具有改進穩定性的塗膜製劑的製作方法

2023-09-16 23:45:10

專利名稱：具有改進穩定性的塗膜製劑的製作方法
具有改進穩定性的塗膜製劑
由上述通式(I)表示的化合物或它的藥理學上可接受的鹽已知是具 有血小板凝聚抑制活性的化合物(專利文件1或2)。
專利文件2， 3, 4和5舉例說明各種類型的添加劑，其可用於含有 由以上通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的製劑，並且曾有提到支鏈 澱粉作為填料的字句。然而，對於聚乙烯醇和羧曱基纖維素鈉鹽本身沒 有具體描述。
此外，專利文件2,4和5僅僅描述如果需要的話可以提供塗料，並 且聚乙烯醇，羧曱基纖維素鈉鹽和支鏈澱粉沒有具體地用於製劑實施例
的化合物或它的可藥用鹽^製劑的穩定性能夠通過為製劑提^含有聚 乙烯醇、羧曱基纖維素鈉鹽或支鏈澱粉作為塗膜基礎試劑的塗層來得到 改進。日本專利申請(Kokai)No. Hei6-41139[專利文件2]日本專利申請(Kokai) No. 2002-145883 [專利文件3]日本專利申請(Kokai) No. Hei 10-310586 [專利文件4]日本專利申請(Kokai) No. 2003-246735 [專利文件5]日本專利申請(Kokai)No. 2004-51639
本發明的目的是提供具有優異的貯存穩定性的藥物組合物，它含有 由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽。 [解決技術問題的手段]
作為解決上述技術問題進行廣泛研究的結果，本發明的發明人發 現，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的塗膜製劑能夠通 過在膜層中包括特殊的塗膜基礎試劑而能夠具有優異的貯存穩定性，因 此導致本發明的完成。
本發明提供塗膜製劑(特別是用於血栓形成或栓塞的預防或治療的 塗膜製劑)，在其配方中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用 鹽，並且在其塗膜層中含有選自聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉鹽和支鏈澱 粉中的一種或多種塗膜基礎試劑，或提供由上述通式(I)表示的化合物或 它的可藥用鹽用於塗膜製劑(特別是用於血栓形成或栓塞的預防或治療 的塗膜製劑)的製備中的用途，以及用於疾病(特別是血栓形成或栓塞)的 預防或治療策略，其中含有有效量的由上述通式(I)表示的化合物或它的 可藥用鹽的塗膜製劑被施用於溫血動物(特別是人)。
也就是說，本發明是
(1) 塗膜製劑，在其配方中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的 可藥用鹽和在其膜層中含有選自聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉鹽和支鏈澱 粉中的 一種或多種塗膜基礎試劑，
優選地，
(2) 根據(l)的塗膜製劑，其中由通式(I)表示的化合物或它的可藥用 鹽是由以下通式(Ia)表示的化合物恥
(3) 根據(1)或(2)的塗膜製劑，其中塗膜基礎試劑是聚乙烯醇，
(4) 根據(1)或(2)的塗膜製劑，其中塗膜基礎試劑是羧甲基纖維素鈉
鹽，
(5) 根據(1)或(2)的塗膜製劑，其中塗膜基礎試劑是支鏈澱粉，或
(6) 根據(l)-(5)中任何一項的塗膜製劑，其中製劑是片劑形式。
根據本發明，能夠提供具有優異的貯存穩定性的塗膜製劑，在其配 方中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽，和在其膜層中含 有選自聚乙烯醇、羧曱基纖維素鈉鹽和支鏈澱粉中的一種或多種塗膜基 礎試劑。
本發明的塗膜的製劑例如可用於血栓形成或栓塞(優選血栓形成)等 等的治療和/或預防(優選是血栓形成的治療和/或預防的藥物)。
