恩替卡韋的腸溶製劑及其製備方法

2023-09-17 03:27:35 4

專利名稱：恩替卡韋的腸溶製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及恩替卡韋的恩替卡韋的腸溶製劑及其製備方法。
背景技術：
恩替卡韋(Entecavir)是一種鳥嘌呤核苷類似物，化學名稱為2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，分子結構式如下 分子式C12H15NO3。
美國專利US 5,206,244公開了恩替卡韋和其在治療B型肝炎的用途。國際公布WO 98/09964和WO 2004/052310分別公開了兩種改進了的恩替卡韋的合成方法。美國專利申請US-2001-0033864-A1和PCT專利申請WO 01/64421 A1公開了含有低劑量恩替卡韋的製劑組合物。
恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，臨床研究已經顯示了對B肝病毒良好的抑制作用，由於恩替卡韋抗B肝病毒的活性非常高，非常低的劑量就足以達到期望的治療效果，一般成人每日口服0.5mg或1mg恩替卡韋即可達到很好的治療作用。
目前國內外上市的恩替卡韋的藥物製劑為口服的普通胃溶劑型，如片劑和口服液，進食會導致對恩替卡韋吸收的延遲，進而導致吸收障礙和生物利用度下降，因此在使用此類普通的胃溶劑型時應空腹口服(恩替卡韋片/博路定TM說明書要求)，至少在餐前或餐後兩個小時服用才能達到較好的藥物吸收，由於此種藥物的服用周期一般均在一年以上，由於每天服藥的「窗口期」(指按說明書服藥的時間範圍)十分短，加之現代生活節奏加快，要長期堅持在空腹或至少在餐前或餐後兩個小時服用藥物，對患者的使用帶來很大不便，不利患者堅持服用和順從，也給治療疾病帶來不便。另外，胃液具有中強度的酸性，尤其在空腹時酸性更強，達到了強酸性程度，對恩替卡韋的穩定性和藥用活性也有很大的影響，恩替卡韋的胃溶製劑在長期使用還可引起胃腸道的副作用，如噁心、嘔吐、胃液介質的紊亂等副作用。

發明內容
恩替卡韋化學物質在水中是呈弱鹼性的，這與人體腸道的pH值是十分接近的。本發明的目的是提供一種恩替卡韋的腸溶製劑及其製備方法。
腸溶的藥物製劑，應當使該製劑在口服後通過患者的胃時不產生或很少產生活性成份的溶出，而在離開胃部進入腸道時可以較快地溶解並釋放出活性成份。這種製劑通常是微丸、片劑、膠囊的形式，並用腸溶材料進行處理，如包衣、塗層、包裹等，所述腸溶材料在酸性環境如胃中不溶，而在接近中性環境或鹼性環境如腸中是可溶的。
本發明提供的一種口服給藥的恩替卡韋腸溶製劑，它包含含有恩替卡韋的中間體製劑；和沉積在所述中間體製劑上的腸溶衣。
上述的「中間體製劑」是指相對最終得到的腸溶製劑而言，它是用適宜的藥用輔料加工製成的，它可以是微丸、片劑、硬膠囊、軟膠囊、顆粒、微囊，等等，與此對應的最終得到的腸溶製劑分別是腸溶微丸、腸溶片、腸溶硬膠囊、腸溶軟膠囊、腸溶顆粒、腸溶微囊，等等；上述「含有恩替卡韋的中間體製劑」是指中間體製劑裡存在著恩替卡韋化學成份，恩替卡韋作為藥劑中具有治療作用的活性成份，它的存在形式，既可以是與藥用輔料均勻混合的混合體，也可以是以獨立的化學成份附著在中間體製劑上或被中間體製劑獨立地包埋在內部；上述「沉積在所述中間體製劑上的腸溶衣」是指以附著、粘附、包裹、包埋、聚集、覆蓋等形式存在或作用的一層保護性塗層，並且它是能在腸液環境中溶解的，也稱之為腸溶層。
本發明提供的口服恩替卡韋的腸溶製劑，含有恩替卡韋、腸溶包衣材料和藥用輔料，該製劑在胃中基本不釋放恩替卡韋，而在腸道中能夠完全或大部份地釋放出恩替卡韋。
其中，本發明所指恩替卡韋不僅包括恩替卡韋的各種晶型、非晶型結構、水合物、溶劑化物等形式，還包括恩替卡韋的可藥用衍生物鹽，例如但不限於恩替卡韋的鈉鹽、鉀鹽，還包括可藥用酸加成鹽，例如不限於恩替卡韋的鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽，等等，這些都是恩替卡韋以不同的鹽或締合物存在的形式，並不改變它的藥理作用，在本發的申請文件中，如果沒有特殊說明，均認為這些鹽或締合物的形式與恩替卡韋是等效的、相同的、一致的，並且在本發明的權利要求書和說明書中，均可以用這些鹽或締合物的形式代替恩替卡韋，在實施例中應用恩替卡韋的這些鹽或締合物時，它們之間可以按恩替卡韋的分子式來進行用量換算，例如0.5mg的恩替卡韋相當於0.57mg恩替卡韋鹽酸鹽，相當於0.54mg恩替卡韋鈉鹽。
本發明所述沉積在中間體製劑上的腸溶衣包含腸溶包衣材料和選擇性(選擇性是指可選用，也可不用)的增塑劑，腸溶包衣材料至少一種選自聚丙烯酸樹脂(如Eudragit L30D-55，Eudragit L100-55)、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、腸溶歐巴代、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊。
腸溶包衣材料的選擇可以從不同生產廠商處購買到不同性能規格的商品，舉例聚丙烯酸樹脂就有許多規格的產品，例如Eudragit L30D-55，EudragitL100-55，其中Eudragit L30D-55是一種水溶性丙烯酸樹脂分散體，是一種從甲基丙烯酸和乙基丙烯酸衍生出的陰離子聚合物，它是以含30％乾漆狀物的水溶性分散物形式購得(德國Rohm-Pharma公司生產)，還有國產的聚丙烯酸II樹脂、聚丙烯酸III樹脂等型號；再例如腸溶歐巴代包衣材料就存在歐巴代OY-P-7171、歐巴代Sureteric、歐巴代-93018359等不同規格；再例如羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯有HP-50和HP-55型號等。
選擇腸溶包衣材料使恩替卡韋成份在製劑到達小腸或pH值高於4.5的區域時釋放出來。優選pH敏感的包衣材料是在低pH值的胃液環境中保持完整而在小腸的pH下崩解或溶解，而人體小腸的pH值從十二指腸部的pH6.5逐漸升高到小腸遠端(迴腸)的7.2。
