一種生物醫用聚醚/聚酯嵌段共聚物的製備方法
2023-09-17 03:36:10 1
專利名稱：一種生物醫用聚醚/聚酯嵌段共聚物的製備方法
技術領域：
本發明屬生物材料技術領域，涉及聚醚與聚酯嵌段共聚物的製備方法，具體涉及一種生物醫用聚醚/聚酯嵌段共聚物的製備方法。
背景技術：
近年來，基於納米技術的藥物輸送方法引起研究者的極大關注。其中，由雙親嵌段共聚物在水溶液中自組裝形成的納米膠束載體系統已成為一種新型的具有巨大應用前景的藥物載體。目前已有眾多證據表明與其他藥物載體相比，聚合物納米膠束有其的獨特優勢耐稀釋性，在血液中結構穩定；具有長循環的特性；膠束的粒徑較小，對於存在滲漏的脈管區域(如腫瘤部位)具有更強的滲透能力，有更多的機會聚集於靶部位；可以通過在膠束外表面連接適當的配體使膠束靶向性進一步提高；較容易地進行大規模的製備；藥物由於被膠束很好的與體內的生物環境隔離起來，從而能減少身體的不良反應等等。
至今為止，製備聚醚與聚酯的嵌段共聚物主要有如下兩種合成方法一種是先將聚醚加入到預先乾燥過的聚合瓶中，並通過加熱並抽真空的方法去除聚醚中殘存的水分， 然後加入內酯，並在聚醚和內酯熔融狀態時加入催化劑並密閉聚合瓶反應。如Reed等 (Polymer, 1981, 22 =494-498)等採用此種方法合成了聚醚和聚酯的嵌段共聚物。該方法存在如下缺點在加入內酯和催化劑的過程中反應體系不可避免和外界接觸，極易將空氣中的水分帶入，而內酯在熔融狀態極易水解。此外，據文獻(MaCrOmOleCules，2003，36 1118-1124)報導內酯的開環聚合過程中易引發活性中心和端基的環化反應，這種副產物隨著反應時間的延長而增多，最終使共聚物的分子量分布變寬。另外一種方法是用聚醚在高溫下直接和乳酸縮聚得到嵌段共聚物。如徐霞等(合成纖維，2007，12 :25-28)採用此種方法獲得了高分子量的聚醚/聚酯嵌段共聚物。但該種方法存在有下述明顯缺點首先是乳酸的聚合活性較低，最終產物中有大量的乳酸殘存，需通過多次反覆的溶解-沉澱去除殘存的乳酸單體，不僅最終共聚物產率較低，且各批產品之間的穩定性較差，而且在反覆的沉澱過程中並不能有效去除有害的重金屬催化劑。另外由於縮聚的溫度較高，反應時間較長，致使產品容易氧化變黃。故上述方法一般不適合製備生物醫用的共聚物材料。
發明內容
本發明的目的是為克服現有技術的不足與缺陷，提供一種新的生物醫用聚醚/聚酯嵌段共聚物的製備方法。本發明的聚醚與聚酯嵌段共聚物的製備方法反應活性高，反應條件易控，且操作簡單。
本發明的生物醫用聚醚/聚酯嵌段共聚物的製備方法，改進了聚合工藝，其特徵是，將聚醚、內酯和催化劑加入到聚合瓶中；加熱並抽真空聚合瓶去除聚合體系中殘存的水分和溶劑，使聚合過程的引發體系唯一；聚合反應在高度真空下進行，提高聚合反應溫度並縮短反應時間，避免環化副產物；產物中的單體通過加水反應去除，重金屬催化劑通過高速離心有效去除。
具體而言，本發明的生物醫用聚醚/聚酯嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於，其包括步驟 1)將聚合瓶充分抽烤去除容器中的水分； 2)在高純乾燥氮氣條件下將內酯和聚醚加入到聚合瓶中； 3)催化劑溶解於無水有機溶劑配置成溶液加入到上述聚合瓶中； 4)將聚合瓶加熱至聚醚溶解，開啟攪拌並持續抽真空數小時以去除體系中殘存的水分； 5)真空下熔封聚合瓶； 6)將聚合瓶在130°C以上聚合一定時間； 7)打破聚合瓶後用有機溶劑將產物溶解，加入一定的去離子水室溫下攪拌反應一定時間； 8)有機層在高速離心機上離心用沉澱劑沉澱，乾燥沉澱物得最終產物。
