一種具有治療多囊卵巢綜合症作用的藥物組合物的製作方法

2023-09-16 07:12:45

專利名稱：一種具有治療多囊卵巢綜合症作用的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明公開了一種藥物組合物及其製備方法和質量檢測方法，特別涉及一種具有 治療多囊卵巢綜合症作用的藥物組合物及其製備方法和質量檢測方法。
背景技術：
具有月經紊亂，閉經，無排卵，多毛，肥胖，不孕合併雙側卵巢增大呈囊性改變，稱 為多囊卵巢綜合症。患者可具備以上典型症狀，也可以只有部分症狀，但因排卵障礙而致不 孕則是多囊卵巢症候群的主要臨床表現。多囊卵巢症候群的確切病因不詳，目前認為是卵巢產生過多雄激素，而雄激素的 過量產生是由於體內多種內分泌系統功能異常協同作用的結果。多囊卵巢綜合症是以慢性 無排卵、閉經或月經稀發、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大為臨床特徵的綜合症候群。多 囊卵巢症候群，是多內分泌軸功能紊亂所引起的疾病的終期卵巢病理改變，其最初的神經 內分泌變化，是(^nRH-GnH釋放頻率和脈衝振幅增加，LH/FSH比值增高。多囊卵巢綜合症的病因至今尚未定論，一些研究認為與以下幾個方面有關下丘 腦垂體功能障礙；腎上腺皮質機能異常；胰島素抵抗；卵巢局部自分泌旁分泌調控機制異 常；遺傳因；高泌乳素等。多囊卵巢症候群最顯著的特徵是無排卵。由於沒有排卵，所以卵巢只分泌雌激素 和雄激素，而不分泌孕激素。雌激素刺激子宮內膜增生。而孕激素使子宮內膜發生分泌反 應。如果子宮內膜長期受雌激素的作用而無孕激素的作用，就會發生子宮內膜增生過長和 子宮內膜癌。另外，也是因為多囊卵巢症候群患者不能排卵，所以她們無法自然懷孕，多囊 卵巢症候群患者是最常見的不孕症患者。近年還發現許多多囊卵巢症候群患者有高胰島素 血症，高胰島素血症患者容易出現糖尿病及心腦血管疾病，因此多囊卵巢症候群也是糖尿 病及心腦血管疾病的高危因素。目前，治療多囊卵巢綜合症的西醫藥可以臨時控制病情，但是難以根治。建議患者 採用中藥進行治療，中醫治療需要結合具體脈象進行辯證，從根本上入手，對證用藥，可達 到正常排卵。

發明內容
本發明的目的在於公開一種具有治療多囊卵巢綜合症作用的藥物組合物，本發明 的目的還在於公開該藥物組合物的製備方法，本發明的目的還在於公開該藥物組合物的質 量檢測方法。本發明的目的是通過如下技術方案實現的。本發明藥物組合物的原料藥組成為黃芪20-80重量份 茯苓10-50重量份 蒼朮10_50重量份淫羊藿10-50重量份 丹參5-20重量份。本發明藥物組合物的原料藥組成優選為
黃芪50重量份 茯苓30重量份 蒼朮30重量份淫羊藿30重量份丹參10重量份。本發明藥物組合物的原料藥組成優選為黃芪70重量份 茯苓15重量份 蒼朮15重量份淫羊藿45重量份丹參15重量份。本發明藥物組合物的原料藥組成優選為黃芪30重量份 茯苓45重量份 蒼朮45重量份淫羊藿15重量份 丹參8重量份。取上述原料，加入常規輔料，按照常規工藝製成臨床可接受的劑型片劑、顆粒劑、 口服液體製劑、丸劑、膠囊劑、緩釋製劑或注射劑。本發明藥物組合物的製備方法包括如下步驟取上述原料藥，丹參用4-8重量倍80-95 %乙醇加熱回流提取1_3次，每次
0.5-1. 5小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，備用；其餘黃芪、茯苓、淫羊藿和蒼朮四味 藥加5-12重量倍水浸泡0. 5-1. 5小時後，煎煮1-3次，每次1_3小時，過濾，合併濾液，與上 述備用液合併，濃縮成常溫下密度為1.2-1.5的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，加入常規輔料，按 照常規方法製成臨床接受的劑型片劑、顆粒劑、口服液體製劑、丸劑、膠囊劑、緩釋製劑或 注射劑。本發明藥物組合物的製備方法優選包括如下步驟取上述原料藥，丹參用6重量倍90%乙醇加熱回流提取2次，每次1小時，合併提 取液，濾過，濾液回收乙醇，備用；其餘黃芪、茯苓、淫羊藿和蒼朮四味藥加8重量倍水浸泡 1小時後，煎煮2次，每次2小時，過濾，合併濾液，與上述備用液合併，濃縮成常溫下密度為
1.2-1. 5的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，加入常規輔料，按照常規方法製成臨床接受的劑型片 劑、顆粒劑、口服液體製劑、丸劑、膠囊劑、緩釋製劑或注射劑。其中，上述蒼朮優選炒蒼朮。本發明藥物組合物的質量檢測方法包括如下鑑別和含量測定方法中的一種或幾 種鑑別A.取本發明藥物組合物製劑日服用量的3/5-6/5，加乙醇5_15體積份溶解，超聲 處理20-40分鐘，過濾，濾液蒸乾，加乙醇0. 5-1. 5體積份使溶解，作為供試品溶液；另取淫 羊藿苷加乙醇製成每1體積份含0. 001-0. 