用作蛋白激酶c抑制劑的新的喹啉基唑-2-酮類化合物的製作方法

2023-09-16 11:39:45

專利名稱：用作蛋白激酶c抑制劑的新的喹啉基唑-2-酮類化合物的製作方法
技術領域：
本發明是關於具有下式的某些喹啉基噁唑-2-酮類化合物及其藥學上適用的鹽，
式中R和R1各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C3烷基苯基，其中苯環可被1個、2個或3個選自氟、氯、溴、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代，R2為2-、3-或4-喹啉基，其中喹啉基可被1個、2個或3個選自氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代，或者R2為5-、6-、7-或8-喹啉基。
本發明還涉及式(Ⅰ)化合物作為蛋白激酶C抑制劑的應用，它們作為血管舒張藥用於治療高血壓和作為支氣管擴張藥用於治療哮喘是有效的。本發明還涉及用於合成式(Ⅰ)化合物的某些酮類化合物中間體的製備方法。
本申請中應用的術語「C1-C3烷基」、「C1-C4烷基」和「C1-C6烷基」意指分別有1-3個、1-4個或1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，以及乙烯基、烯丙基、丙炔基、丁烯基、丁間二烯基、異丙烯基等。術語「C1-C4烷氧基」意指有1-4個碳原子的烷氧基，它們包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。當R和R1為「可被取代的C1-C3烷基苯基」時，意指可以有1個、2個或3個取代基位於苯環任何合適的位置上。當R2為2-、3-或4-喹啉基時，可以有取代基位於喹啉環任何合適的位置上。
本發明化合物的具體實例包括其中R為以下基團的式(Ⅰ)化合物
R R1R2氫氫2-、3-或4-喹啉基乙基氫2-、3-或4-喹啉基丙基氫5-、6-、7-或8-喹啉基甲基苄基2-、3-或4-喹啉基苯乙基氫2-、3-或4-喹啉基丙基氫2-、3-或4-(6，7-二甲基)喹啉基4-甲氧基苯乙基氫2-、3-或4-喹啉基苄基苄基2-、3-或4-(7-乙氧基)喹啉基丁基氫2-、3-或4-喹啉基3，5-二氯苯丙基甲基5-、6-、7-或8-喹啉基丙基甲基2-、3-或4-喹啉基3，5-二甲氧基苄基乙基5-、6-、7-或8-喹啉基甲基丙基2-、3-或4-(5-乙氧基-7-甲基)喹啉基丁基丁基5-、6-、7-或8-喹啉基氫苯乙基2-、3-或4-(6-三氟甲基)喹啉基甲基4-甲氧基苯乙基2-、3-或4-喹啉基對於大多數治療上有效的一大類化合物而言，實際是優先選用其中特別有效的某些小類和某些具體化合物。例如，優先選用其中R2為可被取代的2-、3-或4-喹啉基的上述式(Ⅰ)化合物。還優先選用其中R為C1-C6烷基的化合物，以及其中R1為氫的化合物。最好的化合物是其中R2為未取代的2-、3-或4-喹啉基，R為丙基且R1為氫的化合物。
本發明的2-、3-或4-喹啉基噁唑-2-酮類化合物可按反應式1所述容易地製備。
反應式1
其中R與式(Ⅰ)中的定義相同，R3為式(Ⅰ)中R2基團的取代基，其他符號的定義如下。
反應式1大體上敘述了式(Ⅰ)2-、3-或4-喹啉基噁唑-2-酮類化合物的製備方法，其方法如下使合適的和容易得到的2-、3-或4-喹啉甲醛(Ⅱ)於四氫呋喃(THF)中與氯化烷基鎂或可被取代的氯化苯基烷基鎂[RMgCl]反應，得到2-、3-或4-喹啉鏈烷醇(Ⅲ)，用草醯氯(ClCOCOCl)、二甲亞碸[(CH3)2SO]和三乙胺(Et3N)於二氯甲烷(CH2Cl2)中將其氧化，得到喹啉基-鏈烷酮(Ⅳ)。按照本技術領域熟知的並在下面實施例中詳細敘述的方法，將鏈烷酮(Ⅳ)溴化，得到化合物(Ⅷa)，進一步在氰酸鉀(KCNO)存在下用三乙胺於二甲基甲醯胺(DMF)中進行處理，得到式(Ⅰ)化合物;或者可以將式(Ⅳ)化合物與鹽酸羥胺(H2NOH·HCl)和吡啶一起於乙醇(EtOH)中回流，使式(Ⅳ)化合物轉變為肟(Ⅴ)。然後使化合物(Ⅴ)與對甲苯磺醯氯和三乙胺一起於二氯甲烷中反應，得到化合物(Ⅵ)。將化合物(Ⅵ)與乙醇鈉的乙醇溶液(NaOEt/EtOH)反應，接著用乙醚和鹽酸萃取，得到胺(Ⅶ)。使胺(Ⅶ)進一步與1，1′-羰基二咪唑於約0℃下反應，生成化合物(Ⅷb)，然後加熱至約170℃，得到合適的2-、3-或4-喹啉基噁唑-2-酮(式Ⅰ)。