本發明的聚醚/聚酯嵌段共聚物的製備方法是聚醚與內酯的本體共聚方法， 本發明中，聚醚、內酯和催化劑一同加入到充分乾燥的聚合瓶中，並通過加熱攪拌和抽真空達到聚合體系充分除水的目的； 本發明中，所述的聚醚選自聚乙二醇、聚乙二醇單甲醚、聚丙二醇或聚丁二醇，數均分子量為400-35000 ； 本發明中，所述的內酯選自L-丙交酯、D，L_丙交酯、乙交酯、己內酯或環狀碳酸酯及其衍生物； 本發明中，催化劑以溶液形式加入到反應體系中，溶劑在體系真空除水的過程同時去除； 所述的催化劑選自辛酸亞錫、氯化亞錫、二乙基鋅、氯化鋅或三乙基鋁，催化劑的用量為反應物總重量的0. 05-3% ； 本發明中，所述的溶劑選自甲苯、氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃，溶液濃度為 0. 05-2% ； 本發明中，所述的聚醚在共聚物中所佔重量比為50. 1_90%，聚酯所佔重量比為 10-49. 9% ； 本發明中，聚合反應在真空下進行，真空度< ImmHg ； 本發明中，聚合溫度在130°C以上，聚合時間為l_12h ； 本發明中，共聚物中殘存未反應的內酯單體通過加水反應去除； 本發明中，共聚物中重金屬催化劑通過高速離心的方法去除。
本發明的聚醚與聚酯嵌段共聚物的製備方法的優點有 1，用充分乾燥的聚醚在真空條件下引發內酯開環聚合製備聚醚/聚酯嵌段共聚物； 2，操作簡單易行，反應條件容易控制，只需通過控制聚醚和內酯的投料比，即可得到一系列不同分子量的共聚物； 3，聚合過程控制在較高溫度下進行並縮短反應時間，從而避免副反應，所得共聚物結構穩定，分子量均一性好(PDI <1.2)； 4，未反應的單體和重金屬催化劑的含量極低，可滿足生物醫用材料的要求。
為了便於理解，以下將通過具體的實施例對本發明的聚醚與聚酯嵌段共聚物的製備方法進行詳細地描述。需要特別指出的是，具體實例僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發明的範圍內對本發明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發明的範圍內。
具體實施例方式實施例1 26. 5g聚乙二醇單甲醚(分子量2000)，25.8g D，L-丙交酯加入到充分乾燥的聚合瓶中，加入ImL濃度為0. lg/mL的辛酸亞錫/ 二氯甲烷溶液。用油浴加熱將聚合瓶至80°C 使聚乙二醇單甲醚溶解，開啟攪拌並抽真空以去除體系中殘存的水分和二氯甲烷。他後在真空下熔封聚合瓶，將聚合瓶置於180°C的油浴中聚合lh。打破聚合瓶後將產物溶解於去離子水，室溫攪拌24h後升溫至70°C有聚合物析出，將沉澱物真空乾燥後溶解於二氯甲烷， 在10000轉/min的速度下離心lOmin，上層清液用大量無水乙醚沉澱後真空乾燥得最終產物。凝膠滲透色譜測定產物數均分子量5500，PDI = 1.06 ；等離子吸收光譜測定重金屬Hk Zn < lppm, Sn < IOppm ；高效液相色譜測定丙交酯含量< 0. 01%。
實施例2 20g聚乙二醇(分子量2000)，14. 4g L-丙交酯加入到充分乾燥的聚合瓶中，加入 0.7mL濃度為0. lg/mL的二乙基鋅/甲苯溶液。用油浴加熱將聚合瓶至80°C使聚乙二醇溶解，開啟攪拌並抽真空以去除體系中殘存的水分和甲苯』h後在真空下熔封聚合瓶後，將聚合瓶置於150°C的油浴中聚合2.證。打破聚合瓶後將產物溶解於二氯甲烷，加入去離子水室溫攪拌Mh，有機層用無水硫酸鎂乾燥後在10000轉/min的速度下離心lOmin，上層清液用大量甲醇沉澱後真空乾燥得最終產物。GPC測定產物數均分子量5100，PDI = 1.06 ；ICP 測定重金屬Pb、Zn < lppm, Sn < IOppm ；高效液相色譜測定丙交酯含量< 0. 01%。
權利要求
1.一種生物醫用聚醚/聚酯嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於，將聚醚、內酯和催化劑加入到聚合瓶中；通過加熱並抽真空聚合瓶去除聚合體系中殘存的水分和溶劑，製得聚醚/聚酯嵌段共聚物。
