鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸製劑及其製備方法
2023-09-17 12:29:30
專利名稱：鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑及其製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
鹽酸青藤鹼是從中藥青風藤中提取的生物鹼單體青藤鹼的鹽酸鹽，具有抗炎、鎮痛、免疫抑制、降壓、抗心律失常等藥理作用。目前已有正清風痛寧片、正清風痛寧注射液等製劑應用於臨床，用於治療各種風溼關節疼痛等各種風溼病及抗心律失常，取得了較好療效。青藤鹼具有抗炎止痛以及抗心律失常的作用。臨床主要應用於治療各種風溼性疾病和心血管方面的疾病。尤其是在治療風溼及類風溼性關節炎方面應用極為普遍，是目前治療風溼及類風溼性關節炎的有效藥物。鹽酸青藤鹼製劑現已上市的劑型有片劑、注射劑、 緩釋製劑。臨床觀察表明該藥的口服療程以1個月左右為宜，劑量以每次2-4片(40-80mg) 為佳。肌肉注射採用臀部肌肉注射藥液的方法，每日1次，每次注藥100!1^0支)，10次為 1療程，共治療3個療程。注射劑雖避免了胃腸不良反應，患者用藥不便、疼痛；普通片服用量大，次數多。緩釋片可以獲得較穩定的血藥濃度、減少胃腸道不良反應、提高患者用藥的順應性。對於老年人及吞咽困難的患者則鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑更為方便適用。
發明內容
本發明的目的在於提供一種具有較為穩定的釋藥速率和較高的累積釋藥率、服用後能獲得較穩定的血藥濃度水平、有效減少病患者服藥次數並能減少毒副作用，並且利於吞咽困難的患者服用的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸製劑。為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案是本發明提供的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑，是由含有鹽酸青藤鹼的藥物樹脂微囊與藥學上常用的助懸劑製備而成；其中，所述鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊是由鹽酸青藤鹼藥物樹脂與包衣材料製成，所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料。所述鹽酸青藤鹼藥物樹脂通過靜態交換法製備而成，具體參數為選擇100-200 目粒徑的JK006離子交換樹脂，鹽酸青藤鹼濃度為8-16mg · mL—1，水浴溫度為30-40°C。其中，所述鹽酸青藤鹼濃度優選12mg · mL—1，所述水浴溫度優選35°C。所述的包衣材料是以下物質的一種或一種以上的混合物明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂；並且所述包衣材料中還加入增塑劑。其中，所述的包衣材料優選丙烯酸樹脂RS100，增塑劑優選聚乙二醇400。所述鹽酸青藤鹼藥物樹脂與丙烯酸樹脂RS100的重量比優選4 1，丙烯酸樹脂 RS100濃度優選15%，聚乙二醇濃度優選15%。所述的助懸劑制優選卡波姆934p。本發明還提供了一種鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑的製備方法，其特徵在於該方法包括以下步驟(1)鹽酸青藤鹼藥物樹脂的製備稱取經處理好的乾燥鈉型樹脂，再稱取鹽酸青藤鹼加水配製成鹽酸青藤鹼溶液，共同置於反應罐中，控制溫度並攪拌，過濾，濾渣水洗三遍，乾燥得藥物樹脂複合物；(2)鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊的製備將司盤80攪拌下混溶於液體石蠟中形成連續相；將包衣材料和增塑劑溶解於丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入鹽酸青藤鹼藥物樹脂， 混合均勻後加入至連續相中，在30°C水浴中以中等轉速攪拌，固化3小時，過濾，以石油醚洗去殘留溶劑，烘乾得到鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊；(3)鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑的製備在1. 0%卡波姆934p溶液中加入適量羥苯甲酯，加入上述鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊，分散均勻，每瓶按IOOml分裝，即得鹽酸青藤鹼緩釋混懸劑。