大部份腸溶包衣材料需要添加增塑劑以得到最佳的結果，增塑劑可作為增強腸溶包衣材料的成膜性能和防止包衣層開裂，增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇，等等。
通常，在製劑的腸溶層中加入粉末狀賦形劑如滑石粉、單硬脂酸甘油酯、二氧化矽等，以增加層的厚度、使其堅固、減少靜電荷，也可以加入抗粘劑如硬酯酸鎂，以避免在包衣操作時中間製劑之間發生粘連。
進一步的，含有恩替卡韋的中間體製劑和腸溶衣之間還可以存在隔離層，用以將腸溶層中的樹脂與藥層中的活性成份隔離開，避免樹脂對藥物活性成份的影響，並且隔離層的成份一般是易於成膜的水溶性材料，至少一種選自羥丙基甲基纖維素、歐巴代、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇等。
中間體製劑是用適宜的藥用輔料加工製成的，它可選擇性的包括填充劑(用於製備空白的中間體製劑)、稀釋劑(用於稀釋或分散恩替卡韋成份)、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、溼潤劑、口味改良劑、表面活性劑。填充劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、澱粉、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉。稀釋劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、澱粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、預膠化澱粉、右旋糖酐、葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、植物油。崩解劑至少一種選自低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉。潤滑劑至少一種選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠、十二烷基硫酸鎂。溼潤劑或粘合劑至少一種選自純水、乙醇、丙酮、澱粉漿、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、各種纖維素。表面活性劑選至少一種自十二烷基硫酸鈉、吐溫類、司盤類。應當說明，以上物料包括它們可能的不同型號，例如聚乙二醇按其分子量分布，存在有聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等型號，吐溫類包括吐溫-80、吐溫-60、吐溫-85等。
本發明恩替卡韋腸溶製劑，腸溶包衣材料的選擇、以及腸溶包衣溶液的製備對於產品質量有十分重要的影響，腸溶包衣在崩解前可在需要的時間內抵抗胃酸的作用，並可保證藥物在胃的下部或小腸上部釋放，本發明腸溶包衣的製備，將腸溶包衣材料在適宜的溶劑中溶解，視需要還可加入適宜的增塑劑，便可得到腸溶包衣溶液(溶液或懸浮液)，用該腸溶包衣液對所製得的含恩替卡韋的中間體製劑(指未最終加工完成的中半成品製劑，如未包腸溶液衣的素片、未包腸溶衣的硬/或軟膠囊、未包腸溶液的微丸、未包腸溶液的顆粒等)進行包裹腸衣並乾燥。
能夠溶解，腸溶包衣材料的適宜溶劑可根據腸溶包衣材料的性能及製備條件來選擇，如丙烯酸樹脂可用水、丙酮、甲/乙醇、異丙醇、二氯甲烷，因為腸溶包衣材料在酸性環境中是不溶解的，在製作時可加入氫氧化鈉、氫氧化銨(氨水)等鹼性物質來提高腸溶包衣材料的溶解性能和後序包衣加工時的質量穩定性，也可以調整製劑在腸道中的溶解性能。例如用包括Eudragit L30D-55和增塑劑(鄰苯二甲酸二乙酯)腸溶包衣材料包覆中間體製劑時，在腸溶包衣材料混懸液的製備中，用氫氧化鈉容液調節混懸液pH值至5.0±0.1，將腸溶包衣材料混懸液調節至pH＝5.0，優點在於pH＝5.0時腸溶包衣材料可以在腸中只需少量鹼性物質使pH到達5.5就能快速崩解，當然，將腸溶包衣液pH值調至5.0±0.1並不是關鍵性的，也可以棍據具體處方的需要將pH值調至5.2或5.4。
本發明中，對恩替卡韋的中間體製劑進行包裹腸溶衣的過程，可在包衣鍋、沸騰床、流化床包衣裝置等設備中進行，腸溶衣可以通過常規塗敷方法塗敷到中間體製劑或通過流化床塗敷裝置噴塗(噴霧)到中間體製劑上，再進一步乾燥即可得到腸溶包衣製劑，這是本領域內技術人員應當熟知的，當然，根據需要，調整包衣操作時間和腸溶包衣的含量，可得到不同厚度的腸溶衣，腸溶衣厚度的大小不同也可以引起製劑在腸道中的溶解性能和時限的變化。用上述包衣的方法，也可以對中間體製劑進行底衣層(中間體製劑與藥層之間)、隔離層(藥層與腸溶層之間)、恩替卡韋藥層的包裹等多個包衣步驟。
更進一步地，在中間體製劑和藥層之間還可以存在底衣層，以緩衝恩替卡韋藥層與與中間體製劑的接觸，在藥層和腸溶層之間還可以存在隔離層，用以將腸溶層中的樹脂與藥層中的活性成份隔離開，避免樹脂對藥物活性成份的影響。底衣層和隔離層的成份一般是易於成膜的水溶性材料，如，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇等。底衣層和隔離層的成份一般是易於成膜的水溶性材料，如，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇等；恩替卡韋藥層的包裹中，既可以是將恩替卡韋在適宜的溶劑(如水、醇)中形成溶液或懸浮液，以噴塗形式沉積到中間體製劑上形成單獨的藥層(藥層中不含藥用輔料)，也可以是將粘合劑(如聚維酮、澱粉漿等)、藥用輔料(如易成膜材料羥丙甲基纖維素，釋釋劑乳糖、蔗糖等)與恩替卡韋在在適宜的溶劑(如水、醇、丙酮)中形成混合溶液或混合懸浮液，再以噴塗形式沉積到中間體製劑上形成含有藥用輔料的藥層，還可以是將中間體製劑表面溼潤後把恩替卡韋乾燥細粉或含有恩替卡韋和藥用輔料均勻混合後的乾燥細粉粘附在中間體製劑表面上。