本發明未取代的5-、6-、7-或8-喹啉基噁唑-2-酮類化合物可以按反應式2容易地製備。
反應式2
其中R與式(Ⅰ)中的定義相同，R3為式(Ⅰ)中R2基團的取代基，其他符號的定義與反應式1中的定義相同。
大體上講，反應式2表明，5-、6-、7-或8-喹啉基噁唑-2-酮類化合物(式Ⅰ)基本上可以按與反應式1所述相同的方法製得。起始物質鏈烷酮(Ⅸ)可以用下法製得按照H.Gilman和T.Suddy所述的方法(J.org.Chem.23，1584-9(1958))，將5-、6-、7-或8-溴喹啉進行金屬化作用，然後使其與N-烷氧基-N-烷基胺反應。5-、6-、7-或8-溴喹啉化合物可以按GurnosJones在「TheChemistryofHeterocyclicCompounds」所述的方法製備[其內容可在Quinolines(由A.Weissberger和E.C.Taylor編輯，JohnWileyandSons出版，倫敦，1977)Part1，32Vol.，P.100-117和247-258上查到]。上述方法也可以用於製備2-、3-或4-溴喹啉及其相應的2-、3-或4-喹啉基鏈烷酮，如反應式1中式(Ⅳ)所示的酮。
另外，反應式1或2中式(Ⅳ)和式(Ⅸ)化合物還可以按下法製備使合適的溴喹啉與丁基鋰在適當的溶劑(如THF)中於-70℃-0℃，最好在-50℃，進行反應，然後使該鋰化的化合物與式(ⅩⅣ)化合物反應，
其中R與式(Ⅰ)中的定義相同。在實施例8中還具體地舉例敘述該反應。化合物(ⅩⅣ)可以按TetrahedronLetters，22，3815(1981)中所述的方法製備。
其中R1為C1-C6烷基或可被取代的C1-C3烷基苯基的化合物可以用下法製備按照本技術領域熟知的方法，將反應式1或2中的式(Ⅰ)化合物與氫化鈉和合適的烷基碘或苯基烷基碘於四氫呋喃中進行反應。
下面介紹具體的實例，以便詳細地敘述本發明化合物的合成，但是無論任何不應將其看作是對本發明範圍的限制。
實施例11-丁基-4-喹啉甲醇(Ⅲ)在裝有機械攪拌器、滴液漏鬥、回流冷凝器(全部均經氬氣乾燥)和溫度計的1升三頸燒瓶中加入15.0g(0.0954M)4-喹啉甲醛和400ml無水四氫呋喃(THF)。混合物在攪拌下於乾冰/甲醇浴中冷卻至-70℃。在約45分鐘內通過漏鬥以快滴的速度加入氯化丁基鎂(100ml，2M)，混合物於-70℃攪拌約1小時。然後再通過漏鬥滴加100ml飽和氯化銨(NH4Cl)，將混合物溫熱至室溫，在真空下濾出生成的半固體物質，用大約100mlTHF洗滌。合併THF層並用飽和氯化鈉溶液洗滌，再經硫酸鎂乾燥。無機物質通過硅藻土在真空下濾除，並蒸去溶劑。殘餘物在矽膠上經快速層析(1∶1，乙酸乙酯/己烷)，蒸出溶劑後得到大約5g純的標題化合物。
實施例21-(4-喹啉基)-1-戊酮(Ⅳ)在裝有機械攪拌器、滴液漏鬥、回流冷凝器(全部均經氬氣乾燥)和溫度計的1升三頸燒瓶中加入50ml無水二氯甲烷和3.79ml(0.043M)草醯氯。得到的混合物在乾冰/甲醇浴中攪拌以維持溫度為-70℃。向其中滴加二甲亞碸(6.17ml，0.043M)，隨後再加入9.26g(0.043M)實施例1化合物在無水二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液，將混合物攪拌冷卻約15分鐘。再加入三乙胺(35.6ml)，混合物再攪拌冷卻約1小時。將混合物溫熱至室溫後，傾入含有約600ml水的燒瓶中。分出二氯甲烷層，水層用二氯甲烷萃取2次，每次100ml。合併的二氯甲烷層用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥。濾除無機物質並蒸除溶劑，留下的殘餘物按實施例1方法進行快速層析，經蒸發得9.0g標題化合物。
實施例31-(4-喹啉基)-1-戊酮肟(Ⅴ)
在裝有機械攪拌器、滴液漏鬥、回流冷凝器(全部均經氬氣乾燥)的500ml三頸燒瓶中加入8.3g(0.03892M)實施例2化合物、4.12g(0.0584M)鹽酸羥胺、40ml無水吡啶和約200ml無水乙醇。將混合物回流6小時，然後蒸除浴劑，留下的殘餘物用約400ml乙醚和200ml水處理。分出乙醚層並用水洗幾次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，濾除無機物質並蒸除溶劑，得8.42g(94.7%)標題化合物。
