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新的1,2-二硫戊環化合物、其製備方法及包含它們的藥物組合物的製作方法

2023-09-17 00:57:50

專利名稱:新的1,2-二硫戊環化合物、其製備方法及包含它們的藥物組合物的製作方法
技術領域:
本發明涉及新的1,2-二硫戊環化合物、其製備方法及包含它們的藥物組合物。
這些新的化合物是抗氧化劑,用於捕獲活性氧化物質,它們能夠抵禦腦區域「氧化應激反應」。
按照Hartman關於老化的自由基理論,連續氧化發作引起「氧化應激反應」狀態,也就是說,引起有利於助氧化劑(pro-oxidant)的保護系統之間的不平衡。
該發作導致大量分子發生改變,特別是多不飽和膜脂,蛋白質和核酸。人和動物有機體擁有各種以協同形式發揮作用的防衛機構。那些機構是具有酶特性的(超氧化物歧化酶,過氧化氫酶,穀胱甘肽過氧化物酶)或非酶特性的(如維生素E和C,它們能夠在生理上控制自由基活性)。然而,隨著年齡的增長,保護作用的功效降低(但不是說無效),尤其是由於大量酶(包括在該抵禦機構中所涉及到的那些酶)氧化滅活。所以,對於某些與老化有關的疾病如動脈粥樣硬化、白內障、非胰島素依賴型糖尿病、癌或慢性神經變性疾病來說,大量研究已經能夠證明,這些疾病與那些「氧化應激反應」狀態有關。
中樞神經系統由於耗氧量大,抗氧化防禦水平相對低和腦某些區域的鐵含量高,所以對「氧化應激反應」特別敏感。這解釋了為什麼「氧化應激反應」可能是腦老化以及慢性神經變性疾病,特別是早老性痴呆和基底神經節神經變性的一個主要病因學因素。
除了本發明化合物是新的這個事實外,已證明它們是比硫辛酸更有效的抗氧化劑。這些特性使得本發明化合物可有效地用於治療和預防病變,所述病變一方面與老化特別是腦老化有關,另一方面由氧化應激反應引起。
因此,本發明化合物構成治療劑,所述治療劑能夠抵禦與腦老化或神經變性疾病有關的認知性疾病,並且也能夠抵禦不僅與急性神經變性疾病如局部缺血和癲癇有關的而且與進行性神經變性疾病如早老性痴呆、皮克病或基底神經節神經變性有關的神經元死亡。
除了本發明化合物是新的這個事實外,已證明它們是比硫辛酸更有效的抗氧化劑。
更具體而言,本發明化合物是式(I)化合物、其異構體及其與可藥用酸或鹼的加成鹽
其中Ra代表直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基,Rb代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基,Z代表·硫代氨基甲酸酯基團
,其中氧原子與Ra基團連接,並且R1代表氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基,或者·硫代醯胺基團
,其中硫代羰基與Ra基團連接,並且R1如上定義,T代表基團
其中R2和R3可以是相同的或不同的,它們彼此獨立地代表選自下列基團的基團氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,環烷基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基,雜環烷基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環烷基-(C1-C6)烷基,芳基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基,雜芳基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的取代基取代,所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)。
「環烷基」是指具有3-8個碳原子的單環或二環、飽和或不飽和的基團,這些基團中的各基團是未取代的或由一個或多個相同的或不同的取代基取代,所述取代基選自滷原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和氨基(氨基本身是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)。
「雜環烷基」是指其中一個或兩個碳原子由相同或不同的雜原子替代的環烷基,所述雜原子選自氮、氧和硫。
「芳基」是指苯基、萘基、茚基、四氫化萘基、二氫化萘基或2,3-二氫化茚基,這些基團中的各基團是未取代的或由一個或多個相同的或不同的取代基取代,所述取代基選自滷原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、氨基、其中(各)烷基部分是直鏈或支鏈的一或二-(C1-C6)烷基-氨基、羧基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基。
「雜芳基」是指其中一個或兩個碳原子由相同或不同的雜原子替代的芳基,所述雜原子選自氮、氧和硫。
在可藥用酸中,可以非限定實例方式提到的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在可藥用鹼中,可以非限定實例方式提到的鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發明優選的化合物是式(I)化合物,其中1,2-二硫戊環環的3-位被取代。
