氯雷他定透皮貼片的製作方法

2023-09-16 02:33:00

專利名稱：氯雷他定透皮貼片的製作方法
技術領域：
本發明涉及氯雷他定透皮貼片及其製備方法和其在製備治療變態反應性疾病的藥物中的應用。本發明還進一步包括促透技術，在處方中加入滲透促進劑如油酸、薄荷醇、氮酮或磷脂等可顯著提高氯雷他定透皮速率。
背景技術：
變態反應性疾病是一種常見病和多發病，據估計，約佔世界人口10-25％的人群患有過敏性鼻炎。抗組織胺藥可防止組胺與血管和周圍神經細胞的結合，緩解炎症反應，解除鼻炎、噴嚏、流涕等症狀，是目前適用於過敏性鼻炎等變態反應性疾病的最為有效的一類藥物。
氯雷他定是由Schering-plough公司研製開發，並於1988年在比利時上市的三環類抗組胺藥，與其他抗組胺藥如苯海拉明、撲爾敏、特非那丁及阿斯米唑相比，氯雷他定對抗外周H1受體的作用具有更強的選擇性，因此，療效更加顯著，且無嗜睡等副作用。該藥在1998和1999連續兩年排名世界最暢銷藥前4名，預測2002年銷售額可達40多億美元，是迄今為止世界銷量最大、最受醫生和患者歡迎的抗過敏藥物。
作為抗過敏藥物，給藥途徑一般採用口服或透皮給藥，目前國內外上市的氯雷他定均為口服製劑。藥代動力學研究資料表明，食物對藥物的吸收代謝會產生很大影響。有關氯雷他定透皮技術的研究，國內尚未見文獻報導，國外僅有氯雷他定凝膠劑透皮技術的體外研究(美國專利4910205)報導，而無體內吸收結果。氯雷他定為脂溶性化合物，不溶於水，分子量為382.89，經對理化常數測定及滲透係數預測，表明氯雷他定本身滲透性能不能完全滿足治療要求。