實施例41-(4-喹啉基)-1-戊酮-O-[(4-甲基苯基)磺醯基]肟(Ⅵ)在充滿氬氣的250ml錐形燒瓶中加入8.42g(0.0369M)實施例3化合物和約130ml無水二氯甲烷。在冰/甲醇浴中攪拌並冷卻至約0℃，在5分鐘內加入約20ml三乙胺，然後加入10.55g(0.0554M)甲苯磺醯氯，將混合物攪拌3小時。溶液經蒸發至幹，留下的殘餘物用乙醚和水處理。分出乙醚相，水相再用乙醚萃取2次。合併的乙醚層用烯氫氧化鈉溶液萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空下濾除無機物質，蒸除溶劑得到15.1g標題化合物。
實施例52-氨基-1-(4-喹啉基)-1-戊酮(Ⅶ)在裝有機械攪拌器、滴液漏鬥、回流冷凝器(全部均經氬氣乾燥)的250ml三頸燒瓶中加入60ml無水乙醇。在攪拌的同時加入2.55g(0.111M)粒狀金屬鈉，在氬氣下繼續攪拌直至金屬鈉溶解。然後加入15.1g實施例4化合物在乙醇中的溶液，混合物於室溫下攪拌4小時。隨後將混合物傾入含有1200ml無水乙醚的燒瓶中。通過硅藻土在真空下濾除生成的沉澱，濾液用2N鹽酸萃取3次，每次170ml。蒸發萃取，得19.8g標題化合物。
實施例6N-[2-氧代-1-丙基-2-(4-喹啉基)乙基]-1H-咪唑-1-甲醯胺(Ⅷb)將實施例5化合物(19.8g)溶於約300ml水中，溶液通過重力濾入裝有機械攪拌器和溫度計的1升三頸燒瓶中。溶液置於冰/甲醇浴中攪拌冷卻到0℃，在5分鐘內加入29.87g(0.185M)1，1′-羰基二咪唑。將混合物攪拌冷卻約15分鐘。生成的沉澱溶於約500ml乙酸乙酯中並與水分離。溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，通過硅藻土在真空下濾除無機物質。蒸除溶劑，得標題化合物。
實施例74-丙基-5-(4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮(Ⅰ)將實施例6化合物(12g)在真空下於170℃加熱約30分鐘，再冷卻至室溫並用水洗滌。傾出水，殘餘物用二氯甲烷(20ml)處理。蒸除二氯甲烷，得7.8g殘餘物。產物在矽膠上進行快速層析純化，用乙酸乙酯洗脫。蒸除溶劑，將殘餘物溶於48ml熱的50%乙醇中，過濾，冷卻至室溫。在真空下過濾收集沉澱，於78℃真空乾燥，得1.97g(21%)標題化合物。
M.P.188-190℃(分解)C15H14N2O2元素分析計算值C，70.85;H，5.55;N，11.02實測值C，71.10;H，5.73;N，10.76實施例81-(3-喹啉基)-1-丁酮在乾燥的三頸燒瓶中加入150ml乙醚，於-50℃並在氬氣氛下加入正丁基鋰(0.0025M，0.021ml)。然後在攪拌並保持溫度為-60°--55℃的同時滴加4.16g 3-溴喹啉在2ml THF中的溶液。將溶液攪拌30分鐘，於-50℃再滴加2.3gN-甲基-N-甲氧基丁醯胺，溶液再攪拌30分鐘。然後將溶液溫熱至0℃並攪拌1小時。加入飽和的氯化銨溶液使反應停止，分出THF層，用鹽水洗滌，分離，並經硫酸鎂乾燥。通過硅藻土過濾，隨後經濃縮和薄層層析(35%乙酸乙酯/65%CH2Cl2)，得總量為2.03g(51%)的標題化合物。
用下列起始物質代替實施例1中的4-喹啉甲醛和/或氯化丁基鎂，按實施例1-7所述的方法製備以下目的產物。
A.6-或8-甲氧基-4-喹啉甲醛和氯化甲基鎂，得5-(6-或8-甲氧基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
B.2-喹啉甲醛和氯化甲基鎂，得5-(2-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
C.7-或8-氯-4-喹啉甲醛和氯化丙基鎂，得4-乙基-5-(7-或8-氯-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
D.6，8-二氯或二溴-4-喹啉甲醛和氯化丁基鎂，得4-丙基-5-(6，8-二氯或二溴-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
E.7-或8-硝基-4-喹啉甲醛和氯化戊基鎂，得4-丁基-5-(7-或8-硝基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