本發明化合物優選的Z基團是硫代氨基甲酸酯基團
其中R1如式(I)的定義。
按照有利的實施方案,本發明優選的化合物是式(I)化合物,其中Z代表硫代氨基甲酸酯基團
本發明化合物優選的T基團是基團
,其中R2和R3如式(I)的定義並且有利的是R2和R3各代表氫原子。
本發明優選的化合物是式(I)化合物,對應於-N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基酯鹽酸鹽,-N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3S)-1,2-二硫戊環-3-基]戊基酯鹽酸鹽,-N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3R)-1,2-二硫戊環-3-基]戊基酯鹽酸鹽,-N-(3-嗎啉代丙基)硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基酯鹽酸鹽,和-N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-4-基]戊基酯鹽酸鹽。
本發明優選化合物的異構體和與可藥用酸或鹼的加成鹽形成本發明整體部分。
本發明還涉及製備式(I)化合物的方法,其特徵在於將下列化合物用作起始物質·式(II)化合物
其中Ra如式(I)的定義,在鹼性介質中,將式(II)化合物用式(III)化合物處理
其中R1、Rb和T如式(I)的定義,得到式(IV)化合物
其中Ra、Rb、R1和T如上定義,將式(IV)化合物用Lawesson’s試劑處理,得到式(I/a)化合物,它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb、R1和T如上定義,或者·式(V)化合物
其中Ra如式(I)的定義,在雙(三丁基錫)氧化物存在下,將式(V)化合物與式(VI)硫代異氰酸酯反應S=C=N-Rb-T(VI)其中Rb和T如式(I)的定義,得到式(I/b)化合物,它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb和T如上定義,如果需要,將式(I/b)化合物用式(VII)化合物處理R1-X (VII)其中R1如式(I)的定義並且X代表滷原子,得到式(I/c)化合物,它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb、R1和T如上定義,化合物(I/a)-(I/c)構成本發明化合物的全部,如果需要,可按照常規純化技術將其純化,如果需要,可按照常規分離技術將其分離成不同的異構體,並且如果合適,用藥用酸或鹼將其轉化為其加成鹽。
式(II)、(III)、(V)、(VI)和(VII)化合物或者為市售化合物或者按照已知的常規有機合成方法得到。
本發明也涉及藥物組合物,其單獨包含至少一種式(I)化合物、其光學異構體或其與可藥用酸或鹼的加成鹽作為活性組分,或聯合含有一種或多種惰性、無毒、可藥用賦形劑或載體。
在本發明藥物組合物中,可特別提到那些適用於口服、非腸道(靜脈內、肌內或皮下)、經皮或透皮、經鼻、直腸、經舌、經眼或呼吸道給藥的藥物組合物,並且特別是片劑或糖錠劑、舌下片劑、小藥囊、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠、可注射的或可口服的製劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等。
有用的劑量可根據病人的年齡和體重、給藥途徑、疾病的性質和嚴重程度以及是否進行其它任何治療而改變,並且在每天一次或多次給藥中,變化範圍從10mg-500mg。
下列實施例用於說明但不以任何方式限制本發明。
所使用的起始物質是已知的產品或者可按照已知的方法製備。實施例15-(1,2-二硫戊環-3-基)N-[2-(4-嗎啉基)乙基]戊烷硫代醯胺鹽酸鹽步驟A5-(1,2-二硫戊環-3-基)N-[2-(4-嗎啉基)乙基]戊醯胺在室溫下,將4.5g羥基苯並三唑,10.5g 2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸鹽,7.8g二異丙基乙胺和3.9g 2-嗎啉代-1-乙胺加到6.2g硫辛酸在180ml四氫呋喃的溶液中。20小時後,將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中,洗滌然後在Na2SO4上乾燥。減壓濃縮得到8.4g預期產品。步驟B5-(1,2-二硫戊環-3-基)N-[2-(4-嗎啉基)乙基]戊烷硫代醯胺鹽酸鹽將8.3g步驟A得到的化合物和5.3g Lawesson’s試劑在250ml甲苯中的溶液在80℃下保持4小時。然後,將反應混合物冷卻並用1N鹽酸溶液萃取。通過加入Na2CO3將水相鹼化並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相干燥並減壓濃縮。