一種多酶組合膠囊的製作方法
2023-09-16 02:52:10
專利名稱：一種多酶組合膠囊的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物劑型和製劑技術領域，特別涉及多酶製劑的劑型改良。
背景技術：
酶類物質是來自生物體的一類具有生物活性的大分子物質，其具有作用專一性，特異性，溫和等特點。酶類物質可以用來製備治療消化不良、炎症等疾病的藥物。由於酶類物質屬於大分子蛋白質，對於溫度、pH值等環境因素比較敏感，容易變性失活，所以在製備過程中對於製劑技術要求比較嚴格。
目前已生產的多酶片是由胃蛋白酶和胰酶組成的複方製劑，是一種腸溶衣及糖衣的雙層包衣片製劑。用於由胰腺疾病引起的消化障礙、胃蛋白酶的缺乏或消化機能減退引起的消化不良症，是基本藥物之一，臨床使用廣泛。
由於胰酶要求在腸道發生作用，其最適pH為7-8；胃蛋白酶要求在胃中發生作用，其最適pH為1-2；因此製備多酶片時先將胰酶壓製成藥片作為片芯，包腸溶衣後，再將胃蛋白酶壓於片芯的外層，再包製糖衣。其不足之處有1.多酶片為腸溶衣和糖衣的雙層包衣片劑，製備工藝複雜，成本高。
2.多酶片製備工藝中的加壓及包衣工序可以使酶的活力損失很大，有時損失達50％以上，為了使酶活力達到規定的指標，在製備多酶片的過程中，其酶投料量通常需增加40％以上。
3.多酶片中的酶穩定性差，其有效期僅為一年，但很多情況下還達不到這一要求。
德國生產的一種多酶製劑(Wobenzym)治療各種炎症效果非常好，它含有木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、胰酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和蘆丁。這六種成分直接混合在一起壓製成片的。其中的五種酶都是蛋白酶，根據藥品質量標準，木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶和胰酶中的蛋白酶測定時所用的底物都是酪蛋白，木瓜蛋白酶也可以水解胰蛋白酶的專一性底物BAEE(N-苯甲醯-L-精氨酸乙酯)，因此，測定Wobenzym中單個酶的活性時，這些成分相互之間產生幹擾，必須使用抑制劑，使得操作複雜，成本高。另外多種酶相互水解造成產品存放不穩定。
發明內容
本發明的目的是為克服已有技術的不足之處，提出一種多酶組合膠囊，對已有的多酶片劑的劑型進行改進，使其能更好保持酶的活性，穩定性更好，且具有製備簡單、檢測方便、處方靈活的優點。
本發明提出的一種多酶組合膠囊，有效成分包括兩種或兩種以上的抗炎酶，其特徵在於，由膠囊，及裝入其中的所說的一種或一種以上的有效成分與相應的輔料混合分別壓製成的多種片芯構成多酶組合膠囊。
本發明所述的多酶組合膠囊，還可包括胰酶有效成分與相應的輔料混合壓製成的片芯。
所述的抗炎酶，可包括耐酸核糖核酸酶、耐酸和酸性蛋白酶、菠蘿蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、、超氧化物歧物酶、糜胰蛋白酶、沙雷氏菌蛋白酶、蜂蜜麴黴蛋白酶、灰色鏈黴菌蛋白酶、溶菌酶、枯草桿菌蛋白酶。
本發明所述的多酶組合膠囊，還可包括至少一種黃酮類化合物非酶組份。
所述的黃酮類化合物可包括蘆丁和槲皮素。
所說的片芯外還可有一層包衣。所說的包衣，可包括薄膜衣、胃溶衣或腸溶衣。
所說的膠囊可包括普通膠囊、胃溶膠囊或腸溶膠囊。
本發明所說的多酶選取組合、用量依據國家藥品質量標準。
本發明涉及的壓片工藝、膠囊製作、填充膠囊的工藝以及包衣工藝均可採用傳統的成熟工藝方法，其中的輔料包括稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、包衣材料等均可採用通用的物料，其用量按照製劑規則採用的輔料以填充滿膠囊為準，這些內容均為已知技術(人民衛生出版社《藥劑學》2000年5月，人民衛生出版社《藥物新劑型與新技術》1998年4月)，不屬於本發明所要求保護的內容，在此不詳述。
本發明的優點一、本發明克服了多酶片劑的劑型缺點，可以將不同酶分開壓片(根據需要加包衣)，然後裝入胃溶或腸溶膠囊或普通膠囊，簡化了製備工藝，更好的保持了酶活。
二、本發明克服了多種酶直接放在一起造成的相互水解問題，提高了穩定性。
三、本發明克服了多種酶直接放在一起造成的測定困難的問題，可以單獨測定，或者減少了抑制劑的種類，簡化了操作，降低了成本。
四、本發明使處方更靈活，應用範圍更廣。首先，可根據臨床特定需要，增加某種酶的片數來達到增加特定酶用量的目的。其次，可根據臨床特定需要，靈活選擇特定的兩種或兩種以上的酶組合在一起構成多酶組合膠囊，以滿足臨床需求。再次，在劑量既定的情況下，增加每粒膠囊內酶的片數(即增加了酶的活性單位)，可以減少每次服用的膠囊數。
具體實施例方式
實施例1稱取木瓜蛋白酶35g，輔料包括甘露糖40g，澱粉160g，混合，再過80目尼龍篩混合三次，加入水製成軟材後，過40目尼龍篩制顆粒，室溫下自然晾乾，於60℃乾燥2小時，過40目尼龍篩整粒，壓制1000片；稱取菠蘿蛋白酶90g，輔料包括乳糖150g，澱粉100g，混合，再過80目尼龍篩混合三次，加入水制軟材後，過40目尼龍篩制顆粒，室溫下自然晾乾，於60℃乾燥2小時，過40目尼龍篩整粒，壓制1000片；稱取糜胰蛋白酶4g，胰蛋白酶13g，蘆丁50g，輔料澱粉150g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取胰酶90g，輔料包括葡萄糖150g，硬脂酸鎂7g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取上述四種小片各一片，填充0號或者00號腸溶膠囊，共制1000粒；或者將四種小片分別包上腸溶衣，再填充0號或者00號普通膠囊，共制1000粒。
