載有米託蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物納米粒子的製備方法

2023-09-17 04:07:20 3

專利名稱：載有米託蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物納米粒子的製備方法
技術領域：
本發明屬製藥技術領域，涉及一種葡聚糖-聚乳酸共聚物及載有米託蒽醌藥物 的納米粒子的製備方法。
背景技術：
米託蒽醌(Mitoxantrone，簡作MIT)是20世紀70年代末國外合成的蒽環類抗 癌藥物，對白血病、乳腺癌、霍奇金病和原發性肝癌有較好的療效。1982年被美國列 入重點開發的少數抗腫瘤藥物之一，國內20世紀90年代初開始投產上市。但是在進行 全面治療時，它的使用由於對健康組織的毒性而受到了限制(Ycmrong Duan，Xun Sun, Tao Gong, et al.J.Mater Sci Mater Med, 2006，17:509-516)。為解決上述問題，減 少其對健康組織細胞的毒性，使其有選擇性的針對瘤細胞進行釋放逐步成為近年來的研 究熱點之一，其中包括如何將藥物載入納米粒子，實現可控釋放以及利用脂質體包載 該藥物，從而有利於製備納米載藥系統等。理想的劑型應具有劑量小、毒性小、副作 用小、靶向緩釋等特點。人們為此探索了多種米託蒽醌藥物輸送系統，如注射用乳劑 (BinLu, Su-Bin Xiong, Hong Yang, et al.European Journal of PharmaceuticalSciences， 2006，28 86-95)、米託蒽醌長循環脂質體(李佔山，中村圭介，伊賀立二，等.中國 煤炭工業醫學雜誌，2001，4(11) 937)、用兩親性聚乙二醇2000-硬脂醯磷脂乙醇胺 (PEG2000-DSPE)修飾脂質體膜，採用乙醇注入合併硫酸銨梯度法製備米託蒽醌長循 環脂質體(段逸松，于波濤，張志榮.藥學學報，2002，37(6) 465)、pH敏感脂質體 (Marayama K, Ishiza O, Takizawa T, et al.AdvDrag Del Rev, 1999，40: 89)、聚合物 微米/納米粒子(亓雪蓮，陳曉炎，孫穎，等.中國醫藥工業雜誌，2009，40(11) 825) 等。其中聚合物納米粒子作為藥物載體在靶向輸送和緩釋給藥等方面具有明顯的優勢。葡聚糖是一種多糖物質，具有獨特的物理化學性能，如高水溶性，帶有大量 的羥基基團便於對葡聚糖進行改性。其良好的生物相容性，生物可降解性和無毒性， 使得葡聚糖在生物醫藥領域得到廣泛的應用。此外，葡聚糖的來源豐富，成本低，使 其作為藥物和蛋白質載體具有非常大的吸引力。脂肪族聚酯聚乳酸(PLA)是經美國 FDA批准認可能進入人體的可生物降解高分子材料之一，本身對身體無毒害，已廣泛 應用於生物醫藥領域，如藥物釋放系統，外科整形中的埋植劑。但是其疏水性強，結 晶性高，不利於進入體內，跟軟組織的相容性較低。因此，結合葡聚糖和聚乳酸的優 缺點，人們希望通過接枝技術得到其共聚物。目前，通常的方法是先將葡聚糖上的羥 基部分矽烷化，然後在剩餘的羥基的引發下丙交酯開環聚合，最後是矽烷基的脫保護 (CE' CILE NOUVEL, PHILIPPE DUBOIS, EDITHDELLACHERIE, JEAN-LUC SIX. Journal of Polymer Science Part A PolymerChemistry[J], 2004，42: 2577-2588) (Qing Cai, Yuqing Wan, Jianzhong Bei, etal.Biomaterials，2003, 24: 3555—3562) (Koji，N ； Yousuke, M ； Yuichi, O.Biomacromolecules 2007，8，2135-2141.)。但是上述方法操作步驟繁瑣，各步反應不易控制。