2.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述方法其包括步驟1)將聚合瓶充分抽烤去除容器中的水分；2)在高純乾燥氮氣條件下將內酯和聚醚加入到聚合瓶中；3)催化劑溶解於無水有機溶劑配置成溶液加入到上述聚合瓶中；4)將聚合瓶加熱至聚醚溶解，開啟攪拌並持續抽真空數小時以去除體系中殘存的水分；5)真空下熔封聚合瓶；6)將聚合瓶在130°C以上聚合一定時間；7)打破聚合瓶後用有機溶劑將產物溶解，加入去離子水室溫下攪拌反應一定時間；8)有機層高速離心，用沉澱劑沉澱，乾燥沉澱物，得最終產物。
3.按權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述的聚醚選自聚乙二醇、聚乙二醇單甲醚、聚丙二醇或聚丁二醇，數均分子量為400-35000 ；所述的內酯選自L-丙交酯、D， L-丙交酯、乙交酯、己內酯或環狀碳酸酯及其衍生物。
4.按權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述的催化劑選自辛酸亞錫、氯化亞錫、二乙基鋅、氯化鋅或三乙基鋁，用量為反應物總重量的0. 05-3%。
5.按權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述的催化劑以溶液形式加入到反應體系中。
6.按權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述的有機溶劑選自甲苯、氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃，溶液濃度為0. 05-2%。
7.按權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述的聚醚在共聚物中所佔重量比為50. 1_90%，聚酯所佔重量比為10-49. 9% 0
8.按權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述的聚合反應在真空下進行，該真空度< ImmHg。
9.按權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述的聚合時間為l_12h。
10.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述的共聚物中殘存未反應的內酯單體通過加水反應去除。
11.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，該方法中通過高速離心的方法去除共聚物中重金屬催化劑。
全文摘要
本發明屬生物材料技術領域，具體涉及一種生物醫用聚醚/聚酯嵌段共聚物的製備方法。本發明方法用充分乾燥的聚醚在真空條件下引發內酯開環聚合製備聚醚/聚酯嵌段共聚物，將聚醚、內酯和催化劑加入到聚合瓶中；通過加熱並抽真空聚合瓶去除聚合體系中殘存的水分和溶劑，製得聚醚/聚酯嵌段共聚物。本方法操作簡單易行，反應條件容易控制，只需通過控制聚醚和內酯的投料比，即可得到一系列不同分子量的共聚物；聚合過程能縮短反應時間，從而避免副反應，所得共聚物結構穩定，分子量均一性好；未反應的單體和重金屬催化劑的含量極低，可滿足生物醫用材料的要求。
文檔編號C08G63/664GK102181048SQ20111006378
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月11日 優先權日2011年3月11日
發明者龔飛榮, 孫菁, 李端, 周勁松, 沈亞領 申請人:上海誼眾生物技術有限公司