本發明提供的恩替卡韋的腸溶製劑，還可以含有其它服務於不同目的輔料，如隔離層劑、遮光劑、抗氧劑，腸溶層中還可包含適宜的色素，如食用檸檬黃、二氧化鈦、各種氧化鐵、桃紅色色素，等等，用以改善製劑的外觀和色澤。
在本發的恩替卡韋腸溶製劑中，還可以在腸溶層上塗覆或包裹最外層，最外層通常可以改善產品的外觀及產品的處理、貯藏和可機械加工特性，此外還可帶來其它益處。最簡單的最外層是少量的、約不到1％的抗靜電成份如滑石粉或二氧化矽等，另一種簡單的最外層是少量的、約1％的蠟，如蜂蠟，所述蜂蠟熔融在流動的腸溶製劑上以進一步使製劑光滑、減少靜電荷、防止製劑粘連在一起的趨勢並增加表面疏水性；更複雜的最外層可構成最後一層由組份噴霧形成的層，例如，可以塗覆胃溶型歐巴代、聚合材料如羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的薄層，塗覆量為約2％至約10％，聚合材料還可以帶有遮光劑(如二氧化鈦)、增容劑(如滑石粉)或著色材料，特別是不透明的細微著色劑如食用檸檬黃、二氧化鈦、各種氧化鐵、桃紅色色素，等等，用以改善製劑的外觀和色澤。這種最外層可在胃中迅速溶解，露出腸溶層保護的含有恩替卡韋的製劑，但最外層改善了藥品的外觀並可保護產品防止機械損傷。
當製備本發明恩替卡韋腸溶硬膠囊時，可允許有兩種不同的形式，一種形式是胃溶型的硬膠囊殼裡灌裝腸溶型的內容物，腸溶型的內容物可以是腸溶微丸、腸溶顆粒、腸溶微囊等，這種膠囊殼會在胃液中融化而釋放出腸溶型的內容物，但腸溶型的內容物在胃液中基本上是不會崩解而釋放出活性成份恩替卡韋，只有當這些腸溶型的內容物到達接近中性或鹼性的腸道環境中時才會崩解而釋放出恩替卡韋，從而達到在腸道吸收的作用。另一種形式是腸溶型的硬膠囊殼裡灌裝能在胃和腸中均溶解的內容物，內容物可以是微丸、顆粒、微囊、混合粉末等，如果囊殼接口不嚴實，可將囊殼接口處用腸溶型材料密封，這種腸溶型的硬膠囊殼不會在酸性的胃液中溶解，而會在到達接近中性或鹼性的腸道環境中時才會溶解而釋放出含有恩替卡韋的內容物，腸溶型的硬膠囊殼通常可以從專業生產藥用輔料的廠商處購得，且規格容量大小根據所需是可以不同的。
本發明提供的恩替卡韋腸溶製劑，包括恩替卡韋腸溶微丸、恩替卡韋腸溶片劑、恩替卡韋腸溶硬膠囊、恩替卡韋腸溶軟膠囊、恩替卡韋腸溶顆粒、恩替卡韋腸溶微囊等，以上這些製劑都能實現使活性成份恩替卡韋在腸道裡溶出和吸收，但不同的恩替卡韋腸溶製劑各自有其不同的結構特性和製備方法，本發明將詳細提供恩替卡韋腸溶微丸、恩替卡韋腸溶片劑、恩替卡韋腸溶硬膠囊、恩替卡韋腸溶軟膠囊、恩替卡韋腸溶顆粒、恩替卡韋腸溶微囊，以及它們的製備方法。
恩替卡韋微丸劑和腸溶微丸本發明提供一種恩替卡韋微丸和腸溶微丸，微丸(micropills)指直經小於2.5mm的各類球形或類球形的藥劑。本發明恩替卡韋腸溶微丸，從內到外包含含有恩替卡韋的丸芯和包裹在丸芯外面的腸溶衣。
上述「含有恩替卡韋的丸芯」是指丸芯存在著恩替卡韋化學成份，恩替卡韋作為藥劑中具有治療作用的活性成份，它的存在形式，既可以是與藥用輔料均勻混合的混合體，也可以是以獨立的化學成份附著在空白丸芯上或被空白丸芯獨立地包埋在內部，通常可以在空白丸芯的外層包裹含有恩替卡韋的藥層作為丸芯，藥層的外面再進一步包裹腸溶層。
更進一步地，當丸芯是恩替卡韋與藥用輔料均勻混合的混合體時，選擇適宜的、不同的藥用輔料(或載體)與恩替卡韋混合而製成的丸芯，可以控制或改變恩替卡韋的溶出速度，例如可以是緩釋的、速釋的、或控釋的。
應當說明的是，空白丸芯是指不含藥物活性成份的預製成型的微球狀丸，是一種中間體藥用輔料，通常外觀很圓，用於空白丸芯的輔料主要有填充劑和粘合劑，視需要還可加入一定量的崩解劑、致孔劑、潤滑劑和表面活性劑等，不僅能改善它的溶解、崩解、外觀圓整性，也可以改善它的進一步的可加工性，如包衣性、易於乾燥等性能。
更進一步地，在丸芯和藥層之間還可以含有底衣層，以緩衝恩替卡韋藥層與與丸芯的接觸，在藥層和腸溶層之間還可以含有隔離層，用以將腸溶層中的樹脂與藥層中的活性成份隔離開，避免樹脂對藥物活性成份的影響。底衣層和隔離層的成份一般是易於成膜的水溶性材料，如，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇等。
本發明恩替卡韋腸溶微丸，呈圓球狀，其直徑大小為0.1～2.5mm，優選直徑大小為0.3～2mm，更優選直徑大小為0.4～1.5mm，特別優選直徑大小為0.5～1.2mm。例如具體的直徑大小為0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、1.5mm、2mm等。
在上述微丸中，每一粒小丸為一個製劑單元和釋放單元，其中每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0001～0.5mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0002～0.1mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0003～0.01mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0004～0.008mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0005～0.006mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0006～0.004mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0007～0.003mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0008～0.002mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0009～0.001mg。
