N,n－二乙基－2－[－4－(苯基甲基)－苯氧基]乙胺一鹽酸鹽(dppe)在癌症治療中的應用的製作方法

2023-09-21 16:41:20 2

專利名稱：N,n－二乙基－2－[－4－(苯基甲基)－苯氧基]乙胺一鹽酸鹽(dppe)在癌症治療中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及通常稱為替米利芬的N，N-二乙基-2-[-4-(苯基甲基)-苯氧基]乙胺(ethanamine)一鹽酸鹽(DPPE)在癌症治療中的應用。
背景技術：
很多癌症的基本療法是用以除去癌性組織的某些類型手術。基本治療之後，有復發危險的患者經常接受輔助治療，輔助治療在基本治療之後很快開始實施以延遲復發和/或延長存活時間。一種類型的全身輔助治療是輔助化療，其中包括施用一種或多種化療劑。
以前已經描述過N，N-二烷基-2-[(4-苯基甲基)-苯氧基]乙胺和N-嗎啉代-2-[(4-苯基甲基)-苯氧基]乙胺化合物及其鹽作為抗癌劑的應用。已經發現，組合物，包括這些乙胺化合物與治療活性抗癌化合物例如多柔比星的混合物是特別有益的，並且以前有人描述過它們可用於治療乳腺癌和結腸癌。
據表明，N，N-二乙基-2-[-4-(苯基甲基)-苯氧基]乙胺一鹽酸鹽(DPPE)可抑制是雌激素受體陰性(ER-)/AEBS+或ER+/AEBS+的MCF-7乳腺癌細胞的體外生長(U.S.專利4,803,227)。
還據表明，在動物模型中，DPPE可在體內抑制正常細胞增殖，同時促進惡性細胞增殖。當以足以抑制細胞內組胺與正常和惡性細胞中的受體結合的量施用時，DPPE是對於細胞內組胺受體有選擇性的有效拮抗劑。同一實驗表明，在並行用DPPE治療的攜帶腫瘤的動物中，DPPE可以與多柔比星(AdriamycinTM)協同作用(國際專利申請WO92/11035；U.S.專利5,859,065)。有人提出這種作用是通過使用一定劑量的DPPE而實現的，在這樣的劑量下，DPPE抑制正常細胞生長，但是促進腫瘤細胞生長，由此使得腫瘤細胞對化療劑的細胞毒害作用更敏感(U.S.專利5,859,065)。
最近，基於競爭測定，已表明化合物例如N，N-二乙基-2-[4-(4′-氟苯甲醯基(phenone))-苯氧基]乙胺(DFPE)以類似於DPPE的方式起作用，但是具有更大效力。這些實驗表明，以適當的量，DFPE也抑制正常細胞增殖和促進惡性細胞增殖。有人提出這樣的化合物可用於提高常規化療藥物的治療指數(U.S.專利6,284,799)。
迅速生長的、侵佔性或轉移性癌特別難以治療，並且這類癌症患者的存活率顯著降低。通常聯合使用化療劑來治療這樣的患者，以減緩癌症的生長。
最近證實DPPE可用於提高化療劑在非激素反應性轉移性前列腺癌治療中的療效。據表明，在環磷醯胺治療之前，首先靜脈內輸注DPPE約1小時可提高抗癌活性和改善與使用環磷醯胺或對該類癌症通常無效的其它化療劑有關的毒性(U.S.專利5,863,912)。
儘管在用來測試與另一種化療劑聯合使用的DPPE對於不同癌症療效的小規模臨床研究試驗中取得了令人鼓舞的結果(U.S.專利5,859,065)，但是最近對乳腺癌的III期臨床試驗沒有揭示在治療期間或者在治療後不久與多柔比星的顯著協同作用或提高多柔比星效力的作用。因此，仍然需要治療迅速生長的、侵佔性或轉移性癌的有效方法。
提供該背景信息是為了給出本申請人據信可能與本發明有關的已知信息。無需承認也不應當解釋為任何上述信息構成了本發明的現有技術。本說明書中提及的出版物都全文引入本申請以供參考。
發明概述本發明的一個目的是提供N，N-二乙基-2-[-4-(苯基甲基)-苯氧基]乙胺一鹽酸鹽(DPPE)在癌症治療中的應用。依據一個方面，本發明提供了DPPE在治療患有或者被懷疑患有侵襲性癌症的癌症患者，並由此延長患者存活時間中的應用。
依據另一個方面，本發明提供了DPPE在治療被懷疑患有已存在癌症的患者，並由此延長患者存活時間中的應用，其中所述應用是在作為雌激素受體陰性癌症的原發性癌症的手術治療之後進行。
依據另一個方面，本發明提供了DPPE在製備藥物中的應用，其中所述藥物是用於治療患有或者被懷疑患有侵襲性癌症的患者，並由此延長患者存活時間。
依據另一個方面，本發明提供了DPPE在製備藥物中的應用，其中所述藥物是用於治療患有已存在癌症的癌症患者，並由此延長患者存活時間，並且其中所述應用是在作為雌激素受體陰性癌症的原發性癌症的手術治療之後使用。
附圖簡述附

圖1提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的ER陰性患者的存活時間的圖示。
附圖2提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的ER陽性患者的存活時間的圖示。
附圖3提供了與ER陰性和ER陽性患者相比，僅接受多柔比星的患者的存活時間的圖示。
附圖4提供了與ER陰性和ER陽性患者相比，接受DPPE與多柔比星的患者的存活時間的圖示。
附圖5提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間≤6個月的患者的存活時間的圖示。
附圖6提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞6個月至≤36個月的患者的存活時間的圖示。
附圖7提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞36個月的患者的存活時間的圖示。
附圖8提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間≤36個月的ER陽性患者的存活時間的圖示。
附圖9提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間≤36個月的ER陰性患者的存活時間的圖示。
附圖10提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞36個月的ER陽性患者的存活時間的圖示。
附圖11提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞36個月的ER陰性患者的存活時間的圖示。
附圖12提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的ER陰性患者的至疾病進展的時間的圖示。
附圖13提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的ER陽性患者的至疾病進展的時間的圖示。
附圖14提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間≤6個月的患者的至疾病進展的時間的圖示。
附圖15提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞6個月至≤36個月的患者的至疾病進展的時間的圖示。