本實施例的特點是四種酶和非酶組分蘆丁，按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例2稱取菠蘿蛋白酶50g，輔料澱粉70g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取木瓜蛋白酶26g，胰蛋白酶15g，糜胰蛋白酶3g，輔料澱粉75g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取胰酶80g，輔料葡萄糖150g，硬脂酸鎂7g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取蘆丁50g，輔料甘露糖80g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取上述四種小片各一片，填充0號或者00號腸溶膠囊，共制1000粒；或者將四種小片分別包上腸溶衣，再填充0號或者00號普通膠囊，共制1000粒。
本實施例的特點是五種酶中只需要木瓜蛋白酶抑制劑和絲氨酸蛋白酶抑制劑便可以測定。
實施例3稱取木瓜蛋白酶35g，輔料澱粉60g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取菠蘿蛋白酶95g，輔料乳糖120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取胰蛋白酶24g，糜蛋白酶1g，蘆丁50g，輔料澱粉150g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取胰酶85g，輔料預膠化澱粉120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取四種小片各一片，填充0號或者00號腸溶膠囊，共制1000粒；或者將四種小片分別包上腸溶衣，再填充0號或者00號普通膠囊，共制1000粒。
本實施例的特點是五種酶和非酶組分蘆丁，按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例4稱取木瓜蛋白酶35g，胰蛋白酶24g，糜蛋白酶1g，輔料乳糖120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取菠蘿蛋白酶95g，輔料澱粉120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成2000片；稱取胰酶85g，輔料預膠化澱粉120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成2000片；稱取蘆丁50g，輔料甘露醇80g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取菠蘿蛋白酶片2片，胰酶片2片，其餘片各1片，填充0號或者00號腸溶膠囊，共制1000粒；或者將四種小片分別包上腸溶衣，再填充0號或者00號普通膠囊，共制1000粒。
本實施例的特點是五種酶中只需要木瓜蛋白酶抑制劑和絲氨酸蛋白酶抑制劑便可以測定。
實施例5稱取木瓜蛋白酶35g，糜蛋白酶1g，蘆丁50g，輔料澱粉70g，糊精10g，糖粉10g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取菠蘿蛋白酶95g，輔料乳糖100g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取胰蛋白酶20g，輔料澱粉50g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取胰酶85g，輔料預膠化澱粉120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取四種小片各一片，填充0號或者00號腸溶膠囊，共制1000粒；或者將四種小片分別包上腸溶衣，再填充0號或者00號普通膠囊，共制1000粒。
本實施例的特點是五種酶和非酶組分蘆丁，按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例6稱取木瓜蛋白酶26g，糜蛋白酶1g，蘆丁50g，輔料澱粉100g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取菠蘿蛋白酶50g，胰蛋白酶20g，輔料乳糖120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；
稱取胰酶85g，輔料微晶纖維素100g，硬脂酸鎂1.5g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取三種小片各一片，填充0號或者00號腸溶膠囊，共制1000粒，或者將四種小片分別包上腸溶衣，再填充0號或者00號普通膠囊，共制1000粒。
本實施例的特點是五種酶中只需要木瓜蛋白酶抑制劑和絲氨酸蛋白酶抑制劑便可以測定。
實施例7稱取菠蘿蛋白酶150g，輔料乳糖350g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成2000片；稱取胰蛋白酶32g，蘆丁100g，輔料甘露糖60g，澱粉100g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成2000片；兩種片各取2片，填充0號腸溶膠囊，共制1000粒；或者將兩種小片分別包上腸溶衣，再填充0號普通膠囊，共制1000粒。
本實施例的特點是兩種抗炎酶和非酶組分蘆丁，按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例8稱取菠蘿蛋白酶200g，輔料乳糖250g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成2000片；稱取耐酸核糖核酸酶50g，輔料澱粉120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取菠蘿蛋白酶片2片，耐酸核糖核酸酶片1片，填充0號腸溶膠囊，共制1000粒；或者將兩種小片分別包上薄膜衣，填充0號腸溶膠囊，共制1000粒。