當按照本發明的腸溶微丸給患者服用時，劑量根據患者的需要和疾病的嚴重程度而改變，所用的劑量通過加減微丸的個數來調節，例如可以攝入620粒的含恩替卡韋0.0008mg/粒的微丸來治療HBV感染的初治患者。
本發明微丸的製備，為了得到圓滑規整、粒徑大小均一度高的球狀微丸，可採用以下幾種成丸方法1.擠壓-滾圓成丸法將含有恩替卡韋的藥用輔料或空白藥用輔料製成可塑性的溼物料，通過擠出機將其擠成圓條狀，再於滾圓機中將圓柱形物料切割滾製成大小均勻規整的球形，即得到恩替卡微丸或空白丸芯。用此法所得微粒大小均勻、粒度分布窄、藥物含量均勻。所需裝置主要有擠出機和滾圓機。
當然，空白丸芯也可以從專業生產和出售藥用輔料的廠商處購買到。空白微丸中不含有恩替卡韋成份，在得到空白微丸後，可進一步通過向空白微丸的表面包裹一層含恩替卡韋的藥層即得到恩替卡韋微丸，包裹藥層的方法很多，例如可以用恩替卡韋水溶液或含有粘合劑的水溶液在流化床中進行噴塗包衣並乾燥。
進一步地，對恩替卡韋微丸進行包裹腸溶衣材料，便得到本發明恩替卡韋腸溶微丸。視需要，在恩替卡韋微丸與腸溶衣層之間還可以含有隔離層，用以將腸溶衣層中的樹脂與藥層中的活性成份隔離開，避免樹脂對藥物活性成份的影響。
2.離心層-流化造丸法將恩替卡韋以溶液、混濁液或乾燥粉末通過離心包衣造粒的形式沉積在空白丸芯的表面而形成微丸，進一步地，對恩替卡韋微丸進行包裹腸溶衣材料，便得到本發明恩替卡韋腸溶微丸。
在這種製備方法中，空白丸芯經鼓風機風力作用向上拋離心翻轉，並產生特殊的運行軌跡，形成具有較好圓整度的微丸。而且由於有核芯的存在，微丸粒徑分布範圍窄，藥物粘附於外層，表面積較大，生物利用度高，微丸具有適宜的機械強度。
當然，微丸的製備方法還有包衣鍋法、球晶造粒法、乳化法、沸騰床制粒包衣、振蕩滴製法等。
當然，可以理解的，以上方法還可以用來製備空白丸芯，例如用離心造粒法製備微晶纖維素空白丸芯，用擠出-滾圓法製備蔗糖-澱粉空白丸芯。
微丸在進行包衣時，可在包衣鍋中進行，也可在沸騰床中進行。
特別的，由於微丸具有很大的比表面積，將恩替卡韋製成圓滑規整、粒徑均一的球狀微丸，對於藥物溶出、釋放、吸收等方面有重要意義，特別的，本發明提供一種含有恩替卡韋微丸的可胃溶或腸溶的膠囊劑，其特徵在於(1)微丸直徑大小為0.1～2.5mm，優選直徑大小為0.3～2mm，更優選直徑大小為0.4～1.5mm，特別優選直徑大小為0.5～1.2mm，例如具體的直徑大小為0.2mm、0.35mm、0.45mm、0.55mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、1.5mm、2mm等；(2)每一粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0001～0.1mg，優選恩替卡韋的含量為0.0002～0.01mg，優選恩替卡韋的含量為0.0004～0.008mg，優選恩替卡韋的含量為0.0005～0.006mg，優選恩替卡韋的含量為0.0006～0.004mg，優選恩替卡韋的含量為0.0007～0.003mg，優選恩替卡韋的含量為0.0008～0.002mg，優選恩替卡韋的含量為0.0009～0.001mg；(3)微丸外觀呈圓滑規整、粒徑均一的球狀。
上述含有恩替卡韋微丸的膠囊劑可以在胃液中崩解或溶解而釋放出恩替卡韋，進一步地，也可對上述含有恩替卡韋微丸的膠囊的膠囊殼進行包裹腸溶衣而形成腸溶膠囊，達到在腸液中崩解或溶解而釋放出恩替卡韋。
可以想到，本發明提供一種膠囊劑，包含有大量上述的微丸，每一粒微丸都是一個獨立的載藥和釋藥單元，它可能含有比國際公布WO 01/64421 A1所公開的低劑量製劑更低含量的恩替卡韋，而且微丸的直徑大小高度均一，粒徑大小的差異率應當不超過20％，粒徑大小的差異率最好不超過15％，優選粒徑大小的差異率不超過10％，微丸粒徑大小和差異率是表徵微丸整體質量的關鍵因素，它直接影響著微丸藥劑的質量和在體內釋藥及吸收的程度，它是一種高度集中的藥劑集合體，口服一粒含有大量微丸的膠囊相當於口服大量次數的獨立的載藥單元和釋藥單元。
應當說明，粒徑大小的差異率是指抽檢一定數量微丸(如500粒、1000粒，甚至2000粒)，測其粒徑並計算平均值，再用下面的兩個公式來計算，粒徑大小的差異率＝(所抽檢的某最大粒徑-所抽檢的平均粒徑)÷所抽檢的平均粒徑×100％，或粒徑大小的差異率＝(所抽檢的平均粒徑-所抽檢的某最小粒徑)÷所抽檢的平均粒徑×100％。
本發明恩替卡韋微丸製劑，外形美觀，流動性好，釋藥穩定、可靠、均勻，具有較大比表面積，溶出快，生物利用度高，它的特點是以每個小丸為一個釋放單元，個別單元不規則的釋藥對整體劑量的釋藥行為影響不大。通過調整含藥膜衣厚度和膜衣處方或分組膜衣處方，可很好控制單個劑量的釋藥行為，降低產生突釋的可能性。
恩替卡韋腸溶片本發明還提供了恩替卡韋腸溶片及其製備方法。一種恩替卡韋腸溶片，包括片劑形式的片芯和包裹該片芯的腸溶衣，該片芯含有恩替卡韋，和選擇性的含有填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
本發明所述的含有恩替卡韋的片芯，其中恩替卡韋在片芯中的存在形式有兩種情況一是恩替卡韋與藥用輔料(粘合劑或填充劑、崩解劑和潤滑劑)通過溼法制粒壓片而得到含有恩替卡韋的片芯(或稱之為素片)，其中的恩替卡韋與藥用輔料呈混合均勻的狀態，選用不同的藥用輔料的配方，可製成不同釋藥性能的片芯，如緩釋或速釋的片芯；二是將藥用輔料通過溼法制粒壓制空白片芯，再通過包衣的方法將恩替卡韋藥層沉積在空白片芯上而得到含有恩替卡韋的片芯。進一步對上述含有恩替卡韋的片芯包裹腸溶衣層，便得到本發明恩替卡韋腸溶片。視需要，在含有恩替卡韋的片芯與腸溶衣層之間還可以含有隔離層，用以將腸溶衣層中的樹脂與片芯中的活性成份隔離開，避免樹脂對藥物活性成份的影響。
片劑的製備應當是本領域技術人員熟知的，通常採用溼法制粒而製得到。
恩替卡韋腸溶硬膠囊本發明還提供恩替卡韋腸溶硬膠囊及其製備方法。