附圖16提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞36個月的患者的至疾病進展的時間的圖示。
附圖17提供了與患病持續時間≤6個月、＞6個月至≤36個月或＞36個月的患者相比，接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)的患者的至疾病進展的時間的圖示。
附圖18提供了與患病持續時間≤6個月、＞6個月至≤36個月或＞36個月的患者相比，僅接受多柔比星(DOX)的患者的至疾病進展的時間的圖示。
附圖19提供了與患病持續時間≤6個月、＞6個月至≤36個月或＞36個月的患者相比，僅接受多柔比星(DOX)的患者的存活時間的圖示。
附圖20提供了與患病持續時間≤6個月、＞6個月至≤36個月或＞36個月的患者相比，接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)的患者的存活時間的圖示。
附圖21提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間≤36個月的患者的存活時間的圖示。在DOX臂中，n＝100，且中值是12.1973。在DPPE/DOX臂中，n＝91，且中值是29.6548。p＝0.0016。
附圖22提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞36個月的患者的存活時間的圖示。在DOX臂中，n＝50，且中值是28.6356。在DPPE/DOX臂中，n＝62，且中值是19.8247。p＝0.7485。
附圖23提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)的患病持續時間≤36個月或＞36個月的患者的存活時間的圖示。
附圖24提供了僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間≤36個月或＞36個月的患者的存活時間的圖示。
附圖25提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＜6個月的患者的存活時間的圖示，其中所述患者在試驗之前已經接受過化療。
附圖26提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＜6個月的患者的存活時間的圖示，其中所述患者在試驗之前沒有接受過化療。
附圖27提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞6個月至≤36個月的患者的存活時間的圖示，其中所述患者在試驗之前已經接受過化療。
附圖28提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞6個月至≤36個月的患者的存活時間的圖示，其中所述患者在試驗之前沒有接受過化療。
附圖29提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞36個月的患者的存活時間的圖示，其中所述患者在試驗之前已經接受過化療。
附圖30提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間＞36個月的患者的存活時間的圖示，其中所述患者在試驗之前沒有接受過化療。
附圖31提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間≤36個月的患者的存活時間的圖示，其中所述患者在試驗之前已經接受過化療。
附圖32提供了接受DPPE與多柔比星(DPPE/DOX)或僅接受多柔比星(DOX)的患病持續時間≤36個月的患者的存活時間的圖示，其中所述患者在試驗之前沒有接受過化療。
發明詳述本發明是基於下述發現在III期臨床試驗研究中，對於用DPPE與另一種化療劑治療的癌症患者，其存活時間得到了令人驚奇且意料不到的延長。這種存活時間方面的優點是在之前通過期中分析沒有顯示進展前存活時間(PFS)或客觀反應比例有統計學顯著增加的情況下觀察到的。通常情況下，本領域技術人員應該預計會出現客觀反應的顯著不同、PFS的中度程度的不同以及存活時間的很小程度的延長(如果有的話)，尤其在隨後可採用二線或甚至三線治療的情況下更是如此。
此外，本發明首次證實了特定子群體的癌症患者從DPPE帶來的存活時間方面的優點得到了令人驚奇的益處。特別是，在一個試驗中表明，在初次乳腺手術/診斷之後36個月或更短時間內疾病復發的乳腺癌患者從DPPE帶來的存活時間方面的優點得到了益處，而36個月後初次復發的患者不能受益於用DPPE進行的治療。還首次將其它因素例如雌激素受體狀態(即表明激素反應性乳腺癌或激素抗性乳腺癌)與在乳腺癌患者中觀察到的DPPE帶來的存活時間方面的優點聯繫起來。
鑑定這樣的子群體使得能獲得更有效的癌症治療設計和遞送。本發明提供了鑑定可從DPPE治療獲得最大有益效果的患者子群體的方法。這些子群體是在用以測定DPPE對特定癌症的作用的臨床試驗中在患者當中確定的。該方法包括根據癌症的持續時間或者根據存在或不存在癌症侵襲性的預測標誌將試驗的每個臂(即DPPE治療臂和對照臂)分成亞組，和分析每一亞組的存活時間。DPPE臂中的亞組與對照臂中的相應亞組之間的統計學顯著差異指示出從DPPE治療獲得有益效果的子群體。
在由此鑑定的癌症患者子群體的晚期疾病的治療以及輔助治療中，本發明給化療、內分泌治療和放療提供了替代或補充治療方案。此外，對於患有雌激素受體陰性乳腺癌的患者，本發明給化療或他莫昔芬治療提供了替代或補充治療方案。
定義除非另有說明，本文中使用的所有技術和科學術語具有本發明所屬領域普通技術人員所通常理解的含義。
本文所用的「至疾病進展的時間」或「進展前存活時間」是指從開始治療(或視情況而定隨機選取的時間)到疾病進展時間或者—對於在沒有疾病進展的情況下已經死亡的患者(無論什麼原因)—到死亡時間的時間。
本文所用的「疾病進展」是指與最低點(即最佳反應)相比，可檢測到的損害總數增加至少25％和/或出現新的損害。
本文所用的「反應狀態」是指在化療下腫瘤或損害特性的量度，即任何所觀測的生長(疾病進展)、穩定性或皺縮(完全或部分反應)。
本文所用的「晚期疾病」是指患者中的明顯疾病，其中這樣的明顯疾病不能通過局部治療方式例如手術或放療治癒。
本文所用的「患病持續時間」是指從開始病理學診斷出原發性癌症到出現可能需要施以化療(例如蒽環類藥物化療)的晚期、轉移性或局部晚期疾病的時間。
本文所用的「復發」是指患有晚期疾病的患者的復發。本文所用的「復發時間」是指從開始出現原發性癌症到出現需要化療的晚期疾病的時間。
本文所用的「生長緩慢性癌症」是指在給定癌症的復發時間範圍的大約後三分之一時間內復發的癌症。對於乳腺癌，本文所用的關於乳腺癌的「生長緩慢性」是指在初次診斷後36-40個月之後復發的癌症，其中患者具有晚期疾病，並且首次成為化療(例如蒽環類藥物化療)的候選對象。
