控制利塞膦酸鹽晶體結構的方法

2023-09-16 22:04:50 6

專利名稱：控制利塞膦酸鹽晶體結構的方法
技術領域：
本發明涉及控制3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽(利塞膦酸鹽)晶形的方法。此方法使用pH調節步驟，以誘導特有的水合物形式，從而避免非期望水合物形式的偶然性成核。
背景技術：
已提出，將二膦酸如3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸)用於治療骨和鈣代謝疾病。所述疾病包括骨質疏鬆、甲狀旁腺機能亢進、惡性腫瘤相關的血鈣過多、骨質溶解骨轉移瘤、進行性骨化性肌炎、全身性鈣沉著、關節炎、神經炎、滑囊炎、肌腱炎和其它炎性病症。目前已經用EHDP(乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸)和利塞膦酸成功地治療了佩吉特氏病和異位性骨化症。
文獻中已知，某些二膦酸以及它們的鹽能夠形成水合物，利塞膦酸鈉以三種水合態存在一水合態、雙倍半水合態和無水態。選擇性產生雙倍半水合物形式而不產生一水合物和無水形式的結晶方法是合意的。
發明概述本發明涉及令人驚奇的發現，即在採用pH調節步驟而不是溶劑型成核步驟的方法中，可選擇性地控制3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽(利塞膦酸鹽)的水合物形式。
本發明方法包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶於異丙醇和水的混合物中，並加入足量的無機鹼使pH值為6，以形成溶液；b)將該溶液加熱至約50℃至約60℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液；
d)用無機酸將所述濾過溶液的pH值調節到4.7至5的pH範圍內，同時維持在步驟(b)中獲得的溫度，以形成中和過的溶液；e)使中和過的溶液溫度冷卻至約20℃至約40℃，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；f)將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的無機酸加入到所述漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液；和g)分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。
本發明的另一個目的是提供一種以所需晶形來結晶利塞膦酸鹽的方法，所述方法適於非期望一水合物晶體的偶然性或意外性成核。
對於本領域的普通技術人員來說，通過閱讀下列詳述和所附的權利要求書，本發明的這些和其它目的、特徵和優點將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所有百分數、比率和比例均按重量計。除非另外指明，所有溫度的單位均為攝氏度(℃)。所有引用文獻的相關部分均引入本文以供參考；任何文獻的引用不應被解釋為是對其作為本發明的現有技術的認可。
發明詳述本發明涉及一種可控制3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽最終晶形的方法。3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽可以多種形式存在，特別是雙倍半水合物、一水合物和無水形式。本發明向配製人員提供了一種用於配製具有單一晶形最終產物的方法。
本方法通過採用pH調節步驟，誘導所需晶形成核，該方法領先於依靠溶劑加入誘導成核的方法。這排除了對3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽結晶體系的化學衝擊或熱衝擊可能性，化學衝擊或熱衝擊可造成在需要雙倍半水合物時，形成非期望的一水合物晶體。
因此，本發明涉及這樣一種方法，其中在排除形成一水合物形式的情況下，形成雙倍半水合物晶形。
方法本發明方法涉及若干步驟，以及若干非必需的任選步驟。
步驟(a)本發明步驟(a)涉及將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶於異丙醇和水的混合物中，並加入足量的無機鹼使溶液的pH值為6，從而形成溶液。
異丙醇和水的相對量可由配製人員調節，以確保後續工序的順利進行。例如，可使用較多或較少的異丙醇，這取決於步驟(a)中待溶解並形成溶液的溶質(利塞膦酸鹽)量。在一個實施方案中，對於每克待結晶的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸而言，需混合8.2克水和1.23克異丙醇，以形成待加入該溶質的混合物。在另一個實施方案中，對於每克利塞膦酸鹽，需混合9.7克水和1.62克異丙醇。
在已將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸加入到異丙醇水混合物中後加入足量的無機鹼，以使溶液的pH值為6。適用於本發明方法的無機鹼的非限制性實施例包括NaOH、NaOCH3和NaOC(O)CH3。可將該鹼作為水溶液、異丙醇/水的溶液或固體來加入。該鹼可一次性、分批或連續加入，這取決於所用的設備或異丙醇和水的相對量。在一個迭代中，將步驟(a)中異丙醇和水的比率調節至0％至30％，在另一迭代中，為0％至17％。