F.7-三氟甲基-4-喹啉甲醛和氯化己基鎂，得4-戊基-5-(7-三氟甲基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
G.5，8-二甲氧基-4-喹啉甲醛和氯化苄基鎂，得4-苯基-5-(5，8-二甲氧基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
H.5，8-二甲氧基-6-硝基-4-喹啉甲醛和氯化乙基鎂，得4-甲基-5-(5，8-二甲氧基-6-硝基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
I.6-甲氧基-8-硝基-4-喹啉甲醛和氯化丙基鎂，得4-乙基-5-(6-甲氧基-8-硝基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
J.5，6-二甲氧基-8-硝基-4-喹啉甲醛和氯化戊基鎂，
得4-丁基-5-(5，6-二甲氧基-8-硝基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
K.5-甲基-4-喹啉甲醛和氯化苄基鎂，得4-苯基-5-(5-甲基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
L.2-(4-甲氧基)苯基-4-喹啉甲醛和氯化3，5-二甲氧基苄基鎂，得4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-[1-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉基]-1-(3H)-噁唑酮。
M.6.8-二甲氧基-4-喹啉甲醛和氯化4-甲基苄基鎂，得4-(4-甲基苯基)-5-(6，8-二甲氧基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
用1-(3-喹啉基)-1-戊酮代替實施例2化合物，並按實施例3-7所述的方法製備4-丙基-5-(3-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
用下列起始物質代替實施例2的1-(4-喹啉基)-1-戊酮，按上段所述方法製備以下目的產物。
N.1-(5-喹啉基)-1-戊酮，得4-丙基-5-(5-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
O.1-(6-喹啉基)-1-丁酮，得4-乙基-5-(6-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
P.1-(7-喹啉基)-1-乙酮，得5-(7-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
Q.1-(8-喹啉基)-1-苯基乙酮，得4-苯基-5-(8-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
R.1-(5，8-二甲氧基-3-喹啉基)-1-丙酮，得4-甲基-5-(5，8-二甲氧基-3-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
本發明的化合物既可以游離鹼的形式也可以鹽的形式應用。「藥學上適用的鹽」意指式(Ⅰ)鹼化合物的任何有機或無機加成鹽，在有效作用的濃度下，這些鹽相對來說對病體是無毒和無害的，因此不會有歸因於上述鹽的副作用而使得式(Ⅰ)鹼化合物的有益效果受損。上述鹽包括在本發明的範圍內。該類鹽包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽以及鹼土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽等。也可以用有機酸和無機酸製備鹽，例如與下述酸生成的鹽鹽酸、氫溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、抗壞血酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕櫚酸、衣康酸、富馬酸、苯磺酸和甲苯磺酸。雖然例如在分離或純化產品過程中也可以用其他的鹽，但是優先選用無毒的、生理上適用的鹽。
