爆裂小丸的製作方法

2023-09-21 20:53:25

專利名稱：：爆裂小丸的製作方法爆裂小丸發明領域本發明屬於製藥
技術領域：
，涉及崩解非常快速的藥物製劑。更具體而言，本發明涉及爆裂小丸(burstingpellets)的藥物製劑，所述的爆裂小丸在丸芯中包含高劑量的在水中溶解性差的活性物質。活性物質從丸芯中的釋放在數分鐘內發生。
背景技術：
：經常需要有安全和可方^更施用的藥物製劑，其中活性成分立即釋放並且治療作用迅速開始。常規製劑通常是成本合算的，製備相對容易並且特別適於其效能劑量可以容易地在胃腸道(=GIT)中溶解的藥物。適於該製劑設計方法的化合物包括高度可溶的藥物或者其劑量足夠小以允許在GIT中迅速和完全溶解的高度有效但可溶性差的藥物。對於需要高水平全身暴露以獲得臨床效能的水溶性差的化合物而言，問題就出現了。對於較高劑量的低水溶性藥物如核黃素而言，通過擠出/滾圓由水不溶性果膠衍生物製備的崩解小丸已經顯示出優於孩i晶纖維素(-MCC)小丸，特別是在更快釋》文方面(ThoI.等人，丄i^fl/TW.必/o/^"r附.，56(2003)371-80)。其中不溶性聚合物膨脹，繼而小丸崩解。在來自該領域的專利和科學文獻中找不到參考文獻來解決提供使高劑量且同時水溶性差的活性物質迅速釋放的藥物製劑(特別是小丸形式)的問題。因此，本發明的目的是製備使高劑量且水溶性差的活性物質在數分鐘內釋放的有效製劑。發明概述在第一方面，本發明涉及包含丸芯的藥物製劑，高劑量的在水中溶解性差的活性物質可以從所述的丸芯中迅速釋放。在另一方面，本發明涉及包含多個爆裂小丸的藥物製劑，所述爆裂小丸包含至少一種水溶性差且效力低的活性藥物成分和其它藥用賦形劑，其與溶出介質接觸後立即崩解。在另一方面，本發明涉及與生理溶液、水或其它溶出介質接觸後在5分鐘內、優選在2分鐘內且更優選在1分鐘內崩解形成混懸液的藥物製劑。在另一方面，本發明涉及其中小丸的比表面積在0.5mVg以上、優選在1.0mVg以上、更優選在1.5m"g以上的藥物製劑。在另一方面，本發明涉及包含丸芯的藥物製劑，所述的丸芯包含至少一種選自以下各物質的賦形劑膠凝聚合物、填充劑和表面活性劑。在另一方面，本發明涉及製備這類藥物製劑的方法，該方法包括製備用於丸芯的成分的混合物、用軟化水制粒、擠出和滾圓、乾燥和裝入膠嚢或小藥嚢中。在另一方面，本發明涉及含有COX-2抑制劑、特別是塞來考昔或其可藥用鹽的這類藥物製劑在治療骨關節炎、類風溼性關節炎或可用單獨的或與其它活性成分組合的COX-2抑制劑治療的其它疾病或紊亂中的用途。發明詳述效力低的可溶性差的藥物(因此它們必須以高劑量施用)是設計立即釋放製劑的巨大挑戰，因為使這類藥物在GIT中迅速且完全溶解是更困難的。水溶性差和溶出速率慢常常導致吸收低且不穩定，尤其是對於治療指數窄的化合物而言，這可導致意想不到的毒性或治療失敗。才艮據生物藥劑學分類系統(BCS)，當最高的強度(劑量)可溶解於250mL或更少的卩11範圍為1.0-7.5的水性介質中時，藥物祐:i人為是高度可溶的。否則，藥物被認為是可溶性差。當在以下IHf下有不少於85%標示量的藥物在30分鐘內溶解時，立即釋放的藥物產品被描述為迅速溶出產品使用USP裝置I(籃式裝置)在lOOrpm下或USP裝置Il(槳式裝置)在50rpm下，在900mL體積的(i)不含酶的胃液(SGF)USP;(ii)pH4.5緩沖液；和(iii)pH6.8緩沖液或不含酶的模擬腸液(SIF)USP中。否則，藥物產品被認為是緩慢溶出產品。如果活性藥物在最終劑型組合物中佔有高百分數，則傳統的溶解度促進方法的實現也受到限制。在這些技術中最適宜的技術已知是減少粒度，這可有效地增加表面積與體積的比率，由此可增加在GIT中的溶出速率和促進吸收。用於減少粒度的各種技術包括微粉化、納米化和超臨界流體技術。孩i粉化作為最常用的方法可以有兩個主要缺點聚集，它通常抵消了溶出的任何提高，然後是所研磨顆粒的粒度降低和流動差，它們在直接壓片或膠嚢填充過程中增加了難度。因此，保留研磨的正面作用如大的比表面積而同時克服由微粉化引起的可能困難的、包含微粉化活性物質的製劑將是以上提到的問題的理想解決方法。我們出人意料地發現如果使用適宜的賦形劑混合物來製備的話，對於水溶性差且效力低的藥物的立即釋放而言，小丸可以是完美的劑型。由於這類小丸的崩解時限極短，因此它們被稱為爆裂小丸。爆裂小丸具有特殊的組成，這種特殊的組成使它們能夠在與生理溶液、水或其它溶出介質接觸後在5分鐘內、優選在2分鐘內且更優選在l分鐘內崩解形成混懸液。由於接觸面幾乎立即增加，因此使活性成分能夠快速溶出，從而使治療作用能夠迅速開始。