在一個實施方案中，在充分攪拌下，向利塞膦酸鹽的異丙醇/水(1.1克異丙醇對6.7克水-1∶6.6w/w)懸浮液中，按重量計加入2當量的16.7％的NaOH水溶液。在本發明的另一個實施方案中，異丙醇和水的比率還可為1∶5.9，而另一實施方案所提供的水與異丙醇的比率為1∶9.1。攪拌或或換句話講攪動步驟(a)中由此形成的溶液，直至形成澄清的溶液。然而，可以任何濃度加入無機鹼，前提條件是配製人員考慮到遞送到此過程中的過剩水量。例如，只要考慮到過剩水量，0.1N的溶液與50％w/w的溶液同樣是適合的。
步驟(b)本發明步驟(b)涉及將該溶液加熱至約50℃至約60℃的溫度，以形成熱溶液。
在一個實施方案中，將步驟(a)中所形成的溶液加熱至55℃，直至該溶液澄清並均勻。然而，如果不是長時間加熱，將溫度加熱至60℃或更高可能不會顯著影響本發明的方法。在本方法的某些迭代中，可能需要加熱至55℃以上，但低於60℃。另一實施方案將溶液溫度維持在52℃至58℃的範圍內。需要在下文步驟(e)之前將溶液溫度加熱並維持在55℃±5℃，以確保在整個過程中利塞膦酸鹽保留於溶液中。
可依據溶液澄清的速度判定溶液維持在最終溫度下的時間量，溶液澄清的速度本身取決於一種或多種因素，特別是異丙醇/水溶液的相對組成和溶質濃度。
步驟(c)本發明步驟(c)涉及過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液。在一個實施方案中，用水洗滌過濾器，並在將濾液轉移至另一容器或原容器之前，將全部濾液的溫度維持在步驟(b)的溫度上。進行熱溶液過濾的速度不影響本發明的方法，除非熱溶液的溫度無法維持在約50℃以上。可連續使用一種以上的過濾器。
本發明方法可進一步包括任選步驟(c)(i)，所述步驟包括c)(i)向所述濾過的溶液中加入3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物的晶種。
用於此任選步驟中的晶種可得自以前分離和定性的批料，或方便地得自包含步驟(e)產物的成核溶液。
步驟(d)本發明步驟(d)涉及用無機酸將所述濾過溶液的pH值調節到4.7至5的pH範圍內，同時維持在步驟(b)中獲得的溫度，以形成中和過的溶液。
可用於調節pH範圍的無機酸的非限制性實施例包括HCl、H2SO4和H3PO4。在一個實施方案中，加入12N的HCl(每當量用於上文步驟(a)的無機鹼需0.35當量)，加入量低於攪拌溶液的液面。在加入所需量的酸後，配製人員可持續攪拌，直至溶液均勻或直至獲得穩定的pH值。在一個實施方案中，在在步驟(b)中獲得的溫度下，將該溶液攪拌30分鐘。
然而，如果配製人員已調節了溶劑的相對組成(異丙醇/水比率)或溶質的濃度，以使溶液的中和作用開始形成所需雙倍半水合物晶形的晶核，則不再需要將中和過的溶液保留並攪拌相當一段時間。
步驟(e)本發明步驟(e)涉及使中和過的溶液冷卻至約20℃至約30℃的溫度，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液。在此步驟期間，晶體長成了，並實現了大規模的晶體復原。
可以任何速度冷卻得自步驟(d)的中和過的溶液，該速度可提供雙倍半水合物的均勻形成。在本發明的一個實施方案中，在2.5小時時間內將該溶液溫度線性冷卻至25℃，在此時間內，攪拌該成核漿液，以確保所需晶體的形成。然而，可由配製人員調節溶液冷卻的速度，這取決於液相的組成和步驟(a)中溶質的濃度。
在另一個實施方案中，步驟(e)中的最終溫度為20℃至40℃，而在另一個實施方案中，使用20℃至30℃的冷卻範圍，以確保所需晶形完全長成。
本發明所利用的依據是，如果含有非期望的一水合物晶體，則可重新加熱或保持該飽和成核溶液至如下溫度，所述溫度在步驟(b)溫度和步驟(e)最終所需溫度之間，從而提供以下任選步驟(e)(i)和(e)(ii)，所述步驟包括e)(i)將所述成核漿液的溫度保持在約20℃至約30℃下，並在所述溫度下保持所述漿液，直至所述一水合物形式轉變為所述雙倍半水合物形式；e)(ii)重複步驟(e)。
因為這些任選步驟由於造成一水合物晶體的非期望形成的偶然情況而可能需要，所以配製人員還可修改步驟(e)的一個或多個條件，特別是冷卻速度或最終溫度。
步驟(f)本發明步驟(f)涉及將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的無機酸加入到得自步驟(e)的所述成核漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液。此熟漿液包含加入到步驟(a)過程中的大塊的利塞膦酸鹽。
在將pH值調節至所需範圍內之前，向該成核漿液中加入異丙醇。在一個實施方案中，在充分攪拌下，加入重量為所含水重量0.25倍的異丙醇，其後攪拌30分鐘。
可用於在加入最後的異丙醇等分試樣後調節pH範圍的無機酸的非限制性實施例包括HCl、H2SO4和H3PO4。在加入所需量的酸後，配製人員可持續攪拌，直至結晶完全。
如果最終成核漿液的pH範圍低於所需的最終範圍，則可使用無機鹼將該pH值調節至所需範圍。適宜的無機鹼包括用於上文步驟(a)中所述的那些。