本文所用術語「侵襲性癌症」是指迅速生長的癌症。本領域技術人員理解，對於某些癌症例如乳腺癌或前列腺癌，術語「侵襲性癌症」是指在給定癌症的復發時間範圍的大約前三分之二時間內復發的晚期癌症，而對於其它類型的癌症例如小細胞肺癌(SCLC)，幾乎所有病例都呈現為迅速生長的癌症—視為侵襲性的。因此，該術語可包括一些癌症類型當中的一小部分，或者其可以包括所有其它癌症類型。
本文所用短語「被懷疑患有侵襲性癌症」是指這樣的情境，其中患者已具有腫瘤或損害，這樣的腫瘤或損害具有與晚期疾病的發展有關的特徵，例如侵襲性疾病的預測標誌。在一個具體實例中，侵襲性乳腺癌的指徵是呈雌激素受體陰性(ER-)的腫瘤。或者，腫瘤可以是ER陽性，但是患者可表現出其它侵襲性疾病的預測標誌例如節點陽性。在這些情境下，可施以輔助治療。
本文所用術語「輔助治療」是指用以提高主要治療的療效而施加的治療。對於癌症，輔助治療通常是指在手術(主要治療)後進行的用以提高殺死所有癌細胞的可能性的化療、激素治療或放療。
本文所用術語「新輔助治療」是指在主要治療之前施加的治療。新輔助治療的實例包括化療、放療和激素治療。
本文所用術語「激素治療」是指這樣的治療，其中給患者施用激素或抗激素藥物以通過阻斷身體的天然激素來減緩或停止某些癌症(例如前列腺癌和乳腺癌)的生長。
本文所用術語「激素抗性癌症」是指對激素治療沒有反應的癌症，而術語「激素反應性癌症」是指對激素治療確有反應的癌症。
DPPE的治療應用本發明提供了DPPE與一種或多種其它化療劑在治療患有癌症的患者以延長存活時間中的應用。
在本發明的一個實施方案中，患者患有迅速生長的或侵襲性癌症。癌症可以是局部晚期癌症，或者可以是轉移性癌症。本領域技術人員應當理解，當使用復發時間來定義侵襲性癌症時，該時間將隨癌症類型而改變，並且可能在患有同一類型癌症的患者子群體內進一步改變。例如，當乳腺癌在初次診斷後40個月或更短時間內復發時，該乳腺癌可視為侵襲性的。
在本發明的一個實施方案中，使用DPPE來治療已在初次診斷時間後40個月或更短時間內復發的侵襲性癌症。在另一個實施方案中，使用DPPE來治療已在初次診斷時間後38個月或更短時間內復發的侵襲性癌症。在另一個實施方案中，使用DPPE來治療已在初次診斷後36個月或更短時間內復發的侵襲性癌症。在其他實施方案中，使用DPPE來治療已在初次診斷時間後34個月或更短時間內或者32個月或更短時間內復發的侵襲性癌症。
可受益於DPPE治療的患者包括但不限於患有白血病、淋巴瘤、肉瘤和癌的患者。具體的實例包括但不限於乳腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、頭頸癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。
術語「白血病」在廣義上是指造血器官的進行性、惡性疾病。白血病的典型特徵是血液和骨髓中的白細胞及其前體的不正常增殖和發育，但是也可以指其它血細胞的惡性疾病，例如影響未成熟紅細胞的紅白血病。白血病包括例如急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、患性早幼粒細胞白血病、成人T細胞白血病、白細胞不增多白血病、非白血性白血病、嗜鹼細胞白血病、母細胞白血病、牛白血病、慢性髓細胞白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸細胞白血病、格羅斯白血病、毛細胞白血病、成血細胞白血病、成血細胞白血病、組織細胞白血病、幹細胞白血病、急性單核細胞白血病、白細胞減少性白血病、淋巴白血病、成淋巴細胞白血病、淋巴細胞白血病、淋巴源性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞型白血病、小原粒型白血病、單核細胞白血病、成髓細胞白血病、髓細胞白血病、髓性粒細胞白血病、髓細胞單核細胞白血病、內格利白血病、漿細胞白血病、漿細胞白血病、前髓細胞白血病、裡德爾細胞白血病、希林白血病、幹細胞白血病、亞白血性白血病和未分化細胞白血病。
術語「肉瘤」一般是指這樣的腫瘤，其源自結締組織例如肌肉、骨、軟骨或脂肪，由胚胎結締組織樣物質構成，並且通常由嵌入在絲狀或同質物質中的緊密堆積的細胞組成。肉瘤包括骨癌、軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、骨原性肉瘤、Abemethy′s肉瘤、脂肉瘤、脂肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色肉瘤、絨膜癌、胚胎性肉瘤、維爾姆斯瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤因肉瘤、筋膜肉瘤、成纖維細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、粒細胞性肉瘤、霍奇金肉瘤、特發性多發性色素沉著性出血性肉瘤、成免疫細胞性B細胞肉瘤、淋巴瘤、成免疫細胞性T細胞肉瘤、延森肉瘤、卡波西肉瘤、庫普弗細胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間充質瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯肉瘤、漿液性囊腫肉瘤、滑膜肉瘤、梭形細胞肉瘤和毛細管擴張性肉瘤。
術語「癌」是指由上皮細胞構成的惡性新生長物，其往往浸潤周圍組織和引起轉移。癌的實例包括例如膀胱癌、乳腺癌、頸癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌、外陰癌、腺泡癌、腺泡癌、腺囊性癌、腺性囊性癌、腺癌、腎上腺皮質癌、蜂窩狀癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、類基底細胞癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、髓樣癌、膽管細胞癌、絨膜癌、結腸直腸癌、膠樣癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、管癌、硬癌、胚胎癌、髓樣癌、表皮樣癌、腺樣上皮癌、外生型癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌、膠樣癌、巨細胞癌、巨細胞癌、腺癌、粒層細胞癌、毛母質癌、血癌、肝細胞癌、胡爾特爾細胞癌、玻璃樣癌、腎上腺樣癌、幼稚性胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、侵蝕性潰瘍、庫爾奇茨基細胞癌、大細胞癌、豆狀癌、豆狀癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓樣癌、黑素癌、軟癌、粘液癌、粘液癌、粘液細胞癌、粘液表皮樣癌、粘液癌、粘液癌、粘液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細胞癌、非小細胞癌、骨樣癌、骨樣癌、乳頭狀癌、門脈周癌、浸潤前癌、棘細胞癌、髓樣癌、腎細胞癌、貯備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德癌、硬癌、陰囊癌、印戒細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌(solanoid