本實施例的特點是兩種抗炎酶按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例9稱取耐酸核糖核酸酶25g，輔料澱粉70g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取耐酸和酸性蛋白酶40g，輔料乳糖60g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取兩種小片各一片，填充0號胃溶膠囊製成1000粒；或者將兩種小片分別包上胃溶衣，再填充0號普通膠囊製成1000粒。
本實施例的特點是兩種抗炎酶按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例10稱取菠蘿蛋白酶150g，輔料乳糖350g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成2000片；稱取胰蛋白酶32g，槲皮素100g，輔料甘露糖60g，澱粉100g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成2000片；兩種片各取2片，填充0號腸溶膠囊，共制1000粒；或者將兩種小片分別包上腸溶衣，再填充0號普通膠囊，共制1000粒。
本實施例的特點是兩種抗炎酶和非酶組分槲皮素，按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例11稱取溶菌酶30g，輔料乳糖30g，澱粉60g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取枯草桿菌蛋白酶40g，輔料澱粉100g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取兩種小片各一片，填充0號腸溶膠囊，製成1000粒。
本實施例的特點是兩種抗炎酶按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例12稱取胰凝乳蛋白酶20g，輔料乳糖30g，澱粉60g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取超氧化物歧物酶30g，輔料澱粉90g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取兩種小片填充0號腸溶膠囊。
本實施例的特點是兩種抗炎酶按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例13稱取沙雷氏菌蛋白酶40g，輔料乳糖40g，澱粉80g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取蜂蜜麴黴蛋白酶30g，輔料澱粉120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取菠蘿蛋白酶70g，輔料包括乳糖70g，澱粉100g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取三種小片填充0號腸溶膠囊。
本實施例的特點是三種抗炎酶按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
實施例14稱取灰色鏈黴菌蛋白酶50g，輔料澱粉120g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；稱取菠蘿蛋白酶70g，輔料包括乳糖70g，澱粉100g，混合，制軟材，制粒，乾燥，整粒，製成1000片；取兩種小片填充0號腸溶膠囊。
本實施例的特點是兩種抗炎酶按照上述組合壓片後裝入膠囊構成多酶組合膠囊，這樣每種酶可以單獨準確測定，不需使用抑制劑。
權利要求
1.一種多酶組合膠囊，有效成分包括兩種或兩種以上的抗炎酶，其特徵在於，由膠囊，及裝入其中的所說的一種或一種以上的有效成分與相應的輔料混合分別壓製成的多種片芯構成多酶組合膠囊。
2.如權利要求1所述的多酶組合膠囊，其特徵在於，還包括胰酶有效成分與相應的輔料混合壓製成的片芯。
3.如權利要求1所述的多酶組合膠囊，其特徵在於，所述的抗炎酶，包括耐酸核糖核酸酶、耐酸和酸性蛋白酶、菠蘿蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、、超氧化物歧物酶、糜胰蛋白酶、沙雷氏菌蛋白酶、蜂蜜麴黴蛋白酶、灰色鏈黴菌蛋白酶、溶菌酶、枯草桿菌蛋白酶。
4.如權利要求1所述的多酶組合膠囊，其特徵在於，還包括至少一種黃酮類化合物。
5.如權利要求1所述的多酶組合膠囊，其特徵在於，所述的黃酮類化合物包括蘆丁或槲皮素。
6.如權利要求1所述的多酶組合膠囊，其特徵在於，所說的片芯外還有一層包衣。
7.如權利要求1所述的多酶組合膠囊，其特徵在於，所說的包衣，為薄膜衣、胃溶衣或腸溶衣之一種。
8.如權利要求1所述的多酶組合膠囊，其特徵在於，所說的膠囊為普通膠囊、胃溶膠囊或腸溶膠囊之一種。
全文摘要
本發明涉及一種多酶組合物，屬於藥物劑型和製劑技術領域，本發明由膠囊，及裝入其中的所說的一種或兩種抗炎酶與相應的輔料混合分別壓製成的多種片芯構成多酶組合膠囊。還可包括胰酶與相應的輔料混合壓製成的片芯。本發明能更好保持酶的活性，穩定性更好，且具有製備簡單、檢測方便、處方靈活的優點。
文檔編號A61K38/43GK1562359SQ200410030648
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月2日 優先權日2004年4月2日
發明者鄭昌學, 楊亞波, 黃偉 申請人:北京奧路特生物醫藥研發有限公司