發明內容
為了克服現有技術中的不足，本發明提供能夠完全滿足治療要求的一種氯雷他定透皮貼片本發明還提供一種氯雷他定透皮貼片製備方法本發明進一步提供一種氯雷他定透皮貼片治療變態反應性疾病的用途。
為了實現本發明的目的，本發明採用如下的技術方案。
本發明的透皮貼片是以氯雷他定作為活性成分。本發明的氯雷他定貼片包括含有膠粘骨架材料的粘骨架型透皮貼片，或含有膠粘劑和控釋材料的複合型透皮貼片。
本發明的處方中固定EUDRAGIT E 100用量為1.8g，葵二酸二丁酯和琥珀酸用量的計算以EUDRAGIT E 100為基準，計算二者分別佔EUDRAGIT E 100的百分比。
本發明的氯雷他定粘骨架型透皮貼片包括膠粘劑、交聯劑、增塑劑、溶劑。
本發明複合型氯雷他定貼片優選使用聚矽氧烷類或聚異丁烯類壓敏膠加控釋材料製備而成。
本發明的膠粘劑包括聚丙烯酸酯類高分子材料、聚矽氧烷類和聚異丁烯類。優選使用聚丙烯酸酯類高分子材料。優選的聚丙烯酸酯類高分子材料包括Eudragit E100。Eudragit E100用量的優選的範圍為45％～90％(g/ml)；Eudragit E100用量更優選的範圍為55-65％(g/ml)。
本發明的交聯劑優選是琥珀酸，琥珀酸的有效範圍為2~18％。
本發明的增塑劑優選是葵二酸二丁酯，葵二酸二丁酯的有效範圍為20~70％。。
本發明使用的溶劑使用的是有機溶劑，更優選的溶劑是醇類；更優選的溶劑是低級醇；最優選的溶劑是乙醇。
在本發明的優選的實施方案中，透皮貼片包括氯雷他定，EUDRAGITE100、琥珀酸、葵二酸二丁酯和乙醇。以EUDRAGIT E 100為基準，每1.8克EUDRAGIT E 100，對應琥珀酸4.4-7.5％，葵二酸二丁酯40-50％，乙醇3ml，氯雷他定的載藥量為0.65-0.75mg/cm2。
根據本發明，在優選的技術方案中，本發明的透皮貼片還包括藥效學上可接受的滲透促進劑。優選的滲透促進劑包括油酸、薄荷醇、氮酮、磷脂。油酸優選的用量範圍為10％~15％(ml/ml)，更優選的用量範圍為10％。薄荷醇優選的用量範圍為1％-2％。氮酮優選的用量範圍為3％-10％。磷脂優選的用量範圍為1％-2％。
根據本發明還包括的透皮貼片的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟(A)稱取氯雷他定、膠粘劑、交聯劑、增塑劑、溶劑；(B)膠粘劑、交聯劑、增塑劑混合，加入溶劑，靜置24小時，使膠粘劑充分溶脹；(C)加入氯雷他定，可選擇的加入促透劑，靜置數小時；充分攪拌混合使成含藥膠液，超聲脫氣；(D)塗布於防粘紙上，加背襯層，加防粘層，乾燥。
通過正交試驗設計，優化處方配比。在琥珀酸和葵二酸二丁酯的有效範圍內，選用正交表L9(34)，設計實驗方案，並按正交表處方製備膠粘骨架貼片，分別考察體外透皮速率、溶液粘度和剝離粘性。結果表明表明當葵二酸二丁酯和琥珀酸用量較大時，製備乾燥後的貼片剝離粘性大，在皮膚上會有殘留。特別是當葵二酸二丁酯大於等於60％，琥珀酸用量大於等於15％時，貼片的粘和力過大，在皮膚上殘留過多。載藥量大於等於0.88mg/cm2時，當貼片乾燥後，藥物會從貼片中慢慢析出，且放置時間越長，析出越嚴重，不利於保存。乙醇用量增大，溶液粘度降低，在塗鋪過程中，不易黏附在背襯層。
綜合各種考察各項指標指標，即處方EUDRAGIT E 100用量為1.8g，琥珀酸6.5％，葵二酸二丁酯45％，載藥量為0.71mg/cm2，乙醇3ml，為最佳方案。
本發明進一步在對氯雷他定膠粘骨架貼片處方研究基礎上，通過促滲透技術研究，提高氯雷他定透皮釋藥速率，並通過體內血藥濃度測定，考察體內外相關性，評價透皮製劑體內釋藥效果。
具體講，本發明以處方EUDRAGIT E 100用量為1.8g，琥珀酸6.5％，葵二酸二丁酯45％，載藥量為0.71mg/cm2，乙醇3ml為基礎處方，又分別加入促透劑油酸、薄荷醇、氮酮和磷脂，按膠粘骨架型透皮貼片製備方法，製備含不同促透劑的氯雷他定貼片，測定不同時間累積透過量Q(μg)，以釋藥時間t為橫坐標，釋藥量Q為縱坐標，繪製釋藥曲線。試驗結果表明促透劑油酸(10％)、薄荷醇(1％)、氮酮(5％)和磷脂(2％)能達到良好的促透效果。結果見附圖1。
以時間t對Q回歸，計算釋藥方程，結果如下不含促透劑Q＝1.4431t-3.9594，r＝0.98710％油酸Q＝4.3965t-1.8478，r＝0.99791％薄荷醇Q＝3.6529t-5.4468，r＝0.99745％氮酮Q＝3.7101t-0.5709，r＝0.99682％磷脂Q＝3.1285t-7.1914，r＝0.9964釋藥方程的斜率即為透皮速率，上述結果表明，加入適量的促透劑，能顯著增加氯雷他定體外滲透速率，促滲效果依次為油酸＞薄荷醇＞Azone＞磷脂，油酸可使氯雷他定滲透速率由1.44μg/cm2.h增加到4.4μg/cm2.h，且遲滯時間較短。
本發明的氯雷他定貼片劑克服了氯雷他定口服製劑在服用時，食物對藥物的吸收代謝產生的影響。本發明的製劑與口服製劑相比，不受胃腸道因素及其他代謝因素影響，只與皮膚因素有關。此外，過敏反應隨時隨地都會發病，透皮製劑使用更為方便，可實現靈活多變的個體化給藥。含氯雷他定的膠粘骨架貼片皮膚刺激性小，具有較好的體內透皮速率，血藥濃度平穩，維持時間長，可更好地用於過敏性疾病的治療。


