pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統及其製備方法
2023-09-16 05:58:25
專利名稱：pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物傳遞系統，尤其涉及一種適用於臨床藥物的靶向傳輸PH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統。
背景技術：
溶液、懸浮液和乳液等傳統的藥物傳遞系統具有藥物用量大、有效性低、初次通過效果、不兼容、不穩定、藥物水平在血漿中的波動性以及持續效果差等缺點，使其應用受到了很大的限制，所以製備能滿足特殊要求的藥物傳系統成為當下的迫切需求。當下的研究熱點集中於利用多孔的無機納米材料與靶向系統結合來製備急需的靶向藥物傳遞系統，在過去的幾十年裡，由納米材料製備的藥物傳輸系統在工業領域產生了巨大的商業利潤，平均每種產品產生的利潤超過2億美元。多孔無機納米材料在生理環境下具有很高的化學和機械穩定性。他們的親水性和多孔性可以用來控制吸附或者包覆的藥物、基因或蛋白質的擴散速率。這種有序的多孔結構已經用於製備具有持續的、可控的或者脈衝釋放特點的藥物傳遞材料。他們巨大的表面積和孔體積提高了疏水性藥物的溶解度；較低的密度使得他們能夠漂浮於胃腸道並且延長了藥物的滯留時間。但是強烈的環境刺激往往會破壞無機材料的多孔結構，使得藥物分子遭到破壞，達不到理想的釋放效果。水凝膠是一種交聯的三維親水網絡結構，與水接觸時溶脹但不溶解。水凝膠廣泛應用於臨床實踐和實驗醫學，包括生物傳感器、組織工程和再生醫學等，其中水凝膠藥物傳遞裝置已經成為近年來的主要研究領域之一。水凝膠可以保護藥物避免諸如酶和低PH值等強烈環境的幹擾。藥物可以通過網絡結構進入水凝膠並且以設定的速率釋放。另外，水凝膠可以通過環境的刺激(PH、溫度、離子強度和電場等)改變凝膠結構來控制藥物釋放。但是水凝膠機械性差，在生理環境下不穩定，對藥物的吸附量較少，吸附作用力往往較弱，其應用受到了一定限制。
發明內容
本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種PH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統。本發明的目的是通過以下技術方案來實現的一種PH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統，主要由聚丙烯醯胺水凝膠和多孔碳酸鈣組成，聚丙烯醯胺水凝膠和多孔碳酸鈣的體積配比為1:1 ；其中，聚丙烯醯胺水凝膠由丙烯醯胺、N』 N-亞甲基雙丙烯醯胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環糊精、去離子水和三羥基甲基氨基甲烷鹽酸鹽溶液按3. 354:0. 15 4:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質量配比均勻混合，密封靜止放置24小時得到。上述pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統的製備方法，包括以下步驟
(1)聚丙烯醯胺水凝膠的製備將丙烯醯胺、N』 N-亞甲基雙丙烯醯胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環糊精、去離子水和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩衝溶液按3. 354:0. 154:0. 225
30. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質量配比配比均勻混合，密封靜止放置24小時，得到聚丙
烯醯胺水凝膠；
(2) pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統的製備用20mL 0. 5mol/L的三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩衝溶液配置lmol/L CaCl2溶液，然後用去離子水配製lmol/L (NH4)2COyK 溶液，分別放到插有正負電極的反應室裡，用步驟1製備得到的聚丙烯醯胺水凝膠連接兩個反應室，加3mA直流電流，恆電流反應直到水凝膠裡出現白色的渾濁帶；將渾濁帶切成小片，於60°C下乾燥脫水，製備得到pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統。與現有技術相比，本發明的有益效果是