由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽-它是本發明的塗膜 製劑的活性成分，即2-乙醯氧基-5-(a-環丙基羰基-2-氟節基)-4,5,6,7-四氫 噻吩並[3,2-c]吡啶或它的可藥用鹽-是公知的化合物，並且能夠根據在 曰本專利申請(Kokai) No.Hei 6-41139和日本專利申請(Kokai) No. 2002-145883中描述的方法來生產。
作為本發明的"它的可藥用鹽"，可提到例如氫滷化物鹽，如氫氟 化物，鹽酸鹽，氫溴化物或氳碘化物；無機酸鹽，如硝酸鹽，高氯酸鹽， 硫酸鹽或磷酸鹽；低級烷基磺酸鹽，如甲磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽或乙 烷磺酸鹽；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽或對-曱苯磺酸鹽；有機酸鹽，如乙酸鹽，蘋果酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石
酸鹽，草酸鹽或馬來酸鹽；或胺基酸鹽，如甘氨酸鹽，賴氨酸鹽，精氨
酸鹽，鳥氨酸鹽，穀氨酸鹽或天冬氨酸鹽，優選氳卣化物鹽或有機酸鹽， 更優選鹽酸鹽或馬來酸鹽，和最優選鹽酸鹽。
本發明的塗膜基礎試劑是選自聚乙烯醇、羧曱基纖維素鈉鹽和支鏈 澱粉中的一種或多種，優選聚乙烯醇或羧曱基纖維素鈉鹽。對於在膜層
中所含的塗膜基礎試劑的量，下限通常是20% (w/w),優選30% (w/w) 和更優選40% (w/w),和上限通常是100% (w/w),優選90% (w/w)和更 優選70% (w/w)。
如果需要，其它塗膜基礎試劑可以配製到膜層中。此類塗膜基礎試 劑的類型沒有特別限制，並且所屬技術領域的專業人員能夠適當地選擇 它們。作為這些塗膜基礎試劑，可提及例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，甲 基纖維素，乙基纖維素，羥基丙基纖維素(HPC),羥丙基甲基纖維素 (HPMC),糊精，麥芽糖糊精，乳糖，D-甘露糖醇，聚乙烯醇聚合物， 曱基丙烯酸共聚物，曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和丙烯酸乙酯-曱基丙 烯酸曱酯共聚物。
本發明的塗膜的製劑可進一步含有添加劑，如合適的可藥用的填 料，潤滑劑，粘結劑，乳化劑，穩定劑，矯正藥和/或稀釋劑。
作為所使用的"填料，，，可以提及例如有機填料類，其中包括糖 衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；澱粉衍生物類， 如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，oc-澱粉或糊精；纖維素衍生物類，如結晶纖 維素；阿拉伯樹膠；或葡聚糖或無機填料類，其中包括矽酸鹽衍生物， 如輕質無水珪酸，合成矽酸鋁，矽酸鈣或矽酸鋁酸鎂；磷酸鹽，如磷酸 氫釣；碳酸鹽，如碳酸釣；或硫酸鹽，如硫酸鈣。這些當中，選自纖維 素衍生物和糖衍生物中的一種或多種填料是優選使用的，選自乳糖、甘 露糖醇和結晶纖維素中的一種或多種填料是更優選使用的，和選自乳糖 和/或結晶纖維素中的 一種或多種填料是最優選使用的。
作為所使用的"潤滑劑"，可提到例如硬脂酸；硬脂酸金屬鹽， 如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石；膠態二氧化矽；蠟如蜂蠟或鯨腦油；硼 酸；己二酸；硫酸鹽，如石克酸鈉；二醇；富馬酸；硬脂基富馬酸鈉；脂 肪酸糖酯；苯甲酸鈉；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸鹽，如月桂基硫酸鈉或 月桂基硫酸鎂；矽酸鹽，如矽酸酐或水合矽酸鹽；或上述澱粉衍生物。這些當中，硬脂酸金屬鹽是優選使用的。