003重量份的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜 法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述溶液各10μ 1，分別點於同一矽膠 GF254薄層板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水=5-15 0.5-1.5 0.5-1.5 0. 5-1. 5為 展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外光燈254nm下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應 的位置上，顯相同顏色的斑點；B.取本發明藥物組合物製劑日服用量的5/7-10/7，加乙醚5_15體積份，振搖提取 20-40分鐘，濾過，濾液蒸乾，參照加乙酸乙酯0. 5-1. 5體積份使溶解，作為供試品溶液 』另 取丹參酮IIA對照品，加乙酸乙酯製成每1體積份含0. 001-0. 003重量份的溶液，作為對照 品溶液；照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述溶液各5 μ 1， 分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯=15-25 1為展開劑，展開，取出，晾乾；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；含量測定照高效液相色譜法色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈-水= 25-40 60-75為流動相；柱溫20-40°C;流速0.5-1. 5ml/分鐘；蒸發光散射檢測器高純氮 氣流速2-3L/分鐘；漂移管溫度100-110°C ；理論板數按黃芪甲苷峰面積計算不低於2000 ；對照品溶液的製備精密稱取黃芪甲苷對照品，加甲醇製成每1體積份含
0.0001-0. 0005重量份的溶液，即得；供試品溶液的製備取本發明藥物組合物製劑日服用量的7/10-14/10，精密稱 定，置索氏提取器中，加甲醇40-80體積份，冷浸過夜，加熱回流提取至回流液無色，提取液 回收溶劑並濃縮至幹，殘渣加水5-15體積份微熱使溶解，用水飽和的正丁醇提取2-6次，每 次30-50體積份，合併正丁醇液，用氨試液洗1-3次，每次30-50體積份，棄去氨試液，正丁 醇液蒸乾，殘渣加甲醇溶解並轉移至5-15體積份量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得；測定法分別吸取對照品溶液15μ 1、30μ 1，供試品溶液20μ 1，注入液相色譜儀， 測定，以外標兩點對數方程計算，即得；本發明藥物組合物日用製劑量含黃芪按黃芪甲苷(C41HsA4)計不得低於
1.26-2. 52mgo本發明藥物組合物的質量檢測方法優選包括如下鑑別和含量測定方法中的一種 或幾種鑑別A.取本發明藥物組合物製劑日服用量的3/5-6/5，加乙醇10體積份溶解，超聲處 理30分鐘，過濾，濾液蒸乾，加乙醇1體積份使溶解，作為供試品溶液；另取淫羊藿苷加乙 醇製成每1體積份含0. 002重量份的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法(《中國藥典》 2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述溶液各10 μ 1，分別點於同一矽膠GF254薄層板上， 以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水=10 :1:1: 1為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外光燈 254nm下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；B.取本發明藥物組合物製劑日服用量的5/7-10/7，加乙醚10體積份，振搖提取30 分鐘，濾過，濾液蒸乾，參照加乙酸乙酯1體積份使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA 對照品，加乙酸乙酯製成每1體積份含0. 002重量份的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜 法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述溶液各5 μ 1，分別點於同一矽膠G 薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯=19 1為展開劑，展開，取出，晾乾；供試品色譜中，在與對 照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；含量測定照高效液相色譜法色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈-水= 32 68為流動相；柱溫30°C ；流速1. Oml/分鐘；蒸發光散射檢測器高純氮氣流速2. 