1、由於碳酸鈣和水凝膠的多孔性使得這種複合材料比表面積比較大，增加了反應位點，從而增加了藥物載入量，減少了藥物的投入量；
2、對藥物具有保護作用，提高了藥物的利用率，減少了藥物損失和副作用的產生；
3、對外界pH敏感，只有在特定環境下才能釋放，實現了藥物對人體預定位置的專向釋放。
圖1是多孔碳酸鈣微球的SEM圖片，其中，(a)為5%丙烯醯胺時CaCO3的低倍SEM 圖片，(b)為5%丙烯醯胺時CaCO3的高倍SEM圖片；(c)為m丙烯醯胺時CaCO3的SEM圖
圖2是碳酸鈣-水凝膠複合納米材料的XRD圖； 圖3是pH=7. 4時布洛芬的釋放曲線； 圖4為pH=2. 0時布洛芬的釋放曲線。
具體實施例方式本發明從水凝膠相分離的現象出發，設計碳酸鈣-水凝膠複合納米材料的合成。 在高離子濃度作用下，水凝膠發生相分離，形成球形囊泡，包含了反應離子，利用電流促進離子的運動，由於鈣離子與醯胺基的相互作用，在水凝膠內部形成碳酸鈣多孔微球，從而得到碳酸鈣-水凝膠複合納米材料。在水凝膠內加入β-環糊精，利用其包合作用，增加疏水性藥物的載藥量，並且控制其釋放。本發明PH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統主要由聚丙烯醯胺水凝膠和多孔碳酸鈣組成，聚丙烯醯胺水凝膠和多孔碳酸鈣的體積配比為1:1。其中，聚丙烯醯胺水凝膠由丙烯醯胺、N』 N-亞甲基雙丙烯醯胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β -環糊精、去離子水和三羥基甲基氨基甲烷鹽酸鹽溶液按3. 354:0. 154:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質量配比均勻混合，密封靜止放置M小時得到。用電流輔助的方法，鈣離子和碳酸根在水凝膠網狀結構裡面反應產生碳酸鈣沉澱微球，將渾濁帶切下得到碳酸鈣-聚丙烯醯胺水凝膠複合材料。多孔碳酸鈣微球裡面包含部分水凝膠，乾燥情況下，水凝膠收縮，藥物進入微球的空隙部分。當在生理環境下時，水凝膠吸水溶脹，藥物從碳酸鈣微球表面的孔釋放出來。本發明具體製備方法如下 1、聚丙烯醯胺水凝膠的製備
將丙烯醯胺、N』 N-亞甲基雙丙烯醯胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環糊精、去離子水和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩衝溶液按3. 354:0. 154:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質量配比配比均勻混合，攪拌lmin，吸入直徑為1. 5cm，長為6cm的注射器中密封靜止放置 24小時，得到聚丙烯醯胺水凝膠。2、聚丙烯醯胺水凝膠-碳酸鈣複合材料的製備
截取2cm水凝膠，用20mL 0. 5mol/L的三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩衝溶液配置lmol/L CaCl2溶液，然後用去離子水配製lmol/L (NH4) 2C03水溶液，分別放到插有正負電極的反應室裡，用水凝膠連接兩個反應室，加3mA直流電流，恆電流反應直到水凝膠裡出現白色的渾濁帶。將渾濁帶切成小片，於60°C下乾燥脫水，製備得到pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統。3、藥物釋放試驗
將乾燥的複合材料抽真空兩個小時，加入20mL布洛芬乙醇溶液，濃度為40mg/mL，攪拌M小時。取出複合材料，乾燥後，加入30mL磷酸緩衝溶液，按預定的時間間隔每次取樣 2mL進行紫外吸收測試。當丙烯醯胺N』 N-亞甲基雙丙烯醯胺的摩爾比為25:1 (丙烯醯胺含量為2%)時， 所得到的碳酸鈣微球如圖1(c)所示，直徑與丙烯醯胺含量為5%時製備的碳酸鈣微球相似， 類似橢球，其結構也是方解石和球霰石兩相併存。圖1是多孔碳酸鈣的SEM圖。碳酸鈣微球直徑在0.5-1 μ m範圍內，從(b)圖可以看出，碳酸鈣微球是由碳酸鈣小顆粒堆積而成，內部為空心結構。這種空心的多孔殼層結構非常有利於藥物的載入和釋放。碳酸鈣微球內部含有部分水凝膠，在生理環境下吸水膨脹， 會將載入的藥物從殼層的孔隙裡釋放出來。