作為所使用的"粘結劑"，可提到例如羥基丙基纖維素，羥丙基 甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或與對於填料所提及的那些 相同的化合物。這些當中，羥基丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素是優 選使用的。
作為所使用的"乳化劑"，可提到例如膠態粘土，如膨潤土或蜂 膠；金屬氫氧化物，如氫氧化鎂或氫氧化鋁；陰離子表面活性劑，如月 桂基硫酸鈉或硬脂酸4丐；陽離子表面活性劑，如苯扎氯銨；或非離子型 表面活性劑，如聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯山梨糖醇肝脂肪酸酯或 脂肪酸糖酯。
作為所使用的"穩定劑"，可提到例如對-羥基苯甲酸，如對羥基 苯曱酸甲酯或對羥苯曱酸丙酯；醇類，如氯丁醇，千醇或苯乙醇；苯扎 氯銨；酚類，如苯酚或曱盼；硫汞撒；脫氫乙酸；或山梨酸。
作為所使用的"矯正藥"，可提到例如增甜劑，如糖精鈉或阿斯 巴特；酸化劑，如檸檬酸，蘋果酸或酒石酸；或調味劑，如薄荷醇，檸 檬或桔子香精(orange )。
雖然對於在全部的塗膜製劑中配製的由上述通式(I)表示的化合物
或它的可藥用鹽的量沒有特別限制，但是優選的是相對於塗膜製劑的總 重量而言配製1.0-30.0 wt。/o(優選1.3-20.0 wt%)。
雖然對於在全部的塗膜製劑中配製的添加劑的量沒有特別限制，但 優選的是相對於塗膜製劑的總重量而言配製10.0-93.5 wt% (優選 44.0-90.0 wto/。)的填料，0.5-5.0 wt% (優選0.5-3.0 wt。/o)的潤滑劑，和 0.0-15.0 wt% (優選2.5-10.0 wto/o)的粘結劑。
關於本發明的塗膜製劑，可提到例如固體劑型，如片劑，膠嚢劑， 粉末劑，細粒劑，微粒劑或錠劑，優選片劑。
對於本發明的藥物製劑的生產方法，它能夠通過使用在出版物如 "Powder Technology and Pharmaceutical Process(D. Chulia等人,Elsevier Science Pub Co(l993年12月1日))"中描述的一般方法來生產。尤其， 幹法(例如幹造粒法或直接壓縮法，優選直接壓縮法)是優選的。
"直接壓縮法"是其中原材料粉末直接進行壓縮模塑生產製劑的一 種方法。
"幹造粒法"是其中製劑通過使用微粒來生產的一種方法，該微粒由合適的方法破碎和分散原材料粉末的壓縮模塑的塊或片來製得。這些
方法已描述在出版物中，如 "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al.: LEA & FEBIGER 1986)" 和"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al.: MARCEL DEKKER INC. 1989)，，。
這裡使用的"造粒"是指從粉末、團塊、溶液或熔化液體形式的原 材料形成具有幾乎均勻的形狀和尺寸的微粒的操作，並且例子包括形成 最終產物如微粒劑、粉末劑或細粒劑的造粒，和形成中間產物(它用於片 劑或膠嚢劑的生產)的造粒。
壓縮模塑方法是其中原材料粉末的團塊產品是通過使用機械力對 原材料粉末施加壓力所形成的一種方法，並且所使用的裝置的例子包括 》走轉壓片才幾(由Kikusui Seisakusho Ltd., Hata Iron Works Co., Ltd., SugawaraSeikiCo., Ltd.等等製造)，和幹造粒機，如輥壓實機，輥造粒 機,和Chilsonator(由Freund Corporation, Turbo Kogyo Co,, Ltd., Kurimoto, Ltd.， Matsubo Corporation, Nippon Granulator Co., Ltd., Fuji PaudalCo.， Ltd.等等製造)。
破碎和分散方法是其中在壓縮模塑方法中形成的團塊產品利用刀 或切刀破碎成合適尺寸的 一種方法，並且所使用的裝置的例子包括磨機 和粒度篩選器，如大功率磨才幾(power mill), Fitzmill, Fiore和Co-mill(由 Fuji Paudal Co., Ltd., Tokuju Corporation, Powrex Corporation等等製造)。