一種恩替卡韋腸溶硬膠囊，由膠囊殼和灌裝在其中的含有恩替卡韋的內容物組成，本發明恩替卡韋腸溶硬膠囊，可允許有兩種不同的形式，一種形式是普通的硬膠囊殼裡灌裝腸溶型的內容物，腸溶型的內容物可以是腸溶微丸、腸溶顆粒、腸溶微囊等，這種膠囊殼會在胃液中融化而釋放出腸溶型的內容物，這種腸溶型的內容物在胃液中基本上是不會崩解而釋放出活性成份恩替卡韋，只有當這些腸溶型的內容物到達接近中性或弱鹼性的腸道環境中時才會崩解而釋放出恩替卡韋，從而達到在腸道吸收的作用。另一種形式是腸溶型的硬膠囊殼裡灌裝能在胃和腸中均溶解的內容物，內容物可以是微丸、顆粒、微囊、混合粉末等，如果囊殼接口不嚴實，可將囊殼接口處用腸溶型材料密封，這種腸溶型的硬膠囊殼不會在酸性的胃液中溶解，而會在到達接近中性或弱鹼性的腸道環境中時才會溶解而釋放出含有恩替卡韋的內容物，腸溶型的硬膠囊殼通常可以從專業生產藥用輔料的廠商處購得，且規格容量大小根據所需是可以不同的。選用不同的藥用輔料的配方，可製成不同釋藥性能的內容物，如緩釋或速釋的內容物製成緩釋或速釋的恩替卡韋腸溶硬膠囊。
恩替卡韋腸溶軟膠囊本發明還提供恩替卡韋腸溶軟膠囊及其製備方法。
一種恩替卡韋腸溶軟膠囊，由軟質囊殼和包裹在其中的含有恩替卡韋的內容物組成，並且在軟質囊殼外面包裹有腸溶衣。其中內容物為液態或軟粘態，通常由聚乙二醇、植物油(如大豆油、玉米油、氫化棕櫚油、花生油等)、丙二醇、丙三醇和添加適宜的藥用輔料製成；軟質囊殼由明膠添加適宜的藥用輔料製成。本發明恩替卡韋腸溶軟膠囊的製備可採用壓製法和滴製法製備，壓製法即採用壓製機將含有恩替卡韋的液態或軟粘態的內容物用囊殼膠片包裹後再進一步對軟質囊殼包腸溶衣，用不同的模具可壓製成不同形狀的較膠囊，如球形、橢球形等；滴製法即利用囊材膠液與液態內容物為兩相，採用滴制機使囊材膠液將液態內容物包裹後，滴入冷疑液中使囊材膠液凝固，在表面張力作用下形成球形，再進一步對軟質囊殼包腸溶衣。
也可以對明膠外殼在甲醛液中進行浸漬操作，即用甲醛處理囊殼，使與明膠發生胺縮醛反應，在囊殼表面形成一層在胃液中不溶解的甲醛明膠，甲醛明膠中已無氨基，失去與酸結合的能力而不能在胃液中溶解，但由於仍有羧基，可以在腸液的鹼性介質中溶解並釋放出內容物。
恩替卡韋腸溶顆粒本發明還提供恩替卡韋腸溶顆粒及其製備方法。
一種恩替卡韋腸溶顆粒，由含有恩替卡韋的顆粒和包裹顆粒的腸溶衣組成。恩替卡韋的顆粒由恩替卡韋與適宜的藥用輔料通過溼法制粒得到，將顆粒進一步包裹腸溶衣即得到恩替卡韋腸溶顆粒。
恩替卡韋腸溶微囊本發明還提供恩替卡韋腸溶微囊及其製備方法。
本發明恩替卡韋腸溶微囊是以恩替卡韋為囊心物，以腸溶材料為囊材將囊心物包裹而形成的微小囊狀物，稱為微囊(microcapsules)，製備微囊的過程稱微囊化。
腸溶微囊與腸溶微丸的區別在於微囊的顆粒微小，可小至粒徑為20微米甚至更小，製備方法也不同，本發明恩替卡韋腸溶微囊可採用溶劑-非溶劑法，是指在某種腸溶材質的溶液中，加入一種對該腸溶材質不可溶的液體(非溶劑)，引起相分離而將含恩替卡韋的囊心物包成微囊而形成本發明恩替卡韋腸溶微囊。將恩替卡韋腸溶微囊灌裝於明膠膠囊中，可得腸溶膠囊。
經測定，本發明恩替卡韋腸溶製劑(微丸、片、膠囊、顆粒、微囊)在人工胃液(pH1.2的鹽酸介質)中不溶或溶解釋藥量不超過5％，而在人工腸液(pH6.8的磷酸鹽緩衝液)30min內，製劑會迅速崩解釋放完全，符合中國藥典對腸溶製劑的要求，達到了腸溶的目的。
本發明恩替卡韋腸溶製劑的優點在胃中不溶，而是在接近中性的腸道中溶解，避免了胃酸對恩替卡韋活性成份的影響，也避免了長期服藥對胃環境的影響而產生噁心。嘔吐等副作用，而且改變了普通口服製劑的吸收程序和狀態，達到了腸部控釋和集中吸收的目的，不僅能改善製劑的生物利用度，也使得食物對腸溶製劑藥物效能的影響大大減小。
恩替卡韋是極高效的抗B肝病毒藥，由於本發明提供的恩替卡韋腸溶製劑，改變了普通口服製劑的吸收程序和狀態，達到了腸部控釋和集中吸收的目的，不僅能改善製劑的生物利用度，也使得食物對腸溶製劑藥物效能的影響大大減小，從而使患者口服本發明恩替卡韋腸溶製劑的「窗口期」時間延長，而不必拘泥於空腹或餐前、餐後2小時服藥的「窗口期」，對於長期使用它作為抗B肝病毒劑的患者，相比使用恩替卡韋的普通口服製劑具有良好優點和患者易於順存使用的性能，而長期堅持服藥治療對患者的康復和治療效果又是至關重要的，避免了患者因為某一天錯過服藥「窗口期」而不能按處方說明書的要求服用而導致藥效的降低，也避免了患者在當今的快節奏生活和工作中無法適應嚴格的服藥「窗口期」而漏服，也避免了患者不能耐受而自動放棄或改變服藥「窗口期」，因此，本發明還提供一種治療B型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給予患者口服本發明的恩替卡韋腸溶製劑。
本發明提供的恩替卡韋腸溶製劑，給予患者口服使用，最佳的服藥時間為(1)餐前、餐後服藥或空腹服藥；(2)在早餐、午餐或晚餐的第一口食物入口前服藥，優選在第一口食物入口前10min服用，最優選在第一口食物入口前30min至60min服用；(3)在餐後10min至60min服用。
以上服用恩替卡韋腸溶製劑的時間均可以使患者獲得藥物良好的生物利用度，用於治療B型肝炎病毒的感染。
具體實施例方式
在本發明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發明的範圍和精神實質的基礎上產生的各種實施方案和修飾是顯而易見的並且是容易進行的。通過下面的實施例來對本發明恩替卡韋的腸溶製劑做進一步具體說明，但並不表示實施例對本發明的限制。
腸溶包衣材料是本發明的關鍵之所在，優先地，在實施例中先提供幾種腸溶包衣處方1.腸溶包衣液A處方Eudragit L100-55 16g，聚乙二醇4000 1.6g，NaOH 0.24g，滑石粉7.8g，純水75ml。
製備按處方量換算，聚乙二醇4000溶解於適量水中，Eudragit L100-55用適量水調製成混懸液，攪拌下加入聚乙二醇4000溶液，緩慢滴加1M NaOH並攪拌，加水稀釋並加入滑石粉，充分攪勻並過80目篩即得含腸衣材料約16％的水性包衣液。