發明內容
本發明採用一步法合成生物降解材料葡聚糖_聚乳酸共聚物，並通過納米沉澱 法及雙乳法兩種方法提供了一種包裹米託蒽醌藥物納米粒子的製備方法。載有米託蒽醌 的葡聚糖-聚乳酸共聚物納米粒子的製備方法，其特徵在於步驟1.將葡聚糖溶於的二甲基亞碸中，再加入丙交酯和催化劑三乙胺，在 80-85°C下氮氣氣氛中反應10-15小時，得到葡聚糖-聚乳酸共聚物。所述的丙交酯與葡 聚糖的摩爾比為50-200 1 ；相對於Ig葡聚糖，所述的催化劑三乙胺的用量為0.1-5ml， 所述二甲基亞碸的用量為lO-lOOml。步驟2.載有米託蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物納米粒子，所述的葡聚糖_聚乳酸 共聚物與米託蒽醌的質量比為10-400 1，通過如下兩種製備方法獲得方法一採用雙乳法製備載有米託蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物納米粒子。(1)將米託蒽醌的水溶液和葡聚糖_聚乳酸共聚物溶於二氯甲烷有機溶劑中，在 超聲細胞粉碎儀上超聲，得到初乳液；(2)初乳液中加入含有聚乙烯醇水溶液後繼續超聲，製成復乳液；(3)在室溫下，將復乳液分散在含有聚乙烯醇水溶液中；(4)將上述溶液用旋轉蒸發儀旋蒸除去所述乳液中的二氯甲烷；離心，用蒸餾 水洗滌，得到載有米託蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物納米粒子。上述的聚乙烯醇米託蒽醌和葡聚糖-聚乳酸共聚物的質量比為(3-8) 1000方法二 採用納米沉澱法製備載有米託蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物納米粒 子。(1)將葡聚糖-聚乳酸共聚物溶於丙酮有機溶劑中，然後逐滴加入到含有米託蒽 醌藥物的水溶液中，磁力攪拌；(2)用旋轉蒸發儀旋蒸除去所述的有機溶劑；離心，得到載有米託蒽醌的葡聚 糖-聚乳酸共聚物納米粒子。所述的葡聚糖，其特徵在於其數均分子量為1500-40000Da。所述的初乳液中二氯甲烷和葡聚糖-聚乳酸共聚物與米託蒽醌的的水溶液體積 比為 1 0.1-1 8。所述的葡聚糖-聚乳酸共聚物，其結構式如下，
權利要求
1.載有米託蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物納米粒子的製備方法，其特徵在於步驟1.將葡聚糖溶於二次蒸餾的二甲基亞碸中，再加入丙交酯和催化劑三乙胺，在 80-85°C下氮氣氣氛中反應10-15小時，得到葡聚糖-聚乳酸共聚物；所述的丙交酯與葡 聚糖的摩爾比為50-200 1 ；相對於Ig葡聚糖，所述的催化劑三乙胺的用量為0.1-5ml， 所述二甲基亞碸的用量為IO-IOOml ；步驟2.載有米託蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物納米粒子，所述的葡聚糖_聚乳酸共聚 物與米託蒽醌的質量比為10-400 1，通過如下兩種方法之一獲得方法一採用雙乳法製備載有米託蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物納米粒子；(1)將米託蒽醌的水溶液和葡聚糖-聚乳酸共聚物溶於二氯甲烷有機溶劑中，在超聲 細胞粉碎儀上超聲，得到初乳液；(2)初乳液中加入含有聚乙烯醇水溶液後繼續超聲，製成復乳液；(3)在室溫下，將復乳液分散在含有聚乙烯醇水溶液中；(4)將上述溶液用旋轉蒸發儀旋蒸除去所述乳液中的二氯甲烷；離心，用蒸餾水洗 滌，得到載有米託蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物納米粒子；上述的聚乙烯醇米託蒽醌和 葡聚糖-聚乳酸共聚物的質量比為(3-8) 1000 ；方法二採用納米沉澱法製備載有米託蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物納米粒子；(1)將葡聚糖-聚乳酸共聚物溶於丙酮有機溶劑中，然後逐滴加入到含有米託蒽醌藥 物的水溶液中，磁力攪拌；(2)用旋轉蒸發儀旋蒸除去所述的有機溶劑；離心，得到載有米託蒽醌的葡聚糖-聚 乳酸共聚物納米粒子。
2.根據權利要求1所述的葡聚糖，其特徵在於其數均分子量為1500-40000Da。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的初乳液中二氯甲烷和葡聚 糖-聚乳酸共聚物與米託蒽醌的的水溶液體積比為1 0.1-1 8。
全文摘要
載有米託蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物納米粒子的製備方法屬製藥技術領域。將葡聚糖溶於二甲基亞碸中，通過催化劑三乙胺的作用，在80-85℃下氮氣氣氛中與丙交酯反應10-15小時得到葡聚糖-聚乳酸共聚物，進而作為包裹材料，分別通過雙乳法和納米沉澱法製備出載有米託蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物納米粒子。本發明所涉及的納米粒子製備方法不僅有利於提高米託蒽醌的包封率，而且避免了繁瑣和複雜的修飾步驟，具有工藝簡單，操作方便，重複性好，成本低廉，利於推廣等特點。
文檔編號A61K47/36GK102008444SQ201010570959
公開日2011年4月13日 申請日期2010年11月26日 優先權日2010年11月26日
發明者吳雁, 孫繼紅, 王歡, 韓思媛 申請人:北京工業大學