如此所獲得的粒化產品進行粒度調節以便具有所希望的粒徑，然後 生產粉末，細粒劑或微粒劑形式的製劑。這些製劑也能夠通過將製劑包 封在膠嚢中以膠嚢劑形式生產，或能夠通過進一步添加崩解劑和/或潤滑 劑(如果需要)和然後讓它們利用壓片機或類似機器進行壓縮模塑來以片 劑形式生產。混合和造粒的操作都已廣泛用於配製技術領域中，本領域 中的那些技術人員能夠適當地實施它們。
如果需要，本發明的塗膜製劑進一步在配方中含有常規用量的一種 或多種添加劑，如增塑劑，填料，潤滑劑，掩蔽劑，著色劑和防腐劑。
可用於本發明中的增塑劑沒有特別限制，所屬技術領域的專業人員 能夠適當地選擇它們。至於此類增塑劑，可提到例如丙二醇，聚乙二 醇，聚丙二醇，甘油和山梨糖醇，甘油三乙酸酯，鄰苯二曱酸二乙酯和 檸檬酸三乙酯，月桂酸，蔗糖，右旋糖，山梨糖醇，甘油三乙酸酯，乙醯檸檬酸三乙酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯或乙醯檸檬酸三丁酯。 作為可以用於本發明中的掩蔽劑，可提到例如氧化鈦。
作為可用於本發明中的著色劑，可提到例如氧化鈦，氧化鐵，紅 色氧化鐵，黃色氧化鐵或黃色No.5鋁色澱滑石。
作為可以用於本發明中的防腐劑，可提到例如對羥基苯甲酸酯類。
對於本發明的塗膜製劑的生產方法，可以-使用在出版物如"Powder Technology and Pharmaceutical Process(D. Chulia等人，Elsevier Science PubCo(1993年12月1日))"中描述的一般方法，且沒有特別的限制。
由本發明方法製備的塗膜製劑能夠通過將含有選自聚乙烯醇、羧曱 基纖維素鈉鹽和支鏈澱粉中的 一種或多種塗膜基礎試劑的塗膜用溶液 噴霧到需要塗覆的物體如藥片或藥物本體上來獲得。如果需要，需要塗
覆的物體可以提供有底塗層。通過將選自聚乙烯醇、羧曱基纖維素鈉鹽 和支鏈澱粉中的一種或多種塗膜基礎試劑和如果需要的話被配製在其 中的上述添加劑懸浮或溶解在水中，能夠獲得塗膜用溶液。塗膜用溶液 的噴霧能夠由公知的方法如通過使用商購的塗膜機來進行。塗膜是在以 下條件下進行的其中下限優選是3。/。(w/w),更優選4.5。/。(w/w),和特 別優選6% (w/w),和上限優選是50% (w/w)和更優選20% (w/w),這是 指相對於無塗層的藥片。生產常規的塗膜製劑的條件能夠被採用作為生 產條件。由此所獲得的本發明的塗膜製劑能夠按照與常規製劑類似的方 式給藥。
屬於本發明的塗膜製劑的活性成分的由上述通式(I)表示的化合物 或它的可藥用鹽的劑量能夠根據各種條件，如藥物的活性，症狀，患者 的年齡或體重來改變。 一個成年人的每日劑量對於口服的情況而言具有 0.01 mg (優選1 mg)的下限和200 mg (優選100 mg)的上限。
本發明現參考實施例和試驗實施例更詳細地進行描述；然而，本發 明不應該限於這些。
這裡，用於實施例中的"化合物A"是由上述通式(Ia)表示的化合物。
實施例1
化合物A (54.9 g),羥基丙基纖維素(150.0 g),低取代的羥基丙基纖維素(400.0 g)，乳糖(l 175.0 g)和結晶纖維素(200.0 g)通過使用高強度的 混合器混合3分鐘，隨後添加硬脂酸鎂(20.0g),然後混合物再次使用高 強度的混合器進行混合，得到混合粉末。
所獲得的混合粉末通過使用迴轉型壓縮機在6.9 kN的製藥片壓力 下進行壓縮，以使藥片質量變成約100mg。所獲得的無塗層的藥片通過 噴霧一種由5。/。(w/w)羧甲基纖維素鈉鹽和水組成的塗料溶液，在盤式塗 覆機中進行塗膜，得到含有試驗化合物的藥片。對於所獲得的藥片進行 的穩定性試驗的結果示於表1中。
實施例2
化合物A(54.9g),羥基丙基纖維素(150.0g),低取代的羥基丙基纖 維素(400.0 g),乳糖(l 175.0 g)和結晶纖維素(200.0 g)通過使用高強度的 混合器混合3分鐘，隨後添加硬脂酸鎂(20.0 g)，然後混合物再次使用高 強度的混合器進行混合，得到混合粉末。