有若干迭代可實施步驟(f)。例如，在第一迭代中，可將異丙醇和用於形成所述熟漿液的無機酸作為混合物來加入。此混合物的加入量可多於或少於成核漿液中的液體量。可供選擇地，異丙醇與所述無機酸是完全分開加入的，或以可供選擇的方式來加入。
步驟(g)本發明步驟(g)涉及分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。可以任何與上文步驟中所用設備相容的方式，實現此步驟。
分離利塞膦酸鹽晶體的一種方法是通過過濾，可經由重力或經由真空進行過濾。然而，配製人員更願意潷析濾液，以獲得最終產品。
本發明的方法涉及通過調節溶質飽和溶液的pH值，控制成核和晶形，因此異丙醇的加入必須以不衝擊穩定體系且不導致非期望一水合物晶體形成的方式來進行。此外，將冷卻溫度控制在步驟(b)中所用溫度之下，可確保所需雙倍半水合物晶體的可控生長。
本發明的一個實施方案包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶於異丙醇和水的混合物中，並加入足量的NaOH使pH值為6，以形成溶液；b)將該溶液加熱至55℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液，同時將溫度維持在55℃；
d)用HCl將所述濾過溶液的pH值調節到4.7至5的pH範圍內，同時將溫度維持在55℃，以形成中和過的溶液；e)將中和過的溶液冷卻至25℃，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；和f)將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的HCl加入到所述漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液。
以下是本發明方法的非限制性實施例。
a)向第一個容器中加入水(1640mL)和異丙醇(246g)。攪拌該溶液，並加入3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸鹽)(200g)。在攪拌的同時，加入16.7％的NaOH(318.1g，2.0eq，1.328mol)水溶液。
b)然後，將該溶液加熱至55℃，並保持在55±5℃的溫度下，直至所有溶質均已溶解。
c)然後將該溶液過濾，並轉移到另一個容器中，該容器已預熱至55±5℃的溫度。用水(80g)洗滌過濾器。
d)在將溫度維持在約55℃的同時，加入12N HCl(38.7mL，0.7eq.，0.465mol)，以提供4.7至5.0的pH值。將該溶液攪拌30分鐘。
e)然後在2.5小時的時間內緩慢地將該溶液冷卻至25℃，並形成利塞膦酸鹽的成核漿液。
f)向該成核漿液中加入異丙醇(410g)，並將所含物攪拌30分鐘，其後加入足量的HCl，以提供4.7至5.2的pH值。
g)再攪拌一小時後，過濾收集已形成的利塞膦酸鹽晶體。
本發明的另一個實施方案涉及其中可獲得較低收率和較高純度的方法，所述實施方案包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶於異丙醇和水的混合物中，並加入足量的無機鹼使pH值為6，以形成溶液；b)將該溶液從約50℃加熱至約60℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液；
d)用無機酸將所述濾過溶液的pH值調節到4.7至5的pH範圍內，同時維持在步驟(b)中獲得的溫度，以形成中和過的溶液；e)使中和過的溶液溫度冷卻至約20℃至約40℃，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；和f)分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。
在發明詳述中引用的所有文獻的相關部分均引入本文以供參考；任何文獻的引用並不可理解為是對其作為本發明的現有技術的認可。
儘管說明和描述了本發明的具體實施方案，但對於本領域的技術人員顯而易見的是，在不背離本發明的精神和保護範圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。因此，有意識地在附加的權利要求書中包括本發明範圍內的所有這些變化和修改。
權利要求
1.一種製備具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶於異丙醇和水的混合物中，並加入足量的無機鹼使pH值為6，以形成溶液；b)將所述溶液從約50℃加熱至約60℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液；d)用無機酸將所述濾過溶液的pH值調節到4.7至5的pH範圍內，同時維持在步驟(b)中獲得的所述溫度，以形成中和過的溶液；e)使所述中和過的溶液冷卻至約20℃至約40℃的溫度，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；f)將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的無機酸加入到所述漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液；和g)分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。