將殘餘物溶於乙醇中,酸化並再次濃縮。加入乙醚後,研製並過濾最終殘餘物,分離得到預期產品。元素微分析C H N S Cl%計算值45.32 7.337.5525.93 9.56%實測值45.24 7.237.6125.75 9.48熔點98-100℃實施例2N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基酯鹽酸鹽將9.6g 5-(1,2-二硫戊環-3-基)-1-戊醇和30g 雙(三丁基錫)氧化物在400ml甲苯中的溶液回流20小時,然後冷卻至60℃。加入1.2當量異氰酸2-(嗎啉-4-基)-1-乙基酯並將反應混合物在60℃下保持22小時。冷卻後,用1N鹽酸溶液萃取。將水相中和並接著用乙酸乙酯萃取,將合併的有機相干燥並減壓濃縮。在矽膠上(二氯甲烷/四氫呋喃/95/5)色譜層析可將預期產品分離。元素微分析C HN S Cl%計算值43.94 7.376.8323.46 8.65%實測值43.70 7.557.0521.31 9.34熔點105-110℃實施例3N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸(R)-5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基酯鹽酸鹽該方法如實施例2所述,利用(R)-5-(1,2-二硫戊環-3-基)-1-戊醇作為反應物。元素微分析CHNSCl%計算值44.92 7.296.9823.98 8.84%實測值44.72 7.276.9024.19 8.79熔點108-110℃實施例4N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸(S)-5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基酯鹽酸鹽該方法如實施例2所述,利用(S)-5-(1,2-二硫戊環-3-基)-1-戊醇作為反應物。元素微分析C H N SCl%計算值44.92 7.296.99 8.8423.98%實測值44.08 7.496.88 8.8424.00熔點112-116℃實施例5N-(2-嗎啉代丙基)硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基酯鹽酸鹽該方法如實施例2所述,利用硫代異氰酸3-(嗎啉-4-基)-1-丙基酯作為反應物。元素微分析CHN S Cl%計算值46.30 7.536.7523.17 8.54%實測值46.24 7.416.6522.76 8.47熔點86-88℃實施例6N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-4-基)戊基酯鹽酸鹽該方法如實施例2所述,利用5-(1,2-二硫戊環-4-基)-1-戊醇作為反應物。元素微分析C H N S Cl%計算值44.92 7.296.9823.988.81%實測值44.50 7.567.2724.178.84熔點80-85℃實施例7N-[2-(3,5-二甲基)嗎啉代乙基]硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基酯該方法如實施例2所述,利用4-(2-異硫氰基乙基)-3,5-二甲基嗎啉作為反應物。實施例8N-[2-(4-苄基-2-嗎啉基)乙基]-5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊烷硫代醯胺該方法如實施例1步驟A和步驟B所述,在步驟A中利用2-(4-苄基-2-嗎啉基)乙胺作為反應物。本發明化合物的藥理研究實施例9利用L-高半胱氨酸進行細胞毒性試驗該試驗通過體外測定試驗化合物抵禦由於鼠HT 22海馬細胞暴露到L-高半胱氨酸中引起的細胞毒性的能力來評估試驗化合物的神經保護性(Neuron;2,1989,1547-1885)。
在所研究的七種濃度(5,10,25,50,75,100和200μM)「抗氧化」劑存在下,將鼠HT 22海馬細胞在培養基中預培養1小時。然後,在含或不含抗氧化劑下,將細胞培養物暴露到2mM L-高半胱氨酸中48小時。通過3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-四唑鎓(tetrazolium)溴化物還原方法來評估細胞毒性(Immunol.Methods.,1983,65,55-63)。將該結果用PC50表示,它代表與不含抗氧化劑的細胞培養物中測到的細胞毒性相比,產生50%保護作用時所需要的化合物濃度。在該試驗中,實施例2化合物的PC50為15.5μM。實施例10脂質過氧化的測定在37℃下,用5mM所研究的抗氧化劑將雄性NMRI小鼠的皮質膜(1g/20ml,Tris HCl 20mM pH 7.4)預培養15分鐘。然後將該膜在FeSO4(100μM)/抗壞血酸(1000μM)/H2O2(1000μM)中暴露15分鐘。在+4℃下,將該反應用三氯乙酸(20%v/v)中止,然後在+4℃下,將該樣品在1500g下離心5分鐘。將等體積(1ml)的硫代巴比土酸(0.67%)加到上清液中並在+100℃下培養20分鐘。將該反應在冰上中止。將該溶液用分光光度計在532nm波長讀數(測定丙二醛的濃度,用TBARS表示)。確定各試驗的丙二醛標準範圍(0-40μM)。將各抗氧化劑的試驗結果用抑制百分數表示,它是相對對照(FeSO4/抗壞血酸/H2O2)而言的。在該試驗中,實施例2化合物的抑制作用為90%。實施例11致死率試驗該試驗通過體內測定試驗化合物抵禦腦室內給予叔丁基過氧化氫(一種能夠引起細胞程序死亡型神經變性的氧化劑)引起的小鼠死亡的能力來估試驗化合物的神經保護性(Free radical Biol.Med.,1993,15,195-202和Mol.Chem.Neuropathol.,1991,26,95-106)。