5L/ 分鐘；漂移管溫度105°C ；理論板數按黃芪甲苷峰面積計算不低於2000 ；對照品溶液的製備精密稱取黃芪甲苷對照品，加甲醇製成每1體積份含0. 0003 重量份的溶液，即得；供試品溶液的製備取本發明藥物組合物製劑日服用量的7/10-14/10，精密稱 定，置索氏提取器中，加甲醇60體積份，冷浸過夜，加熱回流提取至回流液無色，提取液回收溶劑並濃縮至幹，殘渣加水10體積份微熱使溶解，用水飽和的正丁醇提取4次，每次40 體積份，合併正丁醇液，用氨試液洗2次，每次40體積份，棄去氨試液，正丁醇液蒸乾，殘渣 加甲醇溶解並轉移至10體積份量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得；測定法分別吸取對照品溶液15μ 1、30μ 1，供試品溶液20μ 1，注入液相色譜儀， 測定，以外標兩點對數方程計算，即得；本發明藥物組合物日用製劑量含黃芪按黃芪甲苷(C41HsA4)計不得低於 1. 26-2. 52mg。本發明所述的重量份與體積份的比例為克/毫升。本發明藥物組合物質量控制方 法可以應用於組合物的各種劑型，如片劑、顆粒劑、口服液體製劑、丸劑、膠囊劑、緩釋製劑 或注射劑等臨床可接受的劑型，由於不同劑型的製劑其中所含的相當生藥量是相同的，因 此各個劑型在進行質量控制時，所選用樣品量可統一折算為相當生藥量，本質量控制方法 中藥物組合物製劑可以為每片、每粒、每支或每丸等。


圖1 專屬性考察色譜圖；圖2 檢測限考察色譜圖；圖3 定量限考察色譜圖；圖4 色譜柱選擇色譜圖；圖5 流動相選擇色譜圖；圖6 柱溫考察色譜圖；圖7:流速考察色譜圖。本發明藥物組合物製劑以黃芪、淫羊藿、蒼朮、茯苓和丹參為原料藥，經過特殊制 備方法製成各種劑型。藥效學實驗表明，本發明藥物組合物可以降低血糖和胰島素，降低血 清睪酮的含量，在治療多囊卵巢綜合症方面具有重要意義。本發明經過處方篩選實驗表明， 在對多囊卵巢綜合症治療中最佳配伍比例為黃芪50g、蒼朮30g、茯苓30g、淫羊藿30g、丹 參 10g。下述實驗例和實施例進一步說明但不限於本發明。實驗例1本發明藥物組合物中丹參提取工藝比較研究1、處方黃芪50g淫羊藿30g蒼朮30g 茯苓30g丹參10g2、實驗材料(1)實驗動物=Wistar健康成年大鼠，雌性70隻，體重250士20g ；雄性25隻，體重 300士20g。由瀋陽藥物研究所提供。(2)藥物及試劑醇提組本發明實施例1製備的藥物組合物膠囊劑，水提組將 本發明實施例1所述方法中丹參的溶劑換為水，同法製備的藥物組合物膠囊劑；睪酮；中性 茶油(香油)；睪酮試劑盒(批號20081201，北京市福星生物工程有限公司)。血糖試紙及 血糖儀。(3)器材1mm採血管；Iml及5ml注射器；1. 5ml離心管；AL204電子分析天平(每 特勒-託利多儀器上海有限公司)；DTT-600電子天平(江蘇常熟長青儀器儀表廠)。DFM-96 型多管放射免疫計數器(合肥眾成機電技術公司)。
3、實驗方法(1)模型製備將健康成年Wistar大鼠按雌雄比例3 1合籠，夜晚將雌鼠放入 雄鼠籠中，次日晨取出，並陰道塗片查找精子，找到精子則視為孕0天。未孕者仍與雄鼠合 籠，直到受孕。對達到孕16天的雌鼠隨機分別頸背部皮下注射丙酸睪丸酮2. 5mg/只及中 性茶油對照。連續注射3天。觀察產仔情況，最後取所產下的雌鼠，生長至成年，連續2個 周期陰道塗片無明顯動情周期者則為實驗對象。(2)分組及給藥將20隻模型大鼠隨機分為2組，即水提組和醇提組，10隻/組。 水提組按照3. 92g/kg、醇提組按照4. 02g/kg分別給大鼠灌胃，連續灌胃20天後，給空腹12 小時大鼠尾部取血用血糖儀測空腹血糖，然後眶靜脈毛細玻管採血Iml，3000轉/分離心取 血清，用放免法測空腹血清睪酮，操作嚴格按照試劑盒要求進行。最後給大鼠按照3g/kg灌 胃50%葡萄糖，分別測灌糖後0. 5hUh,2h血中葡萄糖含量。結果見表1-表3。4、實驗結果表1水提組OGTT血糖水平(mmol/L)測定結果(n = 6)

權利要求
1.一種具有治療多囊卵巢綜合症作用的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料 藥組成為黃芪20-80重量份 茯苓10-50重量份 蒼朮或炒蒼朮10-50重量份淫羊藿10-50重量份 丹參5-20重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為黃芪50重量份 茯苓30重量份 蒼朮或炒蒼朮30重量份淫羊藿30重量 份丹參10重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為黃芪70重量份 茯苓15重量份 蒼朮或炒蒼朮15重量份淫羊藿45重量份 丹參15重量份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為黃芪30重量份 茯苓45重量份 蒼朮或炒蒼朮45重量份淫羊藿15重量份 丹參8重量份。