可以用普通的方法製備上述鹽，例如使游離酸或游離鹼形式的產物等量或過量的合適的鹼或酸在鹽不溶解的溶劑或介質中進行反應，或在溶劑例如水中進行反應，然後在真空下除去水，或用冷凍乾燥法乾燥，或者用另一個合適的陽離子交換樹脂交換存在鹽的陽離子。
式(Ⅰ)化合物為抗高血壓劑，可用於降低血壓。式(Ⅰ)化合物作為抗高血壓劑的效果可以按下法測定應用自發性高血壓的雄性大白鼠，按R.C.Dage等(J.Cardiovasc.Pharmacol.3，299-315，1981)所述的尾套箍方法監測血壓的變化。按每公斤體重50毫克(mg/kg)的劑量腹膜內注射式(Ⅰ)化合物，自發性高血壓的大白鼠在一定時間範圍內血壓降低的情況列於下面表Ⅰ。
表Ⅰ與對照組相比，處理後血壓(mmHg)隨時間的變化試驗對照血壓變化化合物1hr.2hr.3hr.4hr.
載體201+/-3-8+/-4-2+/-6-6+/-6-10+/-51209+/-7-6+/-9＊-24+/-7＊-26+/-4-25+/-6化合物14-丙基-5-(4-喹啉基)-3-(H)-噁唑酮＊顯著有效，p＜0.05
對於本發明的目的來說，病體是有特定病情、損傷或疾病需要處理的哺乳動物(包括人)。所治療的高血壓病體需服用的有效成分(即式Ⅰ化合物)的劑量可以根據下述情況進行較寬的變化，例如具體的化合物和所應用的劑量單位、治療的時間、需治療病體的年齡和性別、需治療的高血壓的嚴重程度。
需由靜脈給藥的有效成分總的劑量範圍一般約從0.1mg/kg-30mg/kg，最好從1.0mg/kg-10.0mg/kg。單位劑量可以含有5mg-525mg的有效成分，並且每天給藥1次或多次。例如，50kg體重的患者可以服用50mg-700mg的有效成分，每天4次，每天總劑量為200mg-2800mg。
需口服給藥的有效成分總的劑量範圍一般從0.1mg/kg-100mg/kg，最好從1.0mg/kg-50mg/kg。單位劑量可以含有5mg/kg-1，000mg的有效成分，並且每天服藥1次或多次。例如，50kg體重的患者可以服用50mg-2500mg的有效成分，每天4次，每天總劑量為200mg-10，000mg。
本發明的化合物可以作為抗高血壓劑單獨服用，或者與其他抗高血壓劑和/或利尿劑和/或鈣通道阻滯劑一起並用。例如，本發明化合物可以與苄噻嗪、可樂定、地舍平、呋喃苯胺酸、肼酞嗪鹽酸鹽、茚得克瑞酮(indacrinone)及其各種比例的對映體、哌唑嗪、普萘洛爾、利血平等並用，也可以應用它們的混合物及其複方。
一般來說，上述複方中各個成分每天的劑量範圍大約從單獨應用時臨床推薦的最小劑量的五分之一-推薦的最大劑量。
當本發明的化合物作為支氣管擴張劑用於治療例如哮喘時，需服用的有效成分的劑量可以根據具體的化合物和所應用的劑量單位、治療時間、所治療患者的年齡和性別以及病情較寬地變化。非經胃腸道給藥或吸入的有效成分總量的範圍通常約0.1mg/kg-30.0mg/kg，最好從1mg/kg-10mg/kg。單位劑量可以含有5mg-525mg的有效成分，每天可以服1次或多次。例如50kg體重的患者可以服50mg-700mg有效成分，一天4次，每天總劑量為200mg-2800mg。
為了取得所希望的藥理作用，可以給需治療的患者服用以本發明化合物配製的合適藥用組合物。因此，本發明包括由藥學上適用的載體和藥學上有效劑量的式(Ⅰ)化合物組成的藥用組合物。藥學上適用的載體是在有效成分的有效作用濃度下相對來說無毒和無害的任何載體，因此不會有歸因於載體的任何副作用而使得有效成分的有益效果受損。化合物藥學上有效的劑量是對需治療的特定病情能夠產生或發揮作用的劑量。式(Ⅰ)化合物可以與藥學上適用的載體一起以普通的劑量單位形式口服、非經胃腸道給藥、局部給藥或作為氣溶膠劑型等。
對於口服給藥，可以將化合物配製成固體或液體製劑，例如膠囊劑、小丸劑、片劑、錠劑、糖錠、熔融液、粉劑、溶液劑、懸浮液或乳劑，並且可以按照製備藥用組合物已知的工藝方法進行製備。固體單位劑量形式可以為含有表面活性劑、潤滑劑和惰性填料(如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米澱粉)的普通硬殼明膠膠囊和軟殼明膠膠囊。