圖1含不同促透劑的氯雷他定貼片體外滲透曲線圖2不同比例油酸處方體外釋藥曲線圖3不同比例薄荷醇處方體外釋藥曲線圖4不同比例氮酮處方體外釋藥曲線圖5不同比例磷脂處方體外釋藥曲線圖6含10％油酸的氯雷他定貼片家兔體內藥時曲線具體實施方式
下面的實施例用來進一步說明本發明，但是這並不意味著對本發明的任何限制。
實施例1 基礎處方的選擇根據採用聚丙烯酸酯類高分子材料Eudragit E100作骨架和膠粘劑，以琥珀酸作交聯劑，葵二酸二丁酯為增塑劑，乙醇為溶劑。
本發明的處方中固定EUDRAGIT E 100用量為1.8g，葵二酸二丁酯和琥珀酸用量的計算以EUDRAGIT E 100為基準，計算二者分別佔EUDRAGIT E 100的百分比。交聯劑和增塑劑用量水平根據琥珀酸、葵二酸二丁酯、高分子材料Eudragit E100的產品說明來選擇，琥珀酸的有效範圍為2~18％，葵二酸二丁酯的有效範圍為20~70％。
按正交試驗設計優化處方。由此確定各因素水平，見表1。
表1 正交試驗因素水平表選用正交表L9(34)，設計如下實驗方案表2 正交表設計試驗號A B CD

16.530 1.5226.545 2.03
3 6.5 60 2.544 1030 2.045 1045 2.526 1060 1.537 1530 2.538 1545 1.549 1560 2.02按正交表處方製備膠粘骨架貼片，分別考察體外透皮速率、溶液粘度和剝離粘性和，結果見表3。
表3 正交試驗結果透皮速率試驗號 (ug/h*cm2) 溶液粘性剝離粘度1 1.12 H L2 1.66 M M3 1.53 L M4 1.50 L L5 1.50 H M6 1.02 M H(R)7 1.60 M H(R)8 1.20 L M9 1.50 H H(R)注H、M、L分別代表高、中、低。
試驗結果表明，乙醇用量增大，溶液粘度降低，在塗鋪過程中，不易黏附在背襯層。而當葵二酸二丁酯和琥珀酸用量較大時，製備乾燥後的貼片剝離粘性大，在皮膚上會有殘留。特別是當葵二酸二丁酯為60％，琥珀酸用量為15％時，貼片的粘和力最大，在皮膚上殘留最多。載藥量為0.88mg/cm2時，當貼片乾燥後，藥物會從貼片中慢慢析出，放置時間越長，析出越嚴重。
綜合各種考察指標，表明2號實驗方案即A1B2C2D2為最優方案，即EUDRAGIT E 100用量為1.8g，琥珀酸6.5％，葵二酸二丁酯45％，乙醇3ml，載藥量為0.71mg/cm2。
實施例2氯雷他定透皮貼片基礎處方研究處方組成處方1氯雷他定 36mgEudragit E 1001800mg琥珀酸120mg葵二酸二丁酯0.85ml乙醇3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準確加入loratadine，靜置數小時；充分攪拌混合使成含藥膠液，超聲脫氣，塗布於防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，乾燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置於透皮擴散實驗儀上，進行透皮吸收試驗，測定不同時間累積透皮量Q(μg)，以時間t對滲透量Q進行線性回歸，得線性方程Q＝1.4431t-3.9594，r＝0.987。
方程斜率即為透皮速率J。J＝1.4431μg/cm2.h。
以時間t對Q作圖，得透皮釋藥曲線，結果見附圖1。
實施例3油酸對氯雷他定的促透作用研究處方組成處方2 處方3處方4處方5
氯雷他定 36mg 36mg 36mg 36mgEudragitE1001.8g 1.8g 1.8g 1.8g琥珀酸 120mg 120mg120mg120mg葵二酸二丁酯0.85ml 0.85ml 0.85ml 0.85ml油酸5％(0.15ml)10％(0.3ml) 15％(0.6ml) 20％(0.9ml)乙醇3ml3ml 3ml 3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準確加入氯雷他定，分別加入不同比例的油酸，靜置數小時；充分攪拌混合使成含藥膠液，超聲脫氣，塗布於防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，乾燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置於透皮擴散實驗儀上，進行透皮吸收，試驗測定不同時間累積透皮量Q(μg)，以時間t對滲透量Q進行線性回歸，得線性方程0.15ml油酸Q＝1.1113t-2.1851 r＝0.97720.30ml油酸Q＝4.3965t-1.8478 r＝0.99790.60ml油酸Q＝1.6561t-4.1319 r＝0.99700.90ml油酸Q＝1.3702t-2.6721 r＝0.9984以時間t對Q作圖，得透皮釋藥曲線，結果見附圖2。
由釋藥方和計算滲透速率J，見表4。
表4含不同比例油酸處方滲透速率值