carcinoma)、球形細胞癌、梭形細胞癌、海綿樣癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌、毛細管擴張性癌(carcinomatelangiectaticum)、毛細管擴張性癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、結節性癌(carcinoma tuberosum)、結節性皮癌、疣狀癌和絨毛狀癌。
本發明包括的其它癌症包括例如多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、橫紋肌肉瘤、原發性凝血細胞增多、原發性巨球蛋白血症、小細胞肺腫瘤、原發性腦腫瘤、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌、膠質瘤、睪丸癌、生殖泌尿道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌和腎上腺皮質癌。
腺癌是源自構成具有腺(分泌)性質的器官的細胞的癌或源自構成空內臟例如胃腸道或支氣管上皮的襯裡的細胞的癌。例如，乳腺癌、胰腺癌等是腺癌。在本發明的一個實施方案中，DPPE與一種或多種其它化療劑聯合用於治療腺癌患者。在另一個實施方案中，腺癌是乳腺癌。在另一個實施方案中，乳腺癌是侵襲性癌症。在另一個實施方案中，乳腺癌是局部晚期癌症。在另一個實施方案中，乳腺癌是轉移性乳腺癌。
在本發明的另一個實施方案中，將DPPE單獨用於或者與一種或多種其它化療劑聯合用於治療患有在診斷時間後40個月或更短時間內發作的晚期疾病的乳腺癌患者。在另一個實施方案中，使用DPPE來治療在診斷後36個月或更短時間內發作的乳腺癌患者。
如本領域已知，源自內分泌腺的癌症例如乳腺癌和前列腺癌可能對激素治療有抗性或有反應。激素抗性癌症通常比其相應的激素反應性癌症更具侵襲性。本發明包括DPPE與一種或多種其它化療劑在治療激素抗性和激素反應性癌症中的應用。
已知激素抗性乳腺癌缺乏功能性雌激素受體(ER)。因此，在本發明的一個實施方案中，使用DPPE來治療ER-陰性(ER-)乳腺癌。在另一個實施方案中，使用DPPE來治療ER-陽性(ER+)乳腺癌。本文所用術語「雌激素受體陰性(ER-)乳腺癌」是指在初次治療之前具有ER-乳腺癌腫瘤的患者的病症，本文所用術語「雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌」是指在初次治療之前具有ER+乳腺癌腫瘤的患者的病症、確定腫瘤是ER+還是ER-的方法是本領域技術人員眾所周知的，包括但不限於通過類固醇結合分析或通過免疫化學分析來測定細胞內受體蛋白，或者使用Northern印跡分析來測定與受體蛋白相對應的mRNA。
在本發明中，DPPE可以與一種或多種化療劑聯合用作新輔助治療部分或者用作輔助治療部分來治療被懷疑患有侵襲性癌症的患者。或者，DPPE可以與一種或多種化療劑聯合用於治療復發的和/或侵襲性癌症、轉移性或晚期疾病。DPPE可用於治療之前已進行過化療的患者，或者可用於治療沒有進行過化療的患者。因此，在本發明的一個實施方案中，DPPE用作輔助治療部分。在另一個實施方案中，DPPE用作二線治療。在另一個實施方案中，DPPE用於治療之前已進行過一個或多個療程化療的患者。
在輔助或新輔助治療中，患者是否患有侵襲性癌症或晚期疾病並不明顯。有多種標誌是本領域已知的，與腫瘤有關的標誌的存在是侵襲性或晚期疾病的預測標記。一種或多種這些標誌適於評估被懷疑患有侵襲性癌症的患者，以確定癌症是否是侵襲性的，以及由此確定患者是否可受益於用作新輔助治療或輔助治療部分的DPPE。例如，是雌激素受體陰性(ER-)的乳腺癌高度可能是侵襲性乳腺癌。然而，還已知ER+乳腺癌有可能是侵襲性的。因此，可通過確定存在還是不存在其他標誌，例如節點陽性來進一步評估ER+癌症患者，其中節點陽性的存在是廣為接受的侵襲性癌症的指徵。
在本發明的一個實施方案中，DPPE在患有是ER-的乳腺癌的患者的治療中用作新輔助治療或輔助治療部分。在另一個實施方案中，DPPE在患有是ER+的乳腺癌，並且表現出節點陽性的患者的治療中用作新輔助治療或輔助治療部分。
如上所述，將DPPE與一種或多種化療劑聯合使用。有多種癌症化療劑是本領域已知的，並包括對於特定類型癌症的治療有特效的化療劑以及可適用於多種癌症的化療劑，例如多柔比星、米託蒽醌、伊立替康(CPT-11)。本發明包括這兩種類型的化療劑與DPPE的聯合應用。使用標準癌症化療劑的聯合治療也是本領域眾所周知的，並且可以與DPPE聯合使用。適於治療乳腺癌的化療劑的實例包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺、順鉑、卡鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)，紫杉烷類例如紫杉醇和多西他賽，以及各種蒽環類藥物例如多柔比星和表多柔比星(還稱為表柔比星)。使用標準癌症化療劑的聯合治療也可以與DPPE聯合使用，並且也是本領域眾所周知的，例如可用於治療乳腺癌的表柔比星與紫杉醇或多西他賽的聯合用藥物，或者多柔比星或表柔比星與環磷醯胺的聯合用藥物。多化療劑方案也是有用的，並且由例如多柔比星/環磷醯胺/5-氟尿嘧啶或環磷醯胺/表柔比星/5-氟尿嘧啶組成。
已知環磷醯胺、米託蒽醌和雌莫司汀適於治療前列腺癌。環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星和依託泊苷以及依託泊苷與順鉑或卡鉑的聯合用藥物可用於治療小細胞肺癌。在胃癌或食管癌的治療中，多柔比星或表柔比星與順鉑和5-氟尿嘧啶的聯合用藥物是有用的。對於結腸直腸癌，可使用單獨或者與基於5-氟尿嘧啶的藥物聯合使用的CPT-11，或與基於5-氟尿嘧啶的藥物聯合使用的奧沙利鉑。其它實例包括用於治療非霍奇金淋巴瘤的環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼與潑尼松的聯合用藥物；用於治療霍奇金病的多柔比星、博來黴素、長春鹼與DTIC的聯合用藥物，和用於治療非小細胞肺癌的卡鉑或順鉑與任一種或任一組合的下列藥物的聯合用藥物吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱或依託泊苷。