另外，本發明化合物可以與一般的片劑基質(例如乳糖、蔗唐和玉米澱粉)以及粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠)、崩解劑(目的在於促使片劑服用後破裂和溶解，例如馬鈴薯澱粉、藻酸、玉米澱粉和瓜爾膠)、滑潤劑(目的在於改進片劑顆粒的流動性並防止片劑材料粘著壓片衝模和衝頭的表面，例如滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、染料、著色劑和矯味劑(目的在於提高片劑的外觀質量和使得片劑更易為患者所接受)一起壓製成片劑。用於口服液體劑型的合適賦形劑包括稀釋劑，例如水和醇類，例如乙醇，苄醇，以及聚乙二醇類，稀釋劑中可以加或者也可以不加藥學上適用的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。
本發明的化合物還可以由非經胃腸道途徑，即經皮下、靜脈、肌內或腹膜內注射給藥，將化合物置於生理上適用的稀釋劑和藥學上適用的載體中，即得到可以注射的劑型，生理上適用的稀釋劑和藥學上適用的載體可以是無菌液體或液體的混合液，例如可以是水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關的糖溶液，醇，例如乙醇、異丙醇或十六烷基醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，縮甘油醇，例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙醯化脂肪酸甘油酯，可以加或者也可以不加藥學上適用的表面活性劑(例如肥皂或洗滌劑)、懸浮劑(例如果膠、聚酸乙烯、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑和其他藥學上的輔助劑。
可用於本發明非經胃腸道給藥配方的油的實例有石油產品、動物油、植物油或合成油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。合適的脂肪酸有油酸、硬脂酸和異硬脂酸。合適的脂肪酸酯有油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。合適的肥皂有脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如二甲基二烷基滷化銨、烷基滷吡啶鎓和烷基胺乙酸鹽，陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚和單酸甘油酯硫酸鹽和硫代琥珀酸鹽;非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇醯胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物;兩性洗滌劑，例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑季胺鹽及它們的混合物。
本發明非經胃腸道給藥的組合物溶液中一般含有約0.5%-25%(按重量計)的有效成分。應用防腐劑和緩衝劑也是有利的。為了減輕或消除在注射部位的刺激性，上述組合物可以含有親水-親油平衡值(HLB)約為12-17的非離子型表面活性劑。在該配方中表面活性劑的量約為5%-15%(按重量計)。該表面活性劑可以是具有上述HLB的單一成分，也可以是具有上述HLB的兩個或多個成分的混合物。
應用於非經胃腸道給藥配方的表面活性劑的實例有聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨醇單油酸酯，環氧乙烷與疏水基質(由氧化丙烯與丙二醇縮合生成)的高分子量加成化合物。
藥用組合物可以為無菌的注射水懸浮液。可以按照已知的方法，用合適的分散劑、溼潤劑和懸浮劑配製該懸浮液，懸浮劑有例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠;分散劑或溼潤劑可以是天然的磷脂，例如卵磷脂，烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，環氧乙烷與長鏈脂肪醇(例如十七碳乙烯氧基十六烷醇)的縮合產物，環氧乙烷與偏酯(由脂肪酸與己糖醇得到)的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與偏酯(由脂肪酸與己糖醇酐得到)的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