腦室內給予叔丁基過氧化氫(1μl 70%溶液)引起雄性NMRI小鼠(30-35g)死亡。給予叔丁基過氧化氫2小時後測定死亡率並用保護百分數表示,它是相對給予所研究「抗氧化」劑的載體的動物死亡率而言的。後者是在給予叔丁基過氧化氫前30分鐘以150mg/kg的劑量通過腹膜內途徑給予的。在該試驗中,實施例2化合物提供100%保護。實施例12由阿脲(alloxane)引起NMRI小鼠高血糖雄性NMRI小鼠(30-35g;禁食18-24小時),靜脈內給予阿脲(40mg/kg)引起高血糖,24小時後進行測定。通過測定血漿中的D-葡萄糖來測定高血糖並用給予「抗氧化」劑(在給予阿脲前1或3小時以400mg/kg的劑量口服給予)的動物中高血糖的抑制百分數表示,其是與只用阿脲處理的動物相比較得到的。實施例2化合物抑制高血糖的作用為100%(在給予阿脲前1小時給予)和92%(在給予阿脲前3小時給予)。
權利要求
1.式(I)化合物、其異構體及其與可藥用酸或鹼的加成鹽
其中Ra代表直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基,Rb代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基,Z代表·硫代氨基甲酸酯基團
,其中氧原子與Ra基團連接,並且R1代表氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基,或者·硫代醯胺基團
,其中硫代羰基與Ra基團連接,並且R1如上定義,T代表基團
其中R2和R3可以是相同的或不同的,它們彼此獨立地代表選自下列基團的基團氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,環烷基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基,雜環烷基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環烷基-(C1-C6)烷基,芳基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基,雜芳基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的取代基取代,所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)。
2.根據權利要求1的式(I)化合物、其異構體及其與可藥用酸或鹼的加成鹽,其特徵在於它們代表式(IA)化合物
其中Ra代表直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基,Rb代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基,Z代表·硫代氨基甲酸酯基團
,其中氧原子與Ra基團連接,並且R1代表氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基,或者·硫代醯胺基團
,其中硫代羰基與Ra基團連接,並且R1如上定義,T代表基團
其中R2和R3可以是相同的或不同的,它們彼此獨立地代表選自下列基團的基團氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,環烷基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基,雜環烷基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環烷基-(C1-C6)烷基,芳基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基,雜芳基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的取代基取代,所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)。
3.根據權利要求1的式(I)化合物、其異構體及其與可藥用酸或鹼的加成鹽,其特徵在於它們代表式(IB)化合物
其中Ra代表直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基,Rb代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基,Z代表·硫代氨基甲酸酯基團
