氫或羧基保護團；R4和R6均是氫或(低級)烷氧基；R5是氫或苯酚保護團；該方法包括下列步驟(A)醇Ⅶ在酸存在下脫水產生反式烯Ⅷ，醇Ⅶ中，R3為羧基保護基；R5為酚保護基或氫；
R1、R2、R4和R6均如前述，反式烯Ⅷ中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述，如若製備順式烯短，則有(B)反式烯Ⅷ，在低溫、惰性有機溶劑存在下，用強鹼處理，然後用酸驟冷，產生吸式Ⅸ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述，選擇性地去保護基，即產生化合物Ⅸ，其中R3為氫和R5為酚保護基，或R5為氫和R3為羧基保護基。
2.下式化合物的製備方法，
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護基，或醫藥上能接受的鹽類，該方法包括通過烯醇酯的急冷使反式芳基四氫萘酮(Ⅵ)進行差向異構體，從而得到順式芳基四氫萘酮(ⅩⅥ)，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如上所限定。
3.化合物ⅩⅣ的製備方法，
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護基，其工藝過程包括環丙基化合物ⅩⅢ，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述，在惰性有機溶劑中，經至少0.5當量的路易氏酸和至少1當量的酸酐，
，處理而環化，直至化合物ⅩⅣ基本生成，ⅩⅣ中，R1、R2、R3、R4、R5、R6均如前所述，R9為苯基或(低級)烷基，其上可帶有一個或多個囟原子一氟、氯和溴。
4.化合物ⅩID的製備方法，
其包括選擇性地還原化合物Ⅺc的腈，得到化合物ⅩID，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所指定，或者為基鹽類。如果R3為羧基保護基，課除掉該基團R3，得到化合物ⅩID，其中R3為氫。
全文摘要
這裡提供一種差向鬼臼毒及其相關化合物的新型的、高效的立體有擇合成方法，其一般結構式如下所示其中R
文檔編號C07C69/76GK1059513SQ9110962
公開日1992年3月18日 申請日期1991年10月10日 優先權日1985年4月12日
發明者多拉特拉·M·天亞斯, 保羅·M·斯科尼茨尼 申請人:布里斯托-米爾斯·斯奎布公司