5.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特徵在於取該藥物組合物的原料藥，加 入常規輔料，按照常規工藝製成臨床可接受的劑型片劑、顆粒劑、口服液體製劑、丸劑、膠 囊劑、緩釋製劑或注射劑。
6.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為取原料藥，丹參用4-8重量倍80-95%乙醇加熱回流提取1-3次，每次0. 5-1. 5小時，合 並提取液，濾過，濾液回收乙醇，備用；其餘黃芪、茯苓、淫羊藿和蒼朮四味藥加5-12重量倍 水浸泡0. 5-1. 5小時後，煎煮1-3次，每次1-3小時，過濾，合併濾液，與上述備用液合併，濃 縮成常溫下密度為1.2-1.5的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，加入常規輔料，按照常規方法製成 臨床接受的劑型片劑、顆粒劑、口服液體製劑、丸劑、膠囊劑、緩釋製劑或注射劑。
7.如權利要求6所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為取原料藥，丹參用6重量倍90 %乙醇加熱回流提取2次，每次1小時，合併提取液，濾 過，濾液回收乙醇，備用；其餘黃芪、茯苓、淫羊藿和蒼朮四味藥加8重量倍水浸泡1小時後， 煎煮2次，每次2小時，過濾，合併濾液，與上述備用液合併，濃縮成常溫下密度為1. 2-1. 5 的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，加入常規輔料，按照常規方法製成臨床接受的劑型片劑、顆粒 劑、口服液體製劑、丸劑、膠囊劑、緩釋製劑或注射劑。
8.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物的檢測方法，其特徵在於該方法為鑑別A.取本發明藥物組合物製劑日服用量的3/5-6/5，加乙醇5-15體積份溶解，超聲處理 20-40分鐘，過濾，濾液蒸乾，加乙醇0. 5-1. 5體積份使溶解，作為供試品溶液；另取淫羊藿 苷加乙醇製成每1體積份含0. 001-0. 003重量份的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法 (《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述溶液各10μ 1，分別點於同一矽膠GF254 薄層板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水=5-15 0.5-1.5 0.5-1.5 0. 5-1. 5為展開 劑，展開，取出，晾乾，置紫外光燈254nm下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位 置上，顯相同顏色的斑點；B.取本發明藥物組合物製劑日服用量的5/7-10/7，加乙醚5-15體積份，振搖提取 20-40分鐘，濾過，濾液蒸乾，參照加乙酸乙酯0. 5-1. 5體積份使溶解，作為供試品溶液 』另取丹參酮II A對照品，加乙酸乙酯製成每1體積份含0.001-0. 003重量份的溶液，作為對照 品溶液；照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述溶液各5 μ 1， 分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯=15-25 1為展開劑，展開，取出，晾乾； 供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點； 含量測定照高效液相色譜法色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈-水= 25-40 60-75為流動相；柱溫20-40°C;流速0.5-1. 5ml/分鐘；蒸發光散射檢測器高純氮 氣流速2-3L/分鐘；漂移管溫度100-110°C ；理論板數按黃芪甲苷峰面積計算不低於2000 ； 對照品溶液的製備精密稱取黃芪甲苷對照品，加甲醇製成每1體積份含 0. 0001-0. 0005重量份的溶液，即得；供試品溶液的製備取本發明藥物組合物製劑日服用量的7/10-14/10，精密稱定，置 索氏提取器中，加甲醇40-80體積份，冷浸過夜，加熱回流提取至回流液無色，提取液回收 溶劑並濃縮至幹，殘渣加水5-15體積份微熱使溶解，用水飽和的正丁醇提取2-6次，每次 30-50體積份，合併正丁醇液，用氨試液洗1-3次，每次30-50體積份，棄去氨試液，正丁醇液 蒸乾，殘渣加甲醇溶解並轉移至5-15體積份量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得；測定法分別吸取對照品溶液15 μ 1、30 μ 1，供試品溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，測 定，以外標兩點對數方程計算，即得；本發明藥物組合物日用製劑量含黃芪按黃芪甲苷(C41H68O14)計不得低於1. 26-2. 52mgo