,其中氧原子與Ra基團連接,並且R1代表氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基,或者·硫代醯胺基團
,其中硫代羰基與Ra基團連接,並且R1如上定義,T代表基團
其中R2和R3可以是相同的或不同的,它們彼此獨立地代表選自下列基團的基團氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,環烷基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基,雜環烷基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環烷基-(C1-C6)烷基,芳基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基,雜芳基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的取代基取代,所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)。
4.根據權利要求1-3中任一項的式(I)化合物、其異構體及其與可藥用酸或鹼的加成鹽,其特徵在於Z代表硫代氨基甲酸酯基團
,其中R1如式(I)的定義。
5.根據權利要求1-4中任一項的式(I)化合物、其異構體及其與可藥用酸或鹼的加成鹽,其特徵在於Z代表硫代氨基甲酸酯基團
6.根據權利要求1-3中任一項的式(I)化合物、其異構體及其與可藥用酸或鹼的加成鹽,其特徵在於T代表基團
,其中R2和R3如式(I)的定義。
7.根據權利要求6的式(I)化合物、其異構體及其與可藥用酸或鹼的加成鹽,其特徵在於R2和R3是相同的並且各代表氫原子。
8.根據權利要求1或2的式(I)化合物,該化合物為N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基酯鹽酸鹽。
9.根據權利要求1或2的式(I)化合物,該化合物為N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3S)-1,2-二硫戊環-3-基]戊基酯鹽酸鹽。
10.根據權利要求1或2的式(I)化合物,該化合物為N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3R)-1,2-二硫戊環-3-基]戊基酯鹽酸鹽。
11.根據權利要求1或2的式(I)化合物,該化合物為N-(3-嗎啉代丙基)硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基酯鹽酸鹽。
12.根據權利要求1或3的式(I)化合物,該化合物為N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1,2-二硫戊環-4-基]戊基酯鹽酸鹽。
13.一種製備式(I)化合物的方法,其特徵在於將下列化合物用作起始物質·式(II)化合物
其中Ra如式(I)的定義,在鹼性介質中,將式(II)化合物用式(III)化合物處理
其中R1、Rb和T如式(I)的定義,得到式(IV)化合物
其中Ra、Rb、R1和T如上定義,將式(IV)化合物用Lawesson’s試劑處理,得到式(I/a)化合物,它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb、R1和T如上定義,或者·式(V)化合物
其中Ra如式(I)的定義,在雙(三丁基錫)氧化物存在下,將式(V)化合物與式(VI)硫代異氰酸酯反應S=C=N-Rb-T (VI)其中Rb和T如式(I)的定義,得到式(I/b)化合物,它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb和T如上定義,如果需要,將式(I/b)化合物用式(VII)化合物處理R1-X(VII)其中R1如式(I)的定義並且X代表滷原子,得到式(I/c)化合物,它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb、R1和T如上定義,化合物(I/a)-(I/c)構成本發明化合物的全部,如果需要,可按照常規純化技術將其純化,如果需要,可按照常規分離技術將其分離成不同的異構體,並且如果合適,用藥用酸或鹼將其轉化為其加成鹽。
14.一種藥物組合物,其單獨包含至少一種權利要求1-12任一項的式(I)化合物作為活性組分,或聯合含有一種或多種惰性、無毒、可藥用賦形劑或載體。
15.權利要求14中的藥物組合物,包含權利要求1-12任一項的至少一種活性組分作為抗氧化劑。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物、其異構體及其與可藥用酸或鹼的加成鹽:其中Ra代表直鏈或支鏈(C
文檔編號C07D339/04GK1257072SQ9912616
公開日2000年6月21日 申請日期1999年12月15日 優先權日1998年12月15日
發明者S·戈爾茨坦, C·吉隆尼奧, Y·查頓, P·萊斯塔格, B·洛克哈特 申請人:阿迪爾公司