其中，製備IOOOg的鹽酸青藤鹼藥物樹脂包括以下步驟稱取鹽酸青藤鹼217g加水溶解成12mg · ml/1的溶液，再稱取經預處理的乾燥鈉型樹脂JK006 (100-200目)783g同置於反應罐中，控制溫度為35°C，攪拌約5小時。過濾，濾渣用去離子水洗三遍，於40°C烘箱中乾燥約15小時即得鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物。將藥物樹脂複合物置於20%聚乙二醇400溶液中，攪拌30分鐘，過濾，乾燥即得。用IOOOg鹽酸青藤鹼藥物樹脂製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊包括以下步驟將 550g司盤80攪拌下混溶於137g液體石蠟中形成連續相；將80g丙烯酸樹脂RS100溶解於 530mL丙酮中，攪拌加入12g聚乙二醇400形成分散相；分散相中攪拌加入IOOOg鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物，再與連續相混合，在30°C水浴中以中速攪拌，固化3小時，過濾，石油醚洗去濾渣殘留溶劑，烘乾得到鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊。附圖簡要說明
圖1是本發明鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸製劑的製備工藝流程圖；圖2為本發明靜態交換法製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂時不同型號樹脂對載藥量的影響曲線圖；圖3為本發明靜態交換法製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂時藥物濃度對載藥量的影響示意圖；圖4為本發明靜態交換法製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂時藥物濃度對藥物利用率的影響示意圖；圖5為本發明靜態交換法製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂時溫度對載藥量的影響示意圖；圖6為本發明靜態交換法製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂時溫度對藥物利用率的影響示意圖；圖7為本發明靜態交換法製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂時粒徑對載藥量的影響示意圖；圖8為本發明靜態交換法製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂時粒徑對藥物利用率的影響示意圖；圖9為本發明液體石蠟-丙酮-司盤80三組分體系相圖；圖10為本發明包衣工藝因素考察中攪拌速度對藥物釋放的影響示意圖11為本發明包衣工藝因素考察中攪拌溫度對藥物釋放的影響示意圖；圖12為本發明包衣工藝因素考察中固化時間對藥物釋放的影響示意圖；圖13為本發明包衣處方因素考察中包衣液濃度對藥物釋放的影響示意圖；圖14為本發明包衣處方因素考察中增塑劑對藥物釋放的影響示意圖；圖15為本發明包衣處方因素考察中包衣材料用量對藥物釋放的影響示意圖；圖16為本發明包衣處方優化實驗驗證示意圖；圖17為本發明藥物樹脂微囊粉末與助懸劑介質的釋放度比較示意圖。
具體實施例方式下面結合實施例以及處方研究、驗證的數據進一步闡述本發明的技術方案本發明涉及鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑及其製備方法。1.處方組成與製備工藝1. 1 處方鹽酸青藤鹼217gJK 006陽離子交換樹脂783g_鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物IOOOg鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物IOOOg丙烯酸樹脂RS10080g聚乙二醇40012g卡波姆9;34PIOOOg蒸餾水100L_製成 1000 瓶1. 2製備工藝稱取鹽酸青藤鹼217g加水溶解成12mg -πιΓ1的溶液，再稱取經預處理的乾燥鈉型樹脂JK006 (100-200目)783g同置於反應罐中，控制溫度為35°C，攪拌約5小時。過濾，濾渣用去離子水洗三遍，於40°C烘箱中乾燥約15小時即得鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物。將藥物樹脂複合物置於20%聚乙二醇4000溶液中，攪拌30分鐘，過濾，乾燥即得。將550g司盤80攪拌下混溶於137g液體石蠟中形成連續相；將80g丙烯酸樹脂 RS100溶解於530mL丙酮中，攪拌加入12g聚乙二醇400形成分散相；分散相中攪拌加入 IOOOg鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物，再與連續相混合，在30°C水浴中以中速攪拌，固化3小時，過濾，石油醚洗去濾渣殘留溶劑，烘乾得到鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋微囊。