在本發明的一個實施方案中，將DPPE與蒽環類藥物例如多柔比星或表柔比星以及與或不與其它化療劑聯合使用。在另一個實施方案中，將DPPE與紫杉烷類藥物以及與或不與其它化療劑聯合使用。
藥物組合物本領域中已描述了DPPE及其鹽的合成，例如參見U.S.專利4,803,227。該藥物活性化合物或其鹽可作為含有適當藥學生理學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物給藥。還可以配製含有用於同時對患者給藥的DPPE與一種或多種其它化療劑的藥物組合物。
本發明藥物組合物可在含有常規無毒可藥用載體、輔助劑和賦形劑的單位劑量製劑中口服給藥、局部給藥、非胃腸道給藥、通過吸入給藥或噴霧給藥或直腸給藥。本文所用術語非胃腸道給藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、胸骨內注射或輸注技術。
藥物組合物可呈適於口服使用的形式，例如是片劑、糖錠劑、錠劑、水或油懸浮液、可分散的粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。口服使用的組合物可依據生產藥物組合物領域已知的方法製得，並且可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質來提供在外觀和口感方面適於藥用的製劑。片劑含有活性組分以及與其混和的適宜的無毒可藥用賦形劑，包括例如情性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑例如玉米澱粉或藻酸；粘合劑例如澱粉、明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者可通過已知技術給片劑包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，並由此在較長時間內提供持續作用。例如，可採用延時材料例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的藥物組合物還可以作為硬明膠膠囊呈現，其中活性組分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混和，或作為軟明膠膠囊呈現，其中活性組分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混和。
水懸浮液含有活性化合物以及與其混和的合適的賦形劑，包括例如懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃著膠和阿拉伯膠；分散劑或潤溼劑例如天然磷脂如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產物例如聚氧化乙烯山梨醇一油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物例如聚氧化乙烯脫水山梨醇一油酸酯。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑或一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
油懸浮液可通過將活性組分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油例如液體石蠟中來製得。油懸浮劑可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑例如上述甜味劑和/或矯味劑來提供適口的口服製劑。可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存這些組合物。
適於通過加入水來製備水懸浮液的適宜的可分散的粉劑或粒劑提供了與分散劑或潤溼劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混和的活性化合物。合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑的實例是上述那些。還可以使用另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明藥物組合物還可以呈水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟，或者其可以是這些油的混合物。合適的乳化劑可以是天然樹膠例如阿拉伯膠或黃著膠；天然磷脂例如大豆、卵磷脂；或衍生自脂肪酸和己糖醇、酐的酯或部分酯例如脫水山梨醇一油酸酯，和所述部分酯與氧化乙烯的縮合產物，例如聚氧化乙烯脫水山梨醇一油酸酯。乳液還可以含有甜味劑和矯味劑。
可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製糖漿劑和酏劑。這樣的製劑還可以含有緩和劑、防腐劑和/或矯味劑以及著色劑。
藥物組合物可呈無菌可注射水或油懸浮液的形式。該懸浮液可依據已知技術使用合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑例如上述那些製得。無菌注射製劑還可以是在無毒非胃腸道給藥可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的載體和溶劑包括但不限於水、林格溶液、乳酸林格溶液和等滲氯化鈉溶液。其它實例是通常用作溶劑或懸浮介質的無菌固定油，和多種溫和(bland)的固定油包括例如合成甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。
其它藥物組合物和製備藥物組合物的方法是本領域已知的，並描述在例如「RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，」Gennaro，A.，Lippincott，Williams Wilkins，Philidelphia，PA(2000)(以前是「Remingtons Pharmaceutical Sciences」)中。
給藥和劑量方案依據本發明，給患者施用DPPE或含有DPPE的藥物組合物來治療侵襲性癌症。DPPE或含有DPPE的藥物組合物可以在常規化療操作之後，以與其標準給藥方式一致的方式給藥。DPPE一般是以溶液的形式通過靜脈內輸注給藥。
在本發明的一個實施方案中，將DPPE與一種或多種化療劑聯合給藥於患者。DPPE可在施用一種或多種其他化療劑之前或之後給藥，或者它們可並行給藥。
當DPPE在一種或多種其它化療劑之前給藥時，施用DPPE與其它化合物之間的時間長度將取決於給藥方式和患者大小。一般情況下，將DPPE在施用其它化療劑之前約30分鐘-約90分鐘之間對患者給藥。在一個實施方案中，將DPPE在施用其它化療劑之前約60分鐘對患者給藥。