9.如權利要求8所述的藥物組合物的檢測方法，其特徵在於該方法為 鑑別A.取本發明藥物組合物製劑日服用量的3/5-6/5，加乙醇10體積份溶解，超聲處理30 分鐘，過濾，濾液蒸乾，加乙醇1體積份使溶解，作為供試品溶液；另取淫羊藿苷加乙醇製成 每1體積份含0. 002重量份的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法(《中國藥典》2005年 版一部附錄VIB)試驗，吸取上述溶液各10 μ 1，分別點於同一矽膠GF254薄層板上，以乙酸乙 酯-丁酮-甲酸-水=10 1 1 1為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外光燈254nm下 檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；B.取本發明藥物組合物製劑日服用量的5/7-10/7，加乙醚10體積份，振搖提取30分 鍾，濾過，濾液蒸乾，參照加乙酸乙酯1體積份使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA對 照品，加乙酸乙酯製成每1體積份含0. 002重量份的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法 (《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述溶液各5 μ 1，分別點於同一矽膠G薄 層板上，以甲苯-乙酸乙酯=19 1為展開劑，展開，取出，晾乾；供試品色譜中，在與對照 品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；含量測定照高效液相色譜法色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈-水=32 68 為流動相；柱溫30°C ；流速1. Oml/分鐘；蒸發光散射檢測器高純氮氣流速2. 5L/分鐘；漂 移管溫度105°C ；理論板數按黃芪甲苷峰面積計算不低於2000 ；對照品溶液的製備精密稱取黃芪甲苷對照品，加甲醇製成每1體積份含0. 0003重量 份的溶液，即得；供試品溶液的製備取本發明藥物組合物製劑日服用量的7/10-14/10，精密稱定，置索氏提取器中，加甲醇60體積份，冷浸過夜，加熱回流提取至回流液無色，提取液回收溶劑 並濃縮至幹，殘渣加水10體積份微熱使溶解，用水飽和的正丁醇提取4次，每次40體積份， 合併正丁醇液，用氨試液洗2次，每次40體積份，棄去氨試液，正丁醇液蒸乾，殘渣加甲醇溶 解並轉移至10體積份量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得；測定法分別吸取對照品溶液15μ 1、30μ 1，供試品溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，測 定，以外標兩點對數方程計算，即得；本發明藥物組合物日用製劑量含黃芪按黃芪甲苷(C41H68O14)計不得低於1. 26-2. 52mg。
10.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物在製備具有治療多囊卵巢綜合症作用的藥 物中的應用。
11.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物在製備具有降低OGTT血糖作用的藥物中的應用。
12.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物在製備具有降低胰島素含量作用的藥物中 的應用。
13.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物在製備具有降低血清睪酮含量作用的藥物 中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種具有治療多囊卵巢綜合症作用的藥物組合物及其製備方法和質量檢測方法。本發明藥物組合物製劑以黃芪、淫羊藿、蒼朮、茯苓和丹參為原料藥，經過特殊製備方法製成各種劑型。藥效學實驗表明，本發明藥物組合物可以降低血糖和胰島素，降低血清睪酮的含量，在治療多囊卵巢綜合症方面具有重要意義。本發明經過處方篩選實驗表明，在對多囊卵巢綜合症治療中最佳配伍比例為黃芪50g、蒼朮30g、茯苓30g、淫羊藿30g、丹參10g。
文檔編號A61K9/16GK102145041SQ201010109559
公開日2011年8月10日 申請日期2010年2月9日 優先權日2010年2月9日
發明者侯鳳祥 申請人:侯鳳祥