在1. 0%卡波姆934p溶液中加入適量羥苯甲酯，加入上述鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊，分散均勻，每瓶按IOOml分裝，即得鹽酸青藤鹼緩釋混懸劑。本發明的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸製劑的製備工藝流程如圖1所示。2.製備工藝研究2. 1鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物的製備2. 1. 1樹脂的預處理
市售樹脂用無水乙醇浸泡12小時後用去離子水洗至無醇味，用Imol · L—1的鹽酸溶液浸泡12小時，去離子水洗至中性，再用lmol -L"1的氫氧化鈉溶液浸泡12小時，去離子水洗至中性，然後在烘箱內40°C乾燥12小時以上，儲存備用。2. 2靜態交換法製備藥物樹脂精密稱取經預處理的乾燥鈉型樹脂適量置250mL錐形瓶中，加入12mg · mL—1的鹽酸青藤鹼溶液IOOmL,充分混勻，置恆溫水浴振蕩器中振蕩，於各設定時間點取出一定體積的溶液，測定藥物濃度，至藥物濃度基本不變時，反應即達平衡。按公式(1)、(2)計算藥物交換量和藥物利用率Q=k^1⑴
C -CEt =^^x 100%(2)
Co其中隊為t時刻藥物的交換量，C0為初始藥物濃度(mg · mL—1)，Ct為t時刻的藥物濃度(mg · mL—1)，We為樹脂質量(g)，V為藥物溶液體積(mL)，民為t時刻藥物利用率。2. 3靜態交換法因素考察2. 3. 1不同型號樹脂對靜態吸附的影響取40 100目JK 006、HZ006和D155三種樹脂各lg，分別置於IOOmL的濃度為
5mg · mL-1的鹽酸青藤鹼溶液中恆溫水浴振蕩，定時取樣，以交換量對時間作圖。由圖可知 JK 006樹脂的載藥量大於其他兩種型號樹脂，其結果見圖2。2. 3. 2溶液濃度對靜態吸附的影響取40 100目之間的JK 006樹脂，其他條件不變，分別考察了藥物濃度為8、12、 16mg ^mL-1時對靜態吸附的影響。其結果見圖3和圖4。由圖3和圖4可知，藥物濃度增大，樹脂載藥量增大，但藥物利用率逐漸降低。2. 3. 3溫度對靜態吸附的影響其他條件不變，分別考察了水浴溫度為30°C、35°C、40°C時對靜態吸附的影響。其結果見圖5和圖6。由圖5和圖6可知，體系溫度越高，樹脂載藥量降低，但平衡時間縮短， 藥物利用率有一定降低，但變化不明顯。2. 3. 4粒徑對靜態吸附的影響其他條件不變，分別考察了樹脂粒徑為40-100目、100-200目、200-300目以上時
對靜態吸附的影響。其結果見圖7和圖8。由圖7和圖8可知，樹脂粒徑對載藥量和藥物利用率影響都不大，但粒徑越小平衡時間越快。綜上實驗結果靜態法製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂的參數可選定為樹脂型號 JK006，溫度35°C，載藥量及藥物利用率均較高，且交換平衡的時間較快；樹脂粒徑對載藥量和藥物利用率影響都不大，但混懸粒子越細口感會越好，因此選擇100-200目的粒徑。藥物濃度增大載藥量增大較明顯，但當增高到一定濃度之後，載藥量不再增加，12mg · mL-1的藥物濃度時載藥量和藥物利用率均較高，因此選擇該濃度製備藥物樹脂。2. 4藥物樹脂的包衣處方工藝研究以鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物為囊心物，以丙烯酸樹脂RS100為包衣材料，聚乙二醇400為增塑劑，司盤80、液體石蠟和丙酮的乳化體系，用乳劑-溶劑揮發法製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋微囊，以達到更好控制藥物釋放的目的，並考察了各工藝因素和包衣液處方因素對包衣過程和釋藥的影響。2. 4. 1藥物樹脂的浸漬取藥物樹脂適量，加入20%的聚乙二醇400溶液中，室溫攪拌30分鐘，過濾，乾燥即得。2. 4. 2三元相圖乳劑系統的選擇乳化-溶劑揮發法是從乳狀液中揮發掉分散相溶劑以成囊的一種方法，其溶劑系統一般包括三部分連續相、分散相、乳化劑。本實驗以液體石蠟為連續相，丙酮為分散相， 司盤80為乳化劑，配製一系列不同比例(1 9、2 8、3 7、4 6、5 5、6 4、7 3、 8 2、9 1)的液體石蠟和司盤80混合液，依次向其滴加丙酮溶液，振搖，觀察物系變化 澄清-渾濁-分層，記錄初渾濁點和分層點時的丙酮質量，計算各組分的質量百分比，以 origin軟體繪製三元相圖，結果見圖9。選擇乳化區內的液體石蠟、丙酮和司盤80的比例為溶劑系統。