所獲得的混合粉末通過使用迴轉型壓片機在6.9 kN的製藥片壓力 下進行壓縮，以使藥片質量變成約100mg。所獲得的無塗層的藥片通過 噴霧一種由有聚乙烯醇作為主要組分的OPADRY AMB 31W48994(由 Colorcon(Japan) Limited製備)和水組成的塗料溶液，在盤式塗覆機中進 行塗膜，得到含有試-驗化合物的藥片。對於所獲得的藥片進行的穩定性 試驗的結果示於表1中。
3於比實施例1
化合物A(24.7g)，羥基丙基纖維素(67.5 g),低取代的羥基丙基纖 維素(180.0 g)，乳糖(528.8 g)和結晶纖維素(90.0 g)通過使用高強度的混 合器混合3分鐘，隨後添加硬脂酸鎂(9.0 g),然後混合物再次使用高強 度的混合器進行混合，得到混合粉末。
所獲得的混合粉末通過使用迴轉型壓片機在6.9 kN的製藥片壓力 下進行壓縮，以使藥片質量變成約100 mg。所獲得的無塗層的藥片通過 噴霧一種由羥丙基曱基纖維素，乳糖，氧化鈦，甘油三乙酸酯和水組成 的塗料溶液，在盤式塗覆機中進行塗膜，得到含有試驗化合物的藥片。 對於所獲得的藥片進行的穩定性試驗的結果示於表1中。試馬全實施例1 穩、定性試-險
在實施例1和2和對比實施例1中獲得的藥片各自被放入椋色玻璃 瓶中，然後在密封條件下在6(TC下放置。在3星期後，由高效液相色譜 法測量在試驗藥片中活性成分(由通式(I)表示的化合物)的含量。高效液 相色譜法的測量條件是如下。
4主L-4主ODS(4.6 mmlDxl50 mm, 由Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan製造)
移動相0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液(pH 2.8) /乙腈混合物=65 / 35 (v/v) 柱溫在40。C左右的恆溫 檢測波長260 nm
表1
實施例1實施例2對比實施例1
在60。C下3個星期後保留的949178
活性成分的量(％)[工業實用性]
根據本發明，能夠獲得具有優異的貯存穩定性的塗膜製劑，它含有 由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽，並且它含有在它的膜層中 的選自聚乙烯醇、羧曱基纖維素鈉鹽和支鏈澱粉中的一種或多種塗膜基
礎試劑。
權利要求
1.塗膜製劑，在它的配方中含有由以下通式(I)表示的化合物或它的藥理學上可接受的鹽，並且在它的膜層中含有選自聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉和支鏈澱粉中的一種或多種塗膜基礎試劑。
2.根據權利要求1的塗膜製劑，其中由通式(I)表示的化合物或它的 可藥用鹽是由以下通式(Ia)表示的化合物H3C(la)
3. 根據權利要求1或2的塗膜製劑，其中塗膜基礎試劑是聚乙烯醇。
4. 根據權利要求1或2的塗膜製劑，其中塗膜基礎試劑是羧曱基纖 維素鈉鹽。
5. 根據權利要求1或2的塗膜製劑，其中塗膜基礎試劑是支鏈澱粉。
6. 根據權利要求1-5中任何一項的塗膜製劑，其中製劑是片劑形式。
全文摘要
所公開的是含有右述通式(I)表示的化合物且具有改進的貯存穩定性的藥物組合物。具體地說所公開的是具有優異的貯存穩定性的塗膜製劑，它含有由以上通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽，同時它所具有的膜層含有選自聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉鹽和支鏈澱粉中的一種或多種塗膜基礎試劑。
文檔編號A61K9/36GK101594863SQ200780044960
公開日2009年12月2日 申請日期2007年12月6日 優先權日2006年12月7日
發明者前田賀津子, 渡部知行 申請人:第一三共株式會社;宇部興產株式會社