圖2是碳酸鈣-水凝膠複合材料的XRD圖。衍射峰顯示複合材料中碳酸鈣是方解石和球霰石兩相併存的結構，具有良好的生物相容性。聚丙烯醯胺水凝膠也具有良好的生物相容性，所用這種複合材料可用作良好的藥物載體。圖3是pH=7. 4時，布洛芬的釋放曲線圖。曲線表明當pH較高時，布洛芬的釋放比較慢，釋放80%的布洛芬需要30個小時，完全釋放需要三天。這就保證了藥物的保留時間和減少藥物的損失量，從而為藥物的專向釋放提供了必要條件。圖4為pH=2. 0時，布洛芬的釋放曲線圖。曲線表明當PH較低時，布洛芬很快的釋放出來，完全釋放只需要2小時，表明了碳酸鈣-水凝膠複合藥物釋放體系對pH很敏感，可以通過調節PH來控制藥物的釋放速度，在特定部位能夠快速釋放，達到專向釋放的目的。本發明以上分析說明，碳酸鈣-水凝膠複合藥物釋放體系具有明顯的經濟和社會效益，具有很高的開發價值。多孔碳酸鈣微球與水凝膠結合製備的藥物傳遞系統，不僅具有良好的生物相容性，而且可以通過PH響應和水凝膠的溶脹性質進行藥物的專向釋放，具有潛在的臨床應用價值和商業價值。
權利要求
1.一種pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統，其特徵在於，主要由聚丙烯醯胺水凝膠和多孔碳酸鈣組成，聚丙烯醯胺水凝膠和多孔碳酸鈣的體積配比為1:1 ；其中，聚丙烯醯胺水凝膠由丙烯醯胺、N』 N-亞甲基雙丙烯醯胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β -環糊精、去離子水和三羥基甲基氨基甲燒鹽酸鹽溶液按3. 354:0. 154:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88 的質量配比均勻混合，密封靜止放置M小時得到。
2.—種權利要求1所述pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)聚丙烯醯胺水凝膠的製備將丙烯醯胺、N』N-亞甲基雙丙烯醯胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環糊精、去離子水和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩衝溶液按3. 354:0. 154:0. 225 0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質量配比配比均勻混合，密封靜止放置24小時，得到聚丙烯醯胺水凝膠；(2)pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統的製備用20mL 0. 5mol/L的三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩衝溶液配置lmol/L CaCl2溶液，然後用去離子水配製lmol/L (NH4)2COyK 溶液，分別放到插有正負電極的反應室裡，用步驟1製備得到的聚丙烯醯胺水凝膠連接兩個反應室，加3mA直流電流，恆電流反應直到水凝膠裡出現白色的渾濁帶；將渾濁帶切成小片，於60°C下乾燥脫水，製備得到pH敏感的有機無機複合型藥物傳遞系統。
全文摘要
本發明公開了一種pH敏感型聚合物-無機物複合的藥物釋放系統，它主要由聚丙烯醯胺水凝膠和多孔碳酸鈣組成，聚丙烯醯胺水凝膠由丙烯醯胺、N』N-亞甲基雙丙烯醯胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環糊精、去離子水和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽製備而成。用電流輔助的方法，鈣離子和碳酸根在水凝膠網絡結構內部反應產生碳酸鈣沉澱，從而得到碳酸鈣-聚丙烯醯胺水凝膠複合材料。這種藥物傳輸系統不僅具有良好的生物相容性，而且可以通過pH響應和水凝膠的溶脹性質進行藥物的專向釋放，具有潛在的臨床應用價值和商業價值。
文檔編號C08J3/075GK102430123SQ201110416800
公開日2012年5月2日 申請日期2011年12月14日 優先權日2011年12月14日
發明者劉法家, 王丁振, 羅亮, 董文鈞 申請人:浙江理工大學