根據圖9的結果，選擇B部分乳化區中一個比例為溶劑系統，本實驗選擇液體石蠟-丙酮-司盤80(1 3 4)為溶劑系統。2. 4. 3包衣工藝因素的考察2. 4. 3. 1攪拌速度對藥物釋放的影響固定其他包衣因素，在不同攪拌速度下進行微囊化包衣，考察不同攪拌速度對藥物釋放的影響，結果見圖10。根據圖10中結果可知以中等攪拌速度為好。攪拌速度過慢時，溶液中的藥物樹脂相互粘連成大顆粒，從而使得藥物釋放不完全。2. 4. 3. 2攪拌溫度對藥物釋放的影響固定其他包衣因素，在不同溫度下進行微囊化包衣，考察不同溫度對藥物釋放的影響，結果見圖11。由圖11可知，溫度升高，藥物釋放速率變慢，在40°C時藥物的累計釋放量很少； 25°C時前期釋放量較大。可能溫度越低，溶解RS100的丙酮揮發慢，部分包衣材料還溶解在分散相(丙酮)中，包衣膜變薄，則形成的微囊釋藥較快；溫度越高，丙酮揮發快，可能包衣膜越緻密，從而導致藥物釋放不完全。2. 4. 3. 3固化時間對藥物釋放的影響固定其他包衣因素，在不同固化時間下進行微囊化包衣，考察不同時間對藥物釋放的影響，結果見圖12。由圖12可知，固化時間越長，包衣膜越緻密，相互碰撞的機率增大，相互粘連成大粒子機率增大，則釋放越不完全。根據實驗結果，本實驗選擇固化時間為3小時為佳。2. 4. 4包衣處方因素的考察2. 4. 4. 1包衣材料的選擇一般選擇水透性良好、不被水溶解的高分子材料做為藥物樹脂的包衣材料， 常用的高分子包衣材料為聚丙烯酸樹脂RS100(Eudragit RS100)和聚丙烯酸樹脂 RL100 (Eudragit RL100)，本實驗採用了聚丙烯酸樹脂RS100為衣膜材料。2. 4. 4. 2包衣液濃度對藥物釋放的影響
固定包衣處方其他因素，選擇包衣液濃度分別為10^^15^^20%對藥物樹脂進行微囊化包衣，考察不同包衣液濃度對藥物釋放的影響。結果見圖13。由圖13可知，隨著包衣液濃度的增加，藥物釋放速度越慢，可能隨著包衣液濃度的增大，單位時間隨分散相蒸發所形成的膜就越緻密，包衣膜厚度也越大，形成的孔隙小， 微囊的滲透性降低，藥物釋放變緩慢。2. 4. 4. 3增塑劑濃度對藥物釋放的影響固定包衣處方其他因素，稱取聚乙二醇400相當於包衣材料重量10%、15%、20% 的量，分別對藥物樹脂進行微囊化包衣，考察不同增塑劑用量對藥物釋放的影響。結果見圖 14。由圖14可知，增塑劑對藥物釋放有影響。2. 4. 4. 4包衣材料用量對藥物釋放的影響固定包衣處方其他因素，選擇藥物樹脂與包衣材料比例分別為1 1、2 1、4 1 對藥物樹脂進行微囊化包衣，考察不同包衣材料用量對藥物釋放的影響。結果見圖15。由圖15可知，包衣材料與藥物樹脂的比例對藥物釋放有一定影響。2. 4. 4. 5包衣液處方優化根據包衣處方單因素考察結果及參考文獻資料，進一步用正交試驗優化包衣液處方，以聚乙二醇400用量A(相當於包衣材料的量)、包衣液濃度B、藥物樹脂與包衣材料比例C為三因素，L9(34)正交表設計實驗，考察微囊體外釋放度，因素水平如表1所示。表1因素與水平
因素水平聚乙二醇400 (A) (%)包衣液濃度(B ) ( % ) 藥物樹脂包衣材料(C )
1 210 1510 1:1 15 2:132020 4:1將選定的三因素三水平按L9 (34)正交設計表實驗，製備鹽酸青藤鹼緩釋微囊進行釋放度考察，考察2、6、12小時的釋放度，採用加權評分法，將2、6、12小時的釋放度轉化為單一指標進行考察，2小時的釋放度1)30^^6小時的釋放度(L2)60%、12小時的釋放度 (L3) 90% 為指標。指標V值為=V= 100-|^-30% I X100+|L2-70% | X100+|L3-90% | X 100。 V值越大，緩釋效果越好。正交試驗分析結果見表2表2正交試驗結果分析
權利要求
1.一種鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑，其特徵在於由含有鹽酸青藤鹼的藥物樹脂微囊與藥學上常用的助懸劑製備而成；所述鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊是由鹽酸青藤鹼藥物樹脂與包衣材料製成；所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料。
2.根據權利要求1所述的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑，其特徵在於所述鹽酸青藤鹼藥物樹脂通過靜態交換法製備而成，具體參數為選擇100-200目粒徑的JK006離子交換樹脂，鹽酸青藤鹼濃度為8-16mg · mL—1，溫度為30-40°C。
3.根據權利要求2所述的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑，其特徵在於所述鹽酸青藤鹼濃度為12mg · mL—1，溫度為35°C。