2.腸溶包衣液B處方Eudragit L30D-55 100g(相當於聚合物乾重30g)，檸檬酸三乙酯3g，滑石粉7.5g，純水200ml。
製備將Eudragit L30D-55加水60ml稀釋攪拌得到水分散體稀釋液，另將檸檬酸三乙酯和滑石粉加剩餘水，用高剪切均漿機均化10min得到混懸液，將混懸液倒入上述水分散體稀釋液中，攪拌30min後過80目篩，即得腸溶包衣液。
3.腸溶包衣液C處方鄰苯二甲酸醋酸纖維素10g，十八醇4g，苯二甲酸二乙酯1ml，異丙醇40ml，丙酮45ml。
製備將上述固體物料和液體物料分別混合後，使固體混合物料溶於液體物料，充分研磨攪拌即得油性腸溶包衣液。
4.腸溶包衣液D(兩種)處方1聚丙烯酸II樹脂4g，聚丙烯酸III樹脂4g，鄰苯二甲酸二乙酯2g，蓖麻油3g，聚山梨酯-80 1.5g，95％乙醇100g。
製備分別將處方量聚丙烯酸II樹脂、聚丙烯酸III樹脂、鄰苯二甲酸二乙酯加入95％乙醇100g，攪拌均勻後密封靜置。臨用前加處方量蓖麻油和聚山梨酯-80，攪拌均勻並過4號篩即得腸溶包衣液。
處方2聚丙烯酸II樹脂4g，聚丙烯酸III樹脂2g，鄰苯二甲酸二乙酯2.5g，蓖麻油2g，聚山梨酯-80 2g，95％乙醇加至100ml。
製備同處方1。
5.腸溶包衣液E處方/製備羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯5g，加乙醇溶解至體積100ml，即得5％HPMCP乙醇包衣溶液。
6.腸溶包衣液F處方/製備腸溶型歐巴代(OY-P-7171)5g，用95％乙醇溶液40g溶解後過篩即得腸溶包衣液。
7.腸溶包衣液G處方/製備腸溶型歐巴代(Sureteric)5g，用蒸餾水42g溶解後過篩即得腸溶包衣液。
8.腸溶包衣液H處方/製備聚丙烯酸II樹脂5.5g，聚山梨酯-80 1.6g，聚乙二醇-6000 0.8g鄰苯二甲酸二乙酯0.8ml，蓖麻油1.2ml，食用檸檬黃45mg，95％乙醇加至100ml。
實施例一.恩替卡韋微丸、腸溶微丸及製備配料空白丸芯蔗糖-澱粉微丸(市購，30至35目) 150g藥層恩替卡韋 0.5g蔗糖21g羥丙甲基纖維素15g隔離層 羥丙甲基纖維素9g蔗糖11g滑石粉(超細粉)30g腸溶層 腸溶包衣液A(或腸溶包衣液B)適量最外層 胃溶型歐巴代 適量製備將藥層處方量用蒸餾水調製成約20％的懸浮液，並充分研磨均質化以降低懸浮液粒徑，得到含有粘合劑的藥層包衣液，在流化床乾燥器，將研磨過的懸浮液塗覆到蔗糖-澱粉微丸的空白丸芯上，在塗覆了所需量的藥層包衣液後，將恩替卡韋丸芯在流化床乾燥器中使之完全乾燥，得到含恩替卡韋的丸芯。
將隔離層處方量用蒸餾水調製成約26％的懸浮液，並充分研磨均質化後，在流化床乾燥器，將隔離層懸浮液塗覆到恩替卡韋丸芯上，在塗覆了所需量的隔離層懸浮液後，將微丸在流化床乾燥器中完全乾燥，得到恩替卡韋隔離包衣的微丸，分析所得微丸中的恩替卡韋的含量，即得恩替卡韋胃溶型微丸(I)。
進一步地，在流化床乾燥器中，將腸溶包衣液A(或B)塗覆到恩替卡韋隔離包衣的微丸上，在塗覆了所需量的腸溶包衣液後，將微丸在流化床乾燥器中完全乾燥。
然後在流化床乾燥器中以胃溶型歐巴代塗覆最外層，在塗覆了所需量的歐巴代後，將微丸在流化床乾燥器中完全乾燥並加入少量滑石粉以減少靜電荷。
分析所得微丸中的恩替卡韋的含量，即得恩替卡韋腸溶微丸(II)。
所得以上微丸粒徑約0.6mm，每粒微丸含恩替卡韋約0.0009mg。
實施例二.恩替卡韋微丸、腸溶微丸及製備配料含藥丸芯恩替卡韋 1g甘露醇45g羥丙甲基纖維素3.5g乳糖 30g微晶纖維素13g十二烷基硫酸鈉1.5g5％澱粉漿 適量隔離層 羥丙甲基纖維素5g腸溶層 腸溶包衣液B 適量抗靜電劑滑石粉(超細粉)1g製備將恩替卡韋溶解於適量5％澱粉漿，以該懸浮液做粘合劑，將甘露醇、羥丙甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉混合後制軟材。
通過擠出-滾圓設備制微丸，整粒，使微丸直經約0.5mm，即得到恩替卡韋胃溶型微丸。
以羥丙甲基纖維素水懸浮液對上述恩替卡韋胃溶型微丸包衣，得到隔離包衣的恩替卡韋胃溶型微丸(III)。
進一步，將腸溶包衣液B對恩替卡韋隔離包衣的微丸包腸溶衣，並在隨後乾燥時不斷加入滑石粉以去除產生的靜電，整粒，最終得到恩替卡韋腸溶微丸(IV)。
實施例三.恩替卡韋腸溶片及製備配料含藥片芯恩替卡韋 0.5g乳糖 60g
微晶纖維素28g羧甲基澱粉鈉 13g水適量硬酯酸鎂 1g隔離層 歐巴代(水溶性)適量腸溶層 腸溶包衣液C 適量製備將片芯處方料分別粉碎過100目，以水作粘合劑將稀釋劑採用溼法制軟材後40目篩制粒，烘乾，整粒，加入硬酯酸鎂混勻後，壓製成1000片，即得到每片含0.5mg恩替卡韋的片芯。
在包衣鍋中用歐巴代對所制的片芯包隔離層衣，包至一定厚度後烘乾，用腸溶包衣液C進行包腸溶衣層，包至規定厚度後烘乾，即得恩替卡韋腸溶片。
實施例四.恩替卡韋腸溶片及製備配料空白片芯蔗糖與微晶纖維素等量溼法制粒後加硬酯酸鎂壓片，使每片基重為120mg。
藥層恩替卡韋 1g聚維酮4g隔離層 羥丙甲基纖維素7g腸溶層 腸溶包衣液D或腸溶包衣液G 適量製備取1000粒空白片芯置包衣鍋中，以含有恩替卡韋和聚維酮的水溶液對空白片芯包衣，使處方量的恩替卡韋完全沉積到空白片芯上後烘乾，以羥丙甲基纖維素水懸液進一步包隔離層，烘乾，再以腸溶包衣液D或腸溶包衣液G包腸溶衣即得每片含1mg的恩替卡韋腸溶片。
實施例五.恩替卡韋腸溶硬膠囊將實施例一製備的恩替卡韋胃溶型微丸(I)灌裝入1000粒腸溶空心膠囊，即得每粒含0.5mg恩替卡韋的腸溶微丸硬膠囊，這種膠囊在胃中不溶解，到達腸部時膠囊殼會溶解而釋放出恩替卡韋。
實施例六.恩替卡韋腸溶硬膠囊將實施例一製備的恩替卡韋腸溶微丸(II)灌裝入1000粒胃溶空心膠囊，即得每粒含0.5mg恩替卡韋的腸溶硬膠囊，這種膠囊在胃中時膠囊殼會溶解而釋放出恩替卡韋腸溶微丸，但腸溶微丸在胃中不會釋放出恩替卡韋成份，只有在到達腸部時微丸會溶解而釋效出恩替卡韋。