當DPPE與一種或多種其它化療劑並行給藥時，化合物的給藥可同時開始，或者其它化療劑的給藥可在開始施用DPPE之後的合適時間開始進行。一般情況下，其它化療劑的給藥可在開始施用DPPE後約30分鐘-約90分鐘開始進行。在本發明的一個實施方案中，其它化療劑的給藥在施用DPPE後約60分鐘開始進行。
DPPE的給藥劑量將取決於預治療的癌症類型和患者大小，並且可由本領域技術人員容易地確定。據表明，在1小時內施用(靜脈內)4mg/kg(160mg/M2)劑量的DPPE沒有毒性，在24-72小時內僅施用8mg/M2的劑量不產生臨床副作用，而在1小時內施用240mg/M2的劑量可產生CNS毒性(參見例如U.S.專利5,859,065)。DPPE的劑量範圍通常為約8mg/M2-約320mg/M2。然而，在某些情況下，每天最高達1200mg/M2的劑量可能是合適的。
在本發明的一個實施方案中，在30分鐘-90分鐘的時間內給患者施用8mg/M2-240mg/M2劑量的DPPE。在另一個實施方案中，在80分鐘的時間內給患者施用4mg/kg-8mg/kg劑量的DPPE。在其它實施方案中，在80分鐘的時間內給患者施用約6mg/kg(或240mg/M2)或約5.3mg/kg劑量的DPPE。在另一個實施方案中，在最後20分鐘內將DPPE與一種或多種其它化療劑並行給藥。在另一個實施方案中，其它化療劑是多柔比星。在相關實施方案中，多柔比星以60-90mg/M2的劑量給藥。
治療方案通常設計成DPPE周期給藥於患者的形式。依據本發明用DPPE治療可以是包括一個給藥周期的治療方案部分，或者治療方案可包括一個以上的周期。治療方案一般包括約2-為10個用期。在本發明的一個實施方案中，治療方案包括約2-約8個周期。在另一個實施方案中，治療方案包括約4個周期。一個周期通常為約1-約4周。在一個實施方案中，周期為約3周。
在這樣的治療方案中，如果環磷醯胺作為化療劑與DPPE包括在內，其劑量為約600mg/M2。然而應當理解，可根據本領域已知慣例來調整給藥劑量和頻率以適應具體情況來治療不同癌症。
藥盒本發明還提供了治療藥盒，其中在用於治療癌症的藥物組合物中包含DPPE。藥盒的各個組分可包裝在獨立的容器內，並且這樣的容器可伴有公告，所述公告是由管理藥品或生物製品的生產、使用或銷售的政府管理機構規定的，並且反映了生產、使用或銷售管理機構批准可用於對人給藥。
當藥盒的組分在一種或多種液體溶液中提供時，液體溶液可以是水溶液例如無菌水溶液。在這種情況下，容器裝置自身可以是吸入器、注射器、吸移管、眼用滴管或其它這樣的類似裝置，可從所述裝置中將組合物施用給患者。
藥盒的組分還可以以乾燥或凍幹的形式提供，並且藥盒還可以含有用以重新配製凍幹組分的適當溶劑。不論容器的數目或類型如何，本發明藥盒還可以包括用於幫助將組合物施用給患者的裝置。這樣的裝置可以是吸入器、注射器、吸移管、鑷子、帶度量單位的匙子、眼用滴管或任何被批准醫用的遞送裝置。
藥盒還可以包括用以與DPPE對患者聯合給藥的一種或多種其它化療劑。
為了更好地理解本文所述本發明，提供下列實施例。應當理解，這些實施例僅是為了舉例說明。因此，它們不應當以任何方式限制本發明的範圍。
具體實施例方式
實施例進行III期臨床試驗研究(在下列實施例中分析試驗結果)，該試驗涉及手術後復發的需要蒽環類化療劑的乳腺癌患者。在手術之後和加入該試驗之前，患者可以接受過或沒接受過治療例如放療、激素治療或其它化療，但是沒有用蒽環類藥物治療過。
在該試驗中包括兩個治療臂。隨機選擇患者以參與任一個臂。在一個臂中，用DPPE和多柔比星治療患者，在另一個臂中，僅用多柔比星治療患者。
在試驗中，先用多柔比星將患者治療最多約7個周期(5個月)。很多患者在停止多柔比星之前停止DPPE，因此DPPE周期的中值數是4(即3個月，1-8個周期)，而在DPPE臂上的多柔比星周期的中值數是6(即4 1/2個月，1-至少8個周期)。在80分鐘內將DPPE以6mg/kg(或240mg/M2)的量給藥患者，在最後20分鐘內將多柔比星以60-90mg/M2的劑量同時給藥。
實施例I證實DPPE帶來的存活方面的優點在開始對患者進行治療之後的3-8個月之間，在DPPE存活與對照曲線之間僅觀察到了小的未變寬的差異。然而，在約8個月時，DPPE曲線軌道不再與對照曲線平行，並且其軌道很明顯開始變平。在8個月時曲線的突然彎曲表明由於乳腺癌所導致的死亡速度減小了，這表示了與DPPE有關的存活方面的優點。簡言之，進行標準化療的乳腺癌患者平均活了15個月，而接受DPPE與標準化療的患者平均活了接近23個月。此外，DPPE臂中的很多患者仍然活著，而對照組中仍然活著的患者較少。因此，預計存活差異的真實程度將增加。
實施例IIDPPE對患有雌激素受體陰性癌症的患者的影響亞組的存活分析(參見附圖1、2、3和4)表明了由於DPPE帶來的在已知ER-患者中的有益效果。在ER+患者中也觀察到了有益效果，其中有益效果較小並且出現得較晚(在約11個月出現)。ER分析表明對照ER+/-差異被DPPE變模糊，因此ER-顯著提高，而ER+僅提高了一點。總體上，很多患有生長緩慢性癌症(患病持續時間＞36個月)的患者實際上是ER+，DPPE似乎主要對患有ER-乳腺癌—一種進展更迅速的疾病的患者有益。
僅在約一半樣本中確定了ER狀態(參見表2)。通過分析在試驗前是否接受了內分泌治療，可給未知樣本賦予ER狀態，這樣接受激素治療的患者視為ER+，沒接受激素治療的患者視為ER-。
ER-差異非常大(p＝0.003)，該p值在任一亞組中都是最深刻的，僅用一半樣本達到了更顯著的效果。附圖3和4表明，對於DOX臂，在ER+(長)與ER-(短)存活時間之間有大的差異(p＝0.0021)，在DPPE的影響下該差異顯著縮小(p＝0.1121)，這是由於在ER-患者中的相對改善所致。
表1表明，在每一組中，ER+患者比ER-患者表現得好，但是該差異在對照組中很大，在DPPE組中很不明顯。此外，ER+/-存活時間差異變模糊的原因是由於在DPPE臂中ER-存活時間得到顯著延長。對於ER狀態，這種非常不對稱的影響表明了機理性生物事實，這是在不同的乳腺癌子群體中DPPE帶來的存活時間方面的優點的進一步證據。
包括已知和賦予的ER(即整個樣本)都不顯著改變結果關於ER-存活時間的p值是0.0054(在DOX臂中的81名ER-患者和在DPPE/DOX臂中的85名患者)；關於ER+存活時間的p值是0.3934(在DOX中的69名患者和DOX/DPPE中的68名患者)。有趣的是，對於至疾病進展的時間(TTP)，ER+圖達到了顯著性(p＝0.0445)。這些數據表明ER+腫瘤可受益於DPPE。
實施例IIIDPPE對在手術後3年或更短時間診斷出患有癌症的患者的影響根據患病持續時間，即從開始診斷出乳腺癌到出現晚期疾病時的時間長度將參加試驗的患者分成亞組。亞組是(i)小於或等於6個月，(ii)6個月到36個月，和(iii)36個月以上。