該懸浮液還可以含有1種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯;1種或多種著色劑;1種或多種矯味劑;1種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
可以將有效成分懸浮在植物油或礦物油中配製油懸浮液，植物油有例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油;礦物油有例如液體石蠟。油懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。無菌的注射製劑也可以是在無毒的非經胃腸道給藥適用的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液。可以應用的稀釋劑或溶劑有例如水、格林氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌的固化油通常用作為溶劑或懸浮介質。因此，可以應用包括合成的單或二甘油酯在內的任何刺激性小的固化油。此外，脂肪酸，例如油酸可以用於注射製劑中。
本發明的組合物還可以直腸給藥的栓劑形式應用。將藥物與合適的無刺激性的賦形劑混合，可以製得栓劑。用作栓劑的賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度為液體，因此在直腸中熔融而釋放藥物。用作栓劑的賦形劑有例如可可脂和聚乙二醇。
可分散的粉劑和顆粒適用於製備水懸浮液。將有效成分與分散劑或溼潤劑、懸浮液以及1種或多種防腐劑混合，可以得到水懸浮液。合適的分散劑或溼潤劑以及懸浮劑已在上面舉例列出。也可以加入另外的上述賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的化合物可以配製成溶液劑、懸浮液、乳劑、粉劑、以及作為氣溶膠製劑服用的半固體製劑，氣溶膠劑需用裝有氣體或液體推進劑(例如二氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷與二氯二氟乙烷、二氧化碳、氮氣、丙烷等)的加壓氣溶膠容器和常用的輔助劑(例如助溶劑和溼潤劑)。也可以非加壓形式，例如以噴霧器或霧化器形式給予本發明化合物。氣溶膠是以很細的固體顆粒或液體霧供呼吸系統用藥，在大多數情況下供肺用的氣溶膠顆粒應小於50微米。
本發明的藥用組合物也可以是油包水的乳劑形式。油相可以是植物油，例如液體石蠟或植物油的混合物。合適的乳化劑可以是(1)天然的樹膠，例如阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠，(2)天然的磷脂，例如黃豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸與己糖醇酐得到的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，(4)上述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑中還可以含有甜味劑和矯味劑。
用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖可以配製糖漿劑或酏劑。該配方中還可以含有粘滑劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
當需要時，本發明的組合物也可以含有藥學上可以接受的其他常用的調合成份，一般係指載體或稀釋劑。通過加入抗氧化劑，例如抗壞血酸或其他合適的防腐劑，可以使本發明的任一組合物防腐。可以應用製備上述組合物合適劑型的方法。
下面介紹具體的實例以便詳細敘述本發明的組合物，但是無論如何不應將其解釋為是對本發明範圍的限制。
實施例9用以下成分製備片劑4-甲基-5-(3-喹啉基)-1-(3H)-惡唑酮250mg澱粉40mg滑石10mg硬脂酸鎂10mg實施例10用以下成分製備膠囊劑4-苯基-5-(2-喹啉基)-1-(3H)-惡唑酮400mg滑石40mg羧甲基纖維素鈉40mg澱粉120mg