實施例七.恩替卡韋腸溶硬膠囊取0.5g恩替卡韋與110克乾燥玉米澱粉分別過100目篩後進行等量分級混合，至完全充分混合後再研磨混合60min，然後向混合粉末中加入1克硬酯酸鎂混勻，分裝至1000粒空心腸溶膠囊，即得每粒含恩替卡韋0.5mg的腸溶硬膠囊(含混合粉末)。
實施例八.恩替卡韋腸溶硬膠囊取0.5g恩替卡韋與110克乾燥玉米澱粉進行等量分級混合，至完全充分混合後再研磨混合30min後用適量蒸餾水制軟材，溼法制粒，乾燥，整粒後加入1克硬酯酸鎂混勻，分裝至1000粒空心腸溶膠囊，即得每粒含恩替卡韋0.5mg的腸溶硬膠囊(含顆粒)。
實施例九.恩替卡韋微丸膠囊(胃溶型)(1)取實施例一製備的恩替卡韋胃溶型微丸(I)，灌裝入1000粒胃溶空心膠囊，即得含恩替卡韋0.5mg/粒的胃溶型微丸膠囊，這種膠囊能在胃中溶解快釋放出恩替卡韋成份。
(2)取實施例二製備的恩替卡韋胃溶型微丸(III)，灌裝入1000粒胃溶空心膠囊，即得含恩替卡韋1mg/粒的胃溶型微丸膠囊，這種膠囊能在胃中溶解快釋放出恩替卡韋成份。
實施例十.恩替卡韋腸溶顆粒配料恩替卡韋 1g乳糖 40g
糊精 23g羥丙甲基纖維素28g羧甲基澱粉鈉 3g水適量硬酯酸鎂 1g腸溶層 腸溶包衣液F 適量製備將恩替卡韋溶於適宜量水中，對其餘物料充分混合，溼法制軟材，過30目篩制粒，烘乾整粒，過篩，在流化床中以腸溶包衣液F對沸騰的顆粒包衣至一定厚度，乾燥即得恩替卡韋腸溶顆粒。
進一步將上述顆粒灌裝至1000粒胃溶空膠囊中，即得到恩替卡韋腸溶膠囊(內容物為含恩替卡韋1mg的腸溶顆粒)。
實施例十一.恩替卡韋腸溶軟膠囊軟膠囊處方恩替卡韋0.5g聚乙二醇400 150ml聚乙二醇60005g吐溫-80 1.4ml羧甲基纖維素鈉 2g明膠膠片適量共製成1000粒。
兩種腸溶層處理方法(1)由於明膠不溶於乙醇，因此選用適量腸溶包衣液H作為腸溶層包衣液。(2)採用甲醛浸漬處理。
製備將處方量的聚乙二醇6000加入聚乙二醇400，水浴加熱至55℃完全溶解後再依次加入羧甲基纖維素鈉和恩替卡韋，充分攪拌均質化，後加入吐溫-80並充分混合均勻，形成粘稠的混合液，以此混合液作為軟膠囊的內容物，採用模壓法以明膠膠片包裹製成1000粒軟膠囊。
腸溶性處理(1)在包衣鍋中用腸溶包衣液H對以上軟膠囊進行包腸溶衣層，包至規定厚度後低溫烘乾，即得恩替卡韋腸溶軟膠囊0.5mg/粒。
(2)對以上軟膠囊用1％的甲醛丙醛溶液浸泡55min，取出用無水乙醇洗至無丙酮味，烘乾，即得得恩替卡韋腸溶軟膠囊0.5mg/粒。
實施例十二.恩替卡韋腸溶微囊取甘露醇10g和50mg恩替卡韋過篩混勻，置盛有石蠟油100ml的燒杯中，攪拌使成混懸液，滴加鄰苯二甲酸醋酸纖維素的丙酮-乙醇溶液200ml，攪拌下加入氯仿38ml，使鄰苯二甲酸醋酸纖維素沉澱於恩替卡韋外表，繼續攪拌5min，靜置分層，傾去上清液，另加氯仿30ml，攪拌2min後傾去上清液，過濾乾燥即得恩替卡韋腸溶微囊。
進一步將上述腸溶微囊灌裝至100粒胃溶空膠囊中，即得到恩替卡韋腸溶膠囊(內容物為含恩替卡韋0.5mg的腸溶微囊)。
實施例十三.取本發明實施例中所提供的恩替卡韋腸溶製劑，給予患者口服使用，最佳的服藥時間為(1)餐前、餐後服藥或空腹服藥；(2)在早餐、午餐或晚餐的第一口食物入口前服藥，優選在第一口食物入口前10min服用，最優選在第一口食物入口前30min至60min服用；(3)在餐後10min至60min服用。
以上服用恩替卡韋腸溶製劑的時間均可以使患者獲得藥物良好的生物利用度，用於治療B型肝炎病毒的感染。
權利要求
1.一種口服給藥的恩替卡韋腸溶製劑，它包含含有恩替卡韋的中間體製劑；和沉積在所述中間體製劑上的腸溶衣。
2.權利要求1所述的恩替卡韋腸溶製劑，進一步在含有恩替卡韋的中間體製劑和腸溶衣之間存在隔離層，並且隔離層的成份至少一種選自羥丙基甲基纖維素、水溶性歐巴代、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇。
3.權利要求1所述的恩替卡韋腸溶製劑，其特徵在於所述中間體製劑選擇性的包括填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、溼潤劑、表面活性劑；其中，填充劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、澱粉、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉，稀釋劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、澱粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、預膠化澱粉、右旋糖酐、葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、植物油，崩解劑至少一種選自低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉，潤滑劑至少一種選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠、十二烷基硫酸鎂，溼潤劑或粘合劑至少一種選自純水、乙醇、丙酮、澱粉漿、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、各種纖維素，表面活性劑選至少一種自十二烷基硫酸鈉、吐溫類、司盤類。
4.權利要求1所述的恩替卡韋腸溶製劑，其特徵在於所述腸溶衣包含腸溶包衣材料和選擇性的增塑劑；其中，腸溶包衣材料至少一種選自選自聚丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、腸溶歐巴代、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊，增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇。