對持續時間亞組的存活時間分析表明，對於＜或＝6個月以及6-36個月亞組，有由於DPPE帶來的大的差異，但是在患病持續時間＞36個月的患者中似乎沒有任何差異(分別參見附圖5、6和7)。結果如表3所示。
這些數據在統計學上表明，患有復發更迅速疾病的患者得到了很大受益，而患有生長更緩慢疾病的患者沒有受益。注意到191/303患者(63％)是在＜36個月復發，因此，在該試驗中，受益於DPPE帶來的存活時間方面的優點的子群體佔患者的約三分之二，以此類推，約三分之二可能的乳腺癌患者患有晚期疾病。
在僅施用多柔比星的臂(DOX)中，對於3個持續時間亞組，在存活時間當中有散布，患有生長緩慢性癌症(36個月)的患者所得到的有益效果大於兩個較短持續時間組(類似)，這種差異有統計學顯著性(p＝0.0163；參見附圖19)。然而，在DPPE/DOX組中，這3個持續時間亞組表現出類似的存活時間，並且p值喪失(0.9903；參見附圖20)，這是因為兩個較短持續時間組的表現與較長持續時間(生長緩慢)組非常類似。在這方面，生長緩慢患者與具有短的持續時間並且似乎不能受益於DPPE治療的患者不同。
對於在診斷後＜6個月與6-36個月疾病復發的患者，沒有觀察到DPPE影響的顯著差異。因此，這兩個子群體可視為一個組。
重要的是注意到，對於不同的癌症或者在特定組的癌症患者的子群體內，在侵襲性癌症與生長緩慢性癌症之間，持續時間的最佳分裂可能會不同。例如，在乳腺癌患者中，關於DPPE效力的最佳截止點是32個月、40個月、在中間的某個其它月，或者在32-40個月的範圍內。此外，對於ER-和ER+患者，最佳截止點或範圍可能會不同。在給定實例中，最佳分裂可通過將臨床試驗中的患者沿著不同時間點例如＜32m vs.≥32m；＜33m vs.≥33m等對分來找到。
持續時間與至疾病進展的時間(TTP)的關係關於持續時間的TTP的p值表明了與持續時間亞組存活時間的相關性結果。通過檢查發現，＜6個月和6-36個月亞組的曲線在約8-9個月表現出分裂(參見附圖14、15和16)。對於生長緩慢的＞36個月亞組，沒有任何分裂。這種與持續時間組的存活時間的相關模式和p值表明，引起存活時間延長的機制在DOX與DPPE聯合給藥期間發揮了作用。附圖17和18的圖給該結論提供了進一步的確證，附圖17和18表明，在DOX臂(p＝0.0215；附圖17)中，這3個亞組(持續時間)有統計學顯著的TTP散布，而在DOX/DPPE臂(p＝0.9232；附圖18)中則沒有這種散布。同樣，這也是由於在這兩個較短復發亞組中的改善所致，這樣在DPPE的影響下，這兩個組的TTP過程與生長緩慢組非常類似。
應當理解，用於舉例說明本發明實施方案的36個月的時間點僅是將DPPE對癌症患者有效地給藥的一個具體持續時間標誌。如上所述，決定哪個癌症是侵襲性癌症以及哪個癌症是生長緩慢性癌症的截止可早於或晚於對該試驗所選的值。
實施例IV反應狀態與存活時間和至疾病進展的時間的關係在本發明試驗中，存活時間與TTP數據首次作為與對化療的反應的函數提供。表4中提供的數據表明，對多柔比星起反應的患者可能受益於加入DPPE(p＝0.1201)，並且其疾病穩定的患者表現出明確的有益效果(p＝0.0075)(還參見附圖5、6和7)。相反，經歷了迅速疾病進展的患者沒有表現出有益效果(p＝0.9232)。
因此，總體來說，在其疾病對多柔比星起反應或被多柔比星穩定的患者—ER-患者和在36個月內復發的患者中，DPPE的有益效果很集中。而在ER+患者中也觀察到有益效果。
實施例V持續時間和雌激素受體狀態與存活時間的關係表5和6表明，在兩個較短復發亞組(≤6個月和6-36個月患者)中，ER-患者的比例相對恆定，分別為67.9％和60.7％，但是在≥36個月的生長緩慢亞組中，ER-患者的比例降至29.2％。這種模式與ER狀態一致，ER狀態是DPPE帶來的存活時間方面的優點的顯著且有用的標誌。
更深入地檢測短持續時間(即＜36個月)ER+患者和長持續時間(即≥36個月)ER-患者(表7，注意兩個短復發組(即≤6個月和6-36個月)已合成一個＜36個月組)，結果表明DPPE帶來的有益效果的關鍵驅使因素是患病持續時間而不是ER。就象預期的那樣，＜36個月的ER-亞組表現出大的差異。同樣象預期的那樣，＞36個月的ER+亞組沒有表現出任何差異。＞36個月的ER-亞組的數目太少而沒有意義。當用賦予的值觀察該亞組時，p值是0.9008，這表明有很小的差異。該分析表明，患病持續時間可能是大於ER狀態的因素，並且持續時間＜36個月的ER+患者似乎也受益於DPPE治療。TTP數據也與表明ER+患者獲得某些有益效果的結論一致(參見附圖12和13)。
實施例VI持續時間和治療類型與存活時間的關係附圖23和24表示的是，當分成亞組(i)小於或等於36個月的持續時間和(ii)大於36的持續時間時，DPPE臂(附圖23)或DOX臂(附圖24)中的患者的存活時間的比較。
這些數據表明，在DOX臂中，＞36個月持續時間的患者的存活時間比＜36個月的組長。這是眾所周知的，並且是較晚復發患者中的固有生長緩慢癌症的結果。在接受DPPE治療的患者中，＜36個月組中的患者表現得就象是較晚復發患者，即它們類似於其中癌症是生長緩慢的而不是侵襲性的＞36個月組。
實施例VII先前治療與存活時間的關係對於該亞組分析，將3個持續時間亞組(＜6個月，6-36個月和＞36個月)進一步細分成(i)先前進行過化療的患者組和(ii)先前沒有進行過化療的組。表8中給出了試驗中已進行過化療的患者數目的整個細目。該分析的結果如附圖25-32所示。
表現出大有益效果的＜6個月組幾乎完全由沒有進行過化療的患者組成，因此對於該分析是沒有信息價值的(參見附圖25和26)。然而，6-36個月組在「先前化療組」中表現出更大的有益效果，這樣加入DPPE將該組的中值存活時間(MST)從10.7個月延長至「尚未達到」但是＞17.5個月，存活1年的比例從40％提高至接近70％(p＝0.0335；參見附圖27)。「先前沒有化療組」(6-36個月)表現出沒有什麼的—如果有的話—有益效果(p＝0.4403)。就象從上面的實施例中預計的那樣，在＞36個月組中，這兩個亞組都沒有表現出受益於加入DPPE(參見附圖29和30)任何益處。
這些數據與上述結論完全一致DPPE治療的有益效果在於36個月內復發的患者，即患有侵襲性疾病的患者中最大。
這種關於先前化療與先前沒有化療的比較的統計學發現最可能涉及腫瘤侵襲性以及輔助治療對復發時間的影響。因此，沒有(也許)接受輔助化療的患有高侵襲性腫瘤的患者將在＜6個月內復發。另一方面，如果採用輔助治療，則這些相同的高侵襲性腫瘤將在較晚復發，例如在6-36個月復發。因此，在＜6個月組(幾乎完全由高侵襲性腫瘤組成)中有DPPE治療的巨大有益效果，以及在「先前化療」組(6-36個月)中有巨大有益效果，其中「先前化療」組還包括由於輔助化療(頻繁進行最長達6個月至完成)而被延遲6個月或更長時間的高侵襲性腫瘤。
在6-36個月的「先前沒有化療」組中沒有DPPE治療的有益效果，這是由於該亞組包含侵襲性較弱的癌症(即在＜6個月內不復發的癌症)所致。在任一亞組的＞36個月患者中也沒有有益效果，也是一致的這是因為這些亞組包括在36個月之前沒有復發的生長緩慢性癌症所致。