在研究和診斷中可以應用式(Ⅰ)化合物的游離鹼形式或組合物的形式，或作為分析基準物或標準物等等。因此，本發明包括由惰性載體和有效量式(Ⅰ)化合物或其鹽組成的組合物。惰性載體是與被載化合物不發生相互反應的物質，並且該物質有助於支持、輸送被載化合物和被研究的物質。化合物的有效劑量是指對具體實施的方法能夠發揮作用或產生結果的劑量。
很顯然，熟悉本領域的人員可以對上述本發明進行變動和改進而不脫離本發明的精神和範圍。
權利要求
1.製備式(Ⅰ)化合物的方法，
式中R和R1各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C3烷基苯基，其中苯環可被1個、2個或3個選自氟、氯、溴、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；R2為可被1個、2個或3個選自氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代的2-、3-或4-喹啉基，或者R2為5-、6-、7-或8-喹啉基；該方法包括使可被取代的2-、3-、4-或5-、6-、7-或8-溴喹啉在四氫呋喃或醚中，於-70℃-0℃與丁基鋰反應，接著使該鋰化的化合物與下式化合物反應，
得到式(Ⅳ)或(Ⅸ)的鏈烷酮，
然後溴化上述鏈烷酮，再在氰酸鉀存在下於二甲基甲醯胺中與三乙胺反應，接著還可使生成的產物與氫化鈉和合適的烷基碘或苯基烷基碘於四氫呋喃中進行反應。
2.按照權利要求1所述的方法，製備其中R2為5-、6-、7-或8-喹啉基的化合物。
3.按照權利要求1所述的方法，製備其中R2為可被取代的2-、3-或4-喹啉基的化合物。
4.按照權利要求3所述的方法，製備其中R和R1各自獨立的選自氫或C1-C6烷基的化合物。
5.按照權利要求4所述的方法，製備其中R為C1-C6烷基，R1為氫的化合物。
6.按照權利要求3所述的方法，製備其中R2為未取代的2-、3-或4-喹啉基的化合物。
7.按照權利要求6所述的方法，製備其中R2為4-喹啉基，R為丙基，R1為氫的化合物。
8.按照權利要求1所述的方法，其中溴喹啉於四氫呋喃或乙醚中與丁基鋰進行反應。
9.按照權利要求1所述的方法，其中溴喹啉/丁基鋰反應是在-60℃--55℃完成的。
10.按照權利要求1所述的方法，其中鋰化的化合物於-50℃-0℃進一步反應。
11.按照權利要求1所述的方法，其中溴喹啉與丁基鋰於四氫呋喃中進行反應，溴喹啉/丁基鋰反應是在-60℃--55℃完成的，並且鋰化的化合物於-50℃-0℃進一步進行反應。
12.下式化合物或其藥學上適用的鹽，
其中R和R1各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C3烷基苯基，其中苯環可被1個、2個或3個選自氟、氯、溴、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代;R2為可被1個、2個或3個選自氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代的2-、3-或4-喹啉基，或者R2為5-、6-、7-或8-喹啉基。
13.權利要求12所述的化合物，其中R2為5-、6-、7-或8-喹啉基。
14.權利要求12所述的化合物，其中R2為可被取代的2-、3-或4-喹啉基。
15.權利要求14所述的化合物，其中R和R1各自獨立地選自氫或C1-C6烷基。
16.權利要求15所述的化合物，其中R為C1-C6烷基，R1為氫。
17.權利要求14所述的化合物，其中R2為未取代的2-、3-或4-喹啉基。
18.權利要求17所述的化合物，其中R2為4-喹啉基，R為丙基，R1為氫。
19.包括有效量式(Ⅰ)化合物或其藥學上適用鹽以及藥學上適用載體的藥用組合物。
20.包括有效量式(Ⅰ)化合物或其鹽與惰性載體的藥用組合物。
全文摘要
本發明是關於用作為蛋白激酶C抑制劑的新的喹啉唑-2-酮類化合物，本發明化合物治療高血壓和哮喘是有效的。本發明還包括製備中間體酮的方法，該方法涉及溴-喹啉化合物與丁基鋰的反應，然後使鋰化的化合物進一步與N-甲基-N-甲氧基鏈烷醯胺反應。
文檔編號A61P11/08GK1042145SQ89107938
公開日1990年5月16日 申請日期1989年10月17日 優先權日1988年10月24日
發明者瓊斯·溫頓·丹尼斯, 達格·理察·賽勒斯, 克萊西頓·喬治·菲利普, 陳·漢森章, 羅伯遜·菲利普·詹姆斯 申請人:默裡多爾藥物公司