結果表明，處方中含10％油酸，滲透速率最高，且遲滯時間短；油酸含量為5％和20％時，滲透速率反而比基礎處方低，含量為15％時略高於基礎處方。
實施例4薄荷醇對氯雷他定的促透作用研究處方組成 處方6 處方7氯雷他定36mg 36mgEudragit E 1001.8g 1.8g琥珀酸120mg 120mg葵二酸二丁酯 0.85ml 0.85ml薄荷醇1％2％乙醇 3ml3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準確加入loratadine，分別加入不同比例的薄荷醇，靜置數小時；充分攪拌混合使成含藥膠液，超聲脫氣，塗布於防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，乾燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置於透皮擴散實驗儀上，進行透皮吸收試驗，測定不同時間累積透皮量Q(μg)，得如下釋藥方程1％Q＝3.6529t-5.4468 r＝0.99742％Q＝2.4854t-3.9785 r＝0.9991以時間t對Q作圖，得透皮釋藥曲線，結果見附圖3。
根據釋藥方程，計算滲透速率J，結果見表5。
表5含不同比例薄荷醇處方滲透速率值


結果表明，加入薄荷醇，透皮速率有所提高，1％用量優於2％。
實施例5氮酮對氯雷他定的促透作用研究處方組成 處方8處方9處方10氯雷他定36mg 36mg 36mgEudragit E 1001.8g 1.8g 1.8g琥珀酸120mg120mg120mg葵二酸二丁酯 0.85ml 0.85ml 0.85ml氮酮(Azone) 3％ 5％ 10％乙醇 3ml 3ml 3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準確加入loratadine，分別加入不同比例的氮酮，靜置數小時；充分攪拌混合使成含藥膠液，超聲脫氣，塗布於防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，乾燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置於透皮擴散實驗儀上，進行透皮吸收試驗，測定不同時間累積透皮量Q(μg)，得如下釋藥方程3％Q＝2.3226t-4.3987 r＝0.99585％Q＝3.7101t-0.5709 r＝0.996810％Q＝2.5732t-6.6208 r＝0.9917以時間t對Q作圖，得透皮釋藥曲線，結果見附圖4。
根據釋藥方程，計算滲透速率J，結果見表6。
表6含不同比例氮酮處方滲透速率值

結果表明，Azone對氯雷他定透皮速率有促進作用，其中以5％氮酮促透效果最好。
實施例6磷脂對氯雷他定的促透作用研究處方組成 處方11處方12氯雷他定36mg 36mgEudragit E 1001.8g 1.8g琥珀酸120mg 120mg葵二酸二丁酯 0.85ml0.85ml磷脂 1％ 2％乙醇 3ml 3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準確加入loratadine，分別加入不同比例的磷脂，靜置數小時；充分攪拌混合使成含藥膠液，超聲脫氣，塗布於防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，乾燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置於透皮擴散實驗儀上，進行透皮吸收試驗，測定不同時間累積透皮量Q(μg)，得如下釋藥方程1％Q＝2.5791t-6.6913 r＝0.99812％Q＝3.1285t-7.1914 r＝0.9964以時間t對Q作圖，得透皮釋藥曲線，結果見附圖5。
根據釋藥方程，計算滲透速率J，結果見表7。
表7含不同比例磷脂處方滲透速率值