實施例VIIIECOG性能狀態與存活時間的關係對於該分析，根據Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)性能狀態(PS)將試驗中的患者分成亞組。ECOG PS是廣為接受的評價患者疾病進展的標準，是通過患者的功能損害來測量的，其中ECOG PS1是指沒有功能損害，ECOG PS 1和2是指患者具有逐漸增大的功能損害，但是仍然能夠走動。
表9中提供了該分析的結果(注意PS 2亞組中的樣本尺寸太小而沒有意義)。該分析表明，儘管在DPPE/DOX臂中有少數幾個PSO患者(69對60)，但是在該亞組中統計學顯著差異(p＝0.0459)的保持，排除了這種較小的不均勻分布是整個試驗中受益於DPPE的整個存活時間的原因。在ECOG PS1亞組中，有受益於DPPE的趨勢，由於樣本尺寸太小的緣故，PS2患者中的大MST差異沒有達到顯著性。
實施例IX地理分布與存活時間的關係在該實施例中，將患者分成出生在東歐的患者亞組和主要出生在西歐和北美洲的患者亞組。將出生在東歐的患者排除在外，用第二個亞組進行上述分析(實施例II-V和VIII)。結果總結在表10中，並且與加入該試驗的所有患者進行比較。
當與整個試驗比較時，發現地理限制亞組具有類似存活比例。因為東歐亞組被排斥而使得分析了較少數目的患者，所以p值非常小。主要參數，包括尤其是存活時間，在西歐患者(表10中的「地理限制亞組」)與整個試驗患者之間沒有改變。這是一個重要的結論，因為其排除了試驗結果可能受到在加入試驗之前或停止DPPE治療之後患者可能採用的治療類型和/或護理的影響這種可能性。
由此描述了本發明，很明顯，這些描述可以以很多方式改變。這樣的改變不視為背離本發明實質和範圍，對於本領域技術人員來說顯而易見的是，所有這樣的改變都包括在所附權利要求書的範圍內。
表1*DPPE對ER-和ER+患者(僅ER已知患者)的影響

*不包括賦予的數據1以月(m)為單位的中值存活時間表2ER值在157名患者中是已知的，在146名患者中是未知的

表3以表1中『持續時間』數據表示的中值存活時間(MST)和1年存活率(1yr)以及插入的p值和n值如下再現。

表4存活信息

1CR/PR＝完全反應和/或部分反應2SD＝穩定疾病3PD＝進行性疾病表5依據所有患者的患病持續時間的ER分布

表6僅依據具有已知ER狀態的患者的患病持續時間的ER分布

表7具有已知ER狀態的患者

表8先前化療狀態

表9ECOG狀態與存活時間的關係

表10地理分布分析和總結

權利要求
1.DPPE在治療患有或者被懷疑患有侵襲性癌症的癌症患者，並由此延長所述患者存活時間中的應用。
2.權利要求1的應用，其中所述侵襲性癌症是乳腺癌或從乳腺癌轉移的癌。
3.權利要求1或2的應用，其中所述侵襲性癌症的特徵是，所述患者在原發性癌症的初次診斷後40個月或更短時間內需要針對晚期疾病的化療。
4.權利要求3的應用，其中所述患者在診斷後36個月或更短時間內需要化療。
5.權利要求2的應用，其中所述乳腺癌是雌激素受體陰性的。
6.權利要求3或4的應用，其中所述原發性癌症是雌激素受體陰性的。
7.權利要求3或4的應用，其中所述原發性癌症是雌激素受體陽性的。
8.權利要求1-7任一項的應用，其中將DPPE配製以與一種或多種其它化療劑聯合給藥。
9.權利要求8的應用，其中將DPPE配製以在施用所述一種或多種其它化療劑之前給藥。
10.權利要求8或9的應用，其中所述一種或多種其它化療劑是蒽環類藥物或紫杉烷類藥物。
11.權利要求10的應用，其中所述一種或多種其它化療劑是多柔比星或表柔比星。
12.權利要求1-11任一項的應用，其中所述應用是用於治療被懷疑患有侵襲性癌症的癌症患者的輔助療法。
13.權利要求1-12任一項的應用，其中將DPPE配製以在約30分鐘-約90分鐘的時間內以8mg/M2-240mg/M2的濃度通過輸注給藥。
14.DPPE在治療被懷疑患有已存在癌症的患者，並由此延長所述患者存活時間中的應用，其中所述應用是在作為雌激素受體陰性癌症的原發性癌症的手術治療之後進行的。
15.權利要求14的應用，其中所述侵襲性癌症是乳腺癌或從乳腺癌轉移的癌。
16.權利要求14或15的應用，其中所述侵襲性癌症的特徵是，所述患者在原發性癌症的初次診斷後40個月或更短時間內需要針對晚期疾病的化療。
17.權利要求16的應用，其中所述患者在診斷後36個月或更短時間內需要化療。
18.權利要求14-17任一項的應用，其中將DPPE配製以與一種或多種其它化療劑聯合給藥。
19.權利要求18的應用，其中將DPPE配製以在施用所述一種或多種其它化療劑之前給藥。
20.權利要求18至19的應用，其中所述一種或多種其它化療劑是蒽環類藥物或紫杉烷類藥物。
21.權利要求20的應用，其中所述一種或多種其它化療劑是多柔比星或表柔比星。
22.權利要求14-21任一項的應用，其中將DPPE配製以在約30分鐘-約90分鐘的時間內以8mg/M2-240mg/M2的濃度通過輸注給藥。
23.DPPE在製備藥物中的應用，其中所述藥物是用於治療患有或者被懷疑患有侵襲性癌症的癌症患者，並由此延長所述患者的存活時間。
24.權利要求23的應用，其中所述侵襲性癌症是乳腺癌或從乳腺癌轉移的癌。
25.權利要求23或24的應用，其中所述侵襲性癌症的特徵是，所述患者在原發性癌症的初次診斷後40個月或更短時間內需要針對晚期疾病的化療。
26.權利要求25的應用，其中所述患者在診斷後36個月或更短時間內需要化療。
27.DPPE在製備藥物中的應用，其中所述藥物是用於治療被懷疑患有已存在癌症的患者，並由此延長所述患者的存活時間，並且其中所述應用是在作為雌激素受體陰性癌症的原發性癌症的手術治療之後進行的。
28.權利要求27的應用，其中所述侵襲性癌症是乳腺癌或從乳腺癌轉移的癌。
29.權利要求27或28的應用，其中所述侵襲性癌症的特徵是，所述患者在原發性癌症的初次診斷後40個月或更短時間內需要針對晚期疾病的化療。
30.權利要求29的應用，其中所述患者在診斷後36個月或更短時間內需要化療。
31.用於治療患有或者被懷疑患有侵襲性癌症的患者的藥盒，其中包含DPPE和任選一種或多種其它化療劑。
全文摘要
本發明提供了N，N－二乙基－2－[－4－(苯基甲基)－苯氧基]乙胺一鹽酸鹽(DPPE)在癌症治療中的應用。DPPE用於治療患有或者被懷疑患有侵襲性癌症的患者。本發明還提供了DPPE在治療被懷疑患有已存在癌症的患者中的應用，其中所述應用是在雌激素受體陰性的原發性癌症的手術治療之後進行。本發明還提供了用於治療患有或者被懷疑患有侵襲性癌症的患者的包含DPPE的藥物組合物和包括這樣的組合物的藥盒。
文檔編號A61P35/00GK1610543SQ02826612
公開日2005年4月27日 申請日期2002年11月1日 優先權日2001年11月1日
發明者馬克·文森特 申請人:Ym生物科學公司