4.根據權利要求1所述的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑，其特徵在於其中所述包衣材料是以下物質的一種或一種以上的混合物明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂；並且所述包衣材料中還加入增塑劑。
5.根據權利要求4所述的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑，其特徵在於其中所述包衣材料為丙烯酸樹脂RS100，增塑劑為聚乙二醇400。
6.根據權利要求5所述的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑，其特徵在於鹽酸青藤鹼藥物樹脂與丙烯酸樹脂RS100的重量比為4 1，丙烯酸樹脂RS100濃度為15%，聚乙二醇濃度為15%。
7.根據權利要求1-6所述的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑，其特徵在於所述助懸劑為卡波姆934p。
8.—種鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑的製備方法，其特徵在於該方法包括以下步驟(1)鹽酸青藤鹼藥物樹脂的製備稱取經處理好的乾燥鈉型樹脂，再稱取鹽酸青藤鹼加水配製成鹽酸青藤鹼溶液，共同置於反應罐中，控制溫度並攪拌，過濾，濾渣水洗三遍，乾燥得藥物樹脂複合物；(2)鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊的製備將司盤80攪拌下混溶於液體石蠟中形成連續相；將包衣材料和增塑劑溶解於丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入鹽酸青藤鹼藥物樹脂，混合均勻後加入至連續相中，在30°C水浴中以中等轉速攪拌，固化3小時，過濾，以石油醚洗去殘留溶劑，烘乾得到鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊；(3)鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑的製備在1.0%卡波姆934p溶液中加入適量羥苯甲酯，加入上述鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊，分散均勻，每瓶按IOOml分裝，即得鹽酸青藤鹼緩釋混懸劑。
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於製備IOOOg的鹽酸青藤鹼藥物樹脂具有以下步驟稱取鹽酸青藤鹼217g加水溶解成12mg .mL-1的溶液，再稱取經預處理的乾燥鈉型樹脂JK006 (100-200目)783g同置於反應罐中，控制溫度為35°C，攪拌約5小時。過濾， 濾渣用去離子水洗三遍，於40°C烘箱中乾燥約15小時即得鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物；將藥物樹脂複合物置於20%聚乙二醇400溶液中，攪拌30分鐘，過濾，乾燥即得。
10.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於用IOOOg鹽酸青藤鹼藥物樹脂製備鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊包括以下步驟將550g司盤80攪拌下混溶於137g液體石蠟中形成連續相；將80g丙烯酸樹脂RS100溶解於530mL丙酮中，攪拌加入12g聚乙二醇400形成分散相；分散相中攪拌加入1OOOg鹽酸青藤鹼藥物樹脂複合物，再與連續相混合，在30°C水浴中以中速攪拌，固化3小時，過濾，石油醚洗去濾渣殘留溶劑，烘乾得到鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊。
全文摘要
本發明公開一種鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑，由含有鹽酸青藤鹼的藥物樹脂微囊與藥學上常用的助懸劑製備而成；所述鹽酸青藤鹼藥物樹脂微囊是由鹽酸青藤鹼藥物樹脂與包衣材料製成；所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料，本發明還公開了一種鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑的製備方法，本發明的鹽酸青藤鹼藥物樹脂緩釋混懸劑具有載藥量大，藥物利用率高的良好效果。
文檔編號A61P19/04GK102151244SQ201010113470
公開日2011年8月17日 申請日期2010年2月11日 優先權日2010年2月11日
發明者劉奼, 周偉, 周桂蓮, 楊大堅, 陳新滋 申請人:普爾藥物科技開發(深圳)有限公司