結果表明，磷脂對藥物有促透作用，其中以2％效果更優。
實施例7 體內試驗取雄性家兔(4kg)，禁食12小時，將其耳朵上的絨毛小心刮去，注意不要損傷皮膚。取處方3貼片，5×5cm2面積的貼片貼在耳朵內側(含藥20mg)，按每公斤體重5mg給藥，給藥後1，2，5，7，12，23，30，36，48h耳緣靜脈取血，置肝素鈉處理的離心管中，3000rpm離心20分鐘，取血漿0.5ml處理，照HPLC法測定血藥濃度，結果經3P87軟體處理，計算藥代動力學參數(表8)，並繪製藥時曲線(附圖6)。
表8 氯雷他定貼片家兔體內藥代動力學參數ParameterPatchKa(1/h) 0.154α(1/h) 0.110β(1/h) 0.026Lag time(h) 0.067T1/2α(h) 6.288T1/2β(h) 26.467T1/2Ka(h) 4.492Cmax(ng/ml) 12.815Tmax(h) 11.583AUC(ng/ml)*h 623.618Cl(mg/h/(ng/ml) 0.008結果表明，給藥後血藥濃度緩慢升高，在約12小時達血藥濃度高峰，在36小時內血藥濃度基本趨於平穩，具有較好的控釋效果。
家兔用藥48小時後取下貼片，測定皮膚表面和貼片內的剩餘藥量，按表面消失法計算進入體內的藥物量，估算生物利用度和動物體內透過速率。結果表明，含20mg的貼片，殘留量為12.1mg，表面消失量＝20-12.1＝7.9mg。因皮膚較薄，皮膚內殘留量可忽略不計，可以認為7.9mg的藥物全部進入體循環，粗略估算生物利用度為7.9/20＝39.5％。按恆速釋藥粗略估算，體內透皮速率為7.9(mg)÷25(cm2)÷48(h)＝6.58μg/cm2.h。
權利要求
1.一種透皮貼片，其特徵在於，含有氯雷他定、膠粘劑、交聯劑、增塑劑、溶劑。
2.根據權利要求1的透皮貼片，其特徵在於，所述的透皮貼片包括含有膠粘骨架材料的粘骨架型透皮貼片、含有膠粘劑和控釋材料的複合型透皮貼片。
3.根據權利要求2的透皮貼片，其特徵在於，膠粘劑包括聚丙烯酸酯類高分子材料、聚矽氧烷類和聚異丁烯類。
4.根據權利要求3的透皮貼片，其特徵在於，所述的聚丙烯酸酯類高分子材料包括Eudragit E100。
5.根據權利要求(2)的透皮貼片，其特徵在於，Eudragit E100用量範圍為45％~90％(g/ml)。
6.根據權利要求(2)的透皮貼片，其特徵在於，Eudragit E100用量範圍為55-65％(g/ml)。
7.根據權利要求2的透皮貼片，其特徵在於，所述的交聯劑選自琥珀酸、所述的增塑劑選自葵二酸二丁酯。
8.根據權利要求2的透皮貼片，其特徵在於，包括氯雷他定，EUDRAGITE 100、琥珀酸、葵二酸二丁酯和乙醇；並且以EUDRAGIT E 100為基準，每1.8克EUDRAGIT E 100，對應琥珀酸4.4-7.5％，葵二酸二丁酯40-50％，乙醇3ml，氯雷他定的載藥量為0.65-0.75mg/cm2。
9.根據權利要求(1)的透皮貼片，其特徵在於，還包括藥效學上可接受的滲透促進劑。
10.根據權利要求(5)的透皮貼片，其特徵在於，所述的滲透促進劑包括油酸、薄荷醇、氮酮、磷脂。
11.根據權利要求10的製劑，其特徵在於，油酸用量範圍為10％~15％(ml/ml)，
12.根據權利要求10的製劑，其特徵在於，油酸用量範圍為10％。
13.根據權利要求10的製劑，其特徵在於，薄荷醇用量範圍為1％-2％。
14.根據權利要求10的製劑，其特徵在於，氮酮用量範圍為3％-10％。
15.根據權利要求10的製劑，其特徵在於，磷脂用量範圍為1％-2％。
16.一種製備權利要求1的透皮貼片的方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)稱取氯雷他定、膠粘劑、交聯劑、增塑劑、溶劑；(2)膠粘劑、交聯劑、增塑劑混合，加入溶劑，靜置24小時，使膠粘劑充分溶脹；(3)加入氯雷他定，可選擇的加入促透劑，靜置數小時；充分攪拌混合使成含藥膠液，超聲脫氣；(4)塗布於防粘紙上，加背襯層，加防粘層，乾燥。
全文摘要
本發明公開了氯雷他定透皮貼片及其製備方法和其在製備治療變態反應性疾病的藥物中的應用。本發明將活性成分氯雷他定與膠粘骨架材料混合製成膠粘骨架型透皮貼片，或與膠粘劑、骨架控釋材料等混合製成複合型透皮貼片。本發明氯雷他定透皮貼片的膠粘劑還包括聚丙烯酸酯類、聚矽氧烷類和聚異丁烯類等。本發明的氯雷他定透皮貼片還包括交聯劑、增塑劑、溶劑。本發明進一步包括促透技術，在處方中加入滲透促進劑如油酸、薄荷醇、氮酮或磷脂等可顯著提高氯雷他定透皮速率。
文檔編號A61P37/08GK1600297SQ0313465
公開日2005年3月30日 申請日期2003年9月23日 優先權日2003年9月23日
發明者劉玉玲, 王春霞 申請人:中國醫學科學院藥物研究所