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專利名稱::個性化檯曆的製作方法技術領域::本實用新型涉及一種檯曆,尤其涉及一種既顯示月曆、又能插入照片的個性化檯曆,屬於生活文化藝術用品領域。背景技術::公知的立式檯曆每頁皆由月曆和畫面兩部分構成,這兩部分都是事先印刷好,固定而不能更換的。畫面或為風景,或為模特、明星。功能單一局限性較大。特別是畫

一種實現縮放的視頻解碼方法

專利名稱:一種實現縮放的視頻解碼方法技術領域:本發明涉及視頻信號處理領域,特別是一種實現縮放的視頻解碼方法。背景技術: Mpeg標準是由運動圖像專家組(Moving Picture Expert Group,MPEG)開發的用於視頻和音頻壓縮的一系列演進的標準。按照Mpeg標準,視頻圖像壓縮編碼後包

基於加熱模壓的纖維增強PBT複合材料成型工藝的製作方法

本發明涉及一種基於加熱模壓的纖維增強pbt複合材料成型工藝。背景技術:熱塑性複合材料與傳統熱固性複合材料相比其具有較好的韌性和抗衝擊性能,此外其還具有可回收利用等優點。熱塑性塑料在液態時流動能力差,使得其與纖維結合浸潤困難。環狀對苯二甲酸丁二醇酯(cbt)是一種環狀預聚物,該材料力學性能差不適合做纖

一種pe滾塑儲槽的製作方法

專利名稱:一種pe滾塑儲槽的製作方法技術領域:一種PE滾塑儲槽一、 技術領域 本實用新型涉及一種PE滾塑儲槽,主要用於化工、染料、醫藥、農藥、冶金、稀土、機械、電子、電力、環保、紡織、釀造、釀造、食品、給水、排水等行業儲存液體使用。二、 背景技術 目前,化工液體耐腐蝕貯運設備,普遍使用傳統的玻璃鋼容

釘的製作方法

專利名稱:釘的製作方法技術領域:本實用新型涉及一種釘,尤其涉及一種可提供方便拔除的鐵(鋼)釘。背景技術:考慮到廢木材回收後再加工利用作業的方便性與安全性,根據環保規定,廢木材的回收是必須將釘於廢木材上的鐵(鋼)釘拔除。如圖1、圖2所示,目前用以釘入木材的鐵(鋼)釘10主要是在一釘體11的一端形成一尖

直流氧噴裝置的製作方法

專利名稱:直流氧噴裝置的製作方法技術領域:本實用新型涉及ー種醫療器械,具體地說是ー種直流氧噴裝置。背景技術:臨床上的放療過程極易造成患者的局部皮膚損傷和炎症,被稱為「放射性皮炎」。目前對於放射性皮炎的主要治療措施是塗抹藥膏,而放射性皮炎患者多伴有局部疼痛,對於止痛,多是通過ロ服或靜脈注射進行止痛治療

新型熱網閥門操作手輪的製作方法

專利名稱:新型熱網閥門操作手輪的製作方法技術領域:新型熱網閥門操作手輪技術領域:本實用新型涉及一種新型熱網閥門操作手輪,屬於機械領域。背景技術::閥門作為流體控制裝置應用廣泛,手輪傳動的閥門使用比例佔90%以上。國家標準中提及手輪所起作用為傳動功能,不作為閥門的運輸、起吊裝置,不承受軸向力。現有閥門

用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置的製作方法

專利名稱:用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置的製作方法背景技術:1-本發明所屬領域本發明涉及一種用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置,其中的管狀容器被放在循環於配送鏈上的文檔匣或託架裝置中。本發明特別適用於,然而並非僅僅專用於,對引入自動分析系統的血液樣本試管之類的自動識別。本發明還涉及專為實現讀