5.權利要求1所述的恩替卡韋腸溶製劑，它包括恩替卡韋腸溶微丸、恩替卡韋腸溶片、恩替卡韋腸溶硬膠囊、恩替卡韋腸溶軟膠囊、恩替卡韋腸溶顆粒、恩替卡韋腸溶微囊。
6.一種恩替卡韋腸溶微丸，從內到外包含含有恩替卡韋的丸芯和包裹在丸芯外面的腸溶衣。
7.權利要求6所述的恩替卡韋腸溶微丸，呈圓球狀，其直徑大小為0.1～2.5mm，優選直徑大小為0.3～2mm，更優選直徑大小為0.4～1.5mm，特別優選直徑大小為0.5～1.2mm。
8.權利要求6所述的恩替卡韋腸溶微丸，每一粒小丸為一個釋放單元，其中每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0001～0.5mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0002～0.1mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0003～0.01mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0004～0.008mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0005～0.006mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0006～0.004mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0007～0.003mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0008～0.002mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0009～0.001mg。
9.一種含有恩替卡韋微丸的可胃溶或腸溶的膠囊劑，其特徵在於(1)微丸直徑大小為0.1～2.5mm，優選直徑大小為0.3～2mm，更優選直徑大小為0.4～1.5mm，特別優選直徑大小為0.5～1.2mm；(2)每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0001～0.1mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0002～0.01mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0004～0.008mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0005～0.006mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0006～0.004mgmg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0007～0.003mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0008～0.002mg，優選每粒微丸中恩替卡韋的含量為0.0009～0.001mg；(3)微丸外觀呈圓滑規整、粒徑均一的球狀。
10.權利要求6、7、8、9所述恩替卡韋微丸的製備方法，包括將含有恩替卡韋的藥用輔料或空白藥用輔料製成可塑性的溼物料，通過擠出機將其擠成圓條狀，再於滾圓機中將圓柱形物料切割滾製成大小均勻規整的球形，即得到恩替卡微丸或空白丸芯。
11.權利要求6、7、8、9所述恩替卡韋微丸的製備方法，包括將恩替卡韋以溶液、混濁液或乾燥粉末通過離心包衣造粒的形式沉積在空白丸芯的表面而形成微丸，進一步地，對恩替卡韋微丸進行包裹腸溶衣材料，便得到本發明恩替卡韋腸溶微丸。
12.一種恩替卡韋腸溶片，包括片劑形式的片芯和包裹該片芯的腸溶衣，該片芯含有恩替卡韋，和選擇性的含有填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
13.權利要求12所述恩替卡韋腸溶片的製備方法，包括(1)將恩替卡韋與藥用輔料通過溼法制粒壓片而得到含有恩替卡韋的片芯，或者將藥用輔料通過溼法制粒壓制空白片芯，再通過包衣的方法將恩替卡韋沉積在空白片芯上而得到含有恩替卡韋的片芯；(2)對含有恩替卡韋的片芯包裹腸溶衣。
14.一種恩替卡韋腸溶硬膠囊，由普通的硬膠囊殼和灌裝在其中的含有恩替卡韋的內容物組成，內容物可以是腸溶微丸、腸溶顆粒、腸溶微囊。
15.一種恩替卡韋腸溶硬膠囊，由腸溶型的硬膠囊殼和灌裝在其中的含有恩替卡韋的內容物組成，內容物可以是微丸、顆粒、微囊、混合粉末。
16.一種恩替卡韋腸溶軟膠囊，由軟質囊殼和包裹在其中的含有恩替卡韋的液態或軟粘態的內容物組成，並且在軟質囊殼外面包裹有腸溶衣或將軟質囊殼用甲醛浸漬處理。
17.一種治療B型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給予患者口服權利要求1至5中任意一項所述的恩替卡韋腸溶製劑。
全文摘要
本發明提供一種恩替卡韋的腸溶製劑及其製備方法。包括恩替卡韋腸溶微丸、恩替卡韋腸溶片劑、恩替卡韋腸溶硬膠囊、恩替卡韋腸溶軟膠囊、恩替卡韋腸溶顆粒、恩替卡韋腸溶微囊等。恩替卡韋腸溶製劑改變了普通口服製劑的吸收程序和狀態，達到了腸部控釋和集中吸收的目的，不僅能改善製劑的生物利用度，也使得食物對腸溶製劑藥物效能的影響大大減小，從而使患者口服恩替卡韋製劑的「窗口期」時間延長。
文檔編號A61K31/513GK1883459SQ200610106518
公開日2006年12月27日 申請日期2006年7月11日 優先權日2006年7月11日
發明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