2.如權利要求1所述的方法，其中步驟(a)中異丙醇與水的百分比為0％至30％，優選地步驟(a)中異丙醇與水的比率為1∶6.7，更優選地步驟(a)中異丙醇與水的比率為1∶5.9至1∶9.1。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中步驟(a)中的所述無機鹼選自NaOH、NaOCH3和NaOC(O)CH3，優選NaOH。
4.如權利要求1至3中任一項所述的方法，其中步驟(b)中的所述溫度為52℃至58℃，優選地所述溫度為55℃。
5.如權利要求1至4中任一項所述的方法，其中在步驟(c)中形成的所述濾過溶液具有與步驟(b)中形成的所述熱溶液相同的溫度。
6.如權利要求1至5中任一項所述的方法，其中步驟(d)中的所述無機酸選自HCl、H2SO4和H3PO4，優選地所述無機酸為HCl。
7.如權利要求1至6中任一項所述的方法，其中步驟(e)中的所述溫度為20℃至40℃，優選地所述溫度為20℃至30℃，更優選地所述溫度為25℃。
8.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中步驟(f)中的所述無機酸選自HCl、H2SO4和H3PO4，優選地所述無機酸為HCl。
9.如權利要求1至8中任一項所述的方法，其中用於形成步驟(f)中所述熟漿液的所述異丙醇和無機酸是作為混合物加入的。
10.如權利要求1至8中任一項所述的方法，其中加入到步驟(f)中的所述異丙醇和所述無機酸是分開加入的。
11.如權利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述異丙醇和所述無機酸是分開且同時加入的。
12.如權利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述異丙醇和所述無機酸是交替分批加入的。
13.如權利要求1至12中任一項所述的方法，其中在步驟(g)中分離的所述產品是通過過濾分離的。
14.如權利要求1至12中任一項所述的方法，其中在步驟(g)中分離的所述產品是通過潷析所述溶劑分離的。
15.如權利要求1至12中任一項所述的方法，其中在步驟(g)中分離的所述產品是通過離心分離的。
16.如權利要求1至15中任一項所述的方法，所述方法具有所述任選步驟(c)(i)，所述步驟包括c)(i)向所述濾過溶液中加入3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物的晶種。
17.如權利要求1至15中任一項所述的方法，其中在步驟(f)中形成的所述產品具有所述片狀晶形。
18.如權利要求1至15中任一項所述的方法，其中當步驟(e)中形成的所述成核漿液包含一水合物和雙倍半水合物晶形的混合物時，所述方法還包括e)(i)將所述成核漿液的溫度保持在約20℃至約30℃，並在所述溫度下保持所述漿液，直至所述一水合物形式轉變為所述雙倍半水合物形式；e)(ii)重複步驟(e)。
19.一種製備具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶於異丙醇和水的混合物中，並加入足量的無機鹼使pH值為6，以形成溶液；b)將所述溶液從約50℃加熱至約60℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液；d)用無機酸將所述濾過溶液的pH值調節到4.7至5的pH範圍內，同時維持在步驟(b)中獲得的所述溫度，以形成中和過的溶液；e)使所述中和過的溶液冷卻至約20℃至約40℃的溫度，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；和f)分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。
20.一種製備具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶於異丙醇和水的混合物中，並加入足量的NaOH使pH值為6，以形成溶液；b)將所述溶液加熱至55℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液，同時將溫度維持在55℃；d)用HCl將所述濾過溶液的pH值調節到4.7至5的pH範圍內，同時將溫度維持在55℃，以形成中和過的溶液；e)將所述中和過的溶液冷卻至25℃，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；和f)將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的HCl加入到所述漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液。
全文摘要
本發明涉及一種控制3－吡啶基－1－羥基亞乙基－1，1－二膦酸鹽(利塞膦酸鹽)晶形的方法。此方法使用pH調節步驟，以誘導特有的水合物形式，從而避免非期望水合物形式的偶然性成核。
文檔編號A61K31/675GK1823078SQ200480020519
公開日2006年8月23日 申請日期2004年7月15日 優先權日2003年7月30日
發明者J·E·戈的文斯基 申請人:寶潔公司