因為小丸基本上是圓形的且具有相對大的直徑如0.5至lmm，所以它們具有極好的流動性，可以容易地被裝入膠嚢如硬明^^嚢中。對於由於它們的形狀(例如針狀結晶)或顆粒表面的物理性質(形態學、粘著性、靜電學…)而顯示出流動性差的顆粒而言，這類製劑(小丸)是特別有利的。與其它目前可獲得的製劑相比，爆裂小丸的另一個優點是它們的多孔表面，這使溶出介質能夠快速滲入小丸，結果使小丸的崩解時限極短。此外，我們還已經出人意料地發現爆裂小丸具有與其中含有的微粉化活性成分相當的大的比表面積。小丸的比表面積表示表面和小丸內部孔隙的比表面積的總和。小丸的大比表面積表示比表面積在0.5mVg以上、優選在1.0m2/g以上、更優選在1.5m2/g以上。因為小丸的比表面積大，所以滲入小丸的溶出介質與可獲得的活性成分的接觸表面積大，並且立即開始4吏其溶解。因此，小丸中活性成分的溶出甚至在小丸崩解之前就開始了。由於這一事實，活性成分的溶出甚至比當使用具有較小比表面積的小丸時的溶出更快，因此加快了治療作用的迅速開始。如在現有技術中報導的那樣，使用可溶性賦形劑即膠凝聚合物代替不溶性組分。由該差別獲得了以下作用在其與水性介質接觸後，聚合物開始溶解，由此小丸的結構被破壞並另外加速了小丸的崩解。可用於本發明的可溶性差的藥物的實例包括但不限於齊拉西酮、雷洛昔芬、苯巴比妥、達那唑(danazole)、酮康唑、舍曲林、克拉黴素等。上述製劑也適用於COX-2抑制劑如尼美舒利、艾託考昔，尤其適用於塞來考昔。藥物組合物中的藥物的量可以是50-卯％,優選60-85%，更優選70-80%。因此，這類藥物組合物中的活性藥物成分的劑量可以多達500mg。除活性物質外，丸芯還可以包含以下賦形劑填充劑、膠凝聚合物(它們中的任一種還可以具有擠出/滾圓助劑的功能)、表面活性劑和任選的粘合劑。最常見地，微晶纖維素可以用作擠出/滾圓助劑。它可以是任何市售形式以及矽化微晶纖維素等。擠出/滾圓助劑的量可以是至少5%，優選6-10%,最優選8-15%。填充劑可以選自粉狀纖維素、山梨醇、甘露醇、不同類型的乳糖、磷酸鹽等。優選可以使用乳糖一水合物。填充劑的量可以是至少2。/。，優選4-12%，更優選6-8%。表面活性劑可以是非離子型的，如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯(=聚山梨酯80)和山梨坦單酯，或者可以是離子型的，如多庫酯鈉、多庫酯鹽、月桂硫酸鈉等。優選可以使用月桂硫酸鈉。表面活性劑的量可以是1-10%,優選3-7%，更優選4-6%。所述製劑的爆裂作用是由膠凝聚合物引起的。可以釆用至少一種以下物質羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、聚氧化乙烯等。優選可以使用角叉菜膠。膠凝聚合物的總量可以是1-20%，優選1-10%，更優選1-5%。粘合劑可以選自聚乙烯吡咯烷酮(=聚維酮)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸、瓜爾膠、羥丙基澱粉、預膠化澱粉、麥芽糖糊精合劑等。粘合劑的量可以在5%以下，優選在3%以下，更優選在l。/。以下。丸芯可以通過製藥技術中常用的方法來製備。例如，可以將活性藥物成分(例如塞來考昔)、微晶纖維素、乳糖、角叉菜膠和月桂硫酸鈉合併並混合。可以將篩分的粉末混合物用軟化水制粒。可以使用擠出和滾圓的方法由均勻的混合物來製備丸芯。可以將乾燥的小丸^大小適宜的膠嚢、特別是硬明膠膠嚢或HPMC膠嚢或者小藥嚢中。任選可以另外將上述小丸包衣。對於酸不穩定的藥物而言，包衣將是特別有利的，因為它將為丸芯提供完全的保護以免遭受酸性胃液。包衣小丸轉移到小腸中後，包衣將溶解，小丸的爆裂作用可以發生。對於吸收窗窄的藥物而言，包衣也可以是有利的，在這種情況下它將允許傳遞到吸收部位，然後包衣發生pH觸發的溶解並使活性物質釋放。包含COX-2抑制劑或其可藥用鹽的根據本發明的藥物製劑可以用於治療骨關節炎、類風溼性關節炎或可用單獨的或與其它活性成分組合的COX-2抑制劑治療的其它疾病或紊亂。實施例以下實施例說明了本發明但決非限制本發明實施例ltableseeoriginaldocumentpage8將塞來考昔、微晶纖維素、乳糖、角叉菜膠和月桂硫酸鈉合併並混合。將篩分的粉末混合物用軟化水制粒。使用擠出和滾圓的方法由均勻的混合物製得丸芯。將乾燥的小丸裝入硬明膠膠嚢、HPMC膠嚢或小藥嚢中。實施例2tableseeoriginaldocumentpage8角叉菜膠月桂-克酸鈉製備方法可以與實施例1相同實施例3tableseeoriginaldocumentpage8實施例4成分量[%塞來考昔80.0矽化微晶纖維素8.0磷酸釣5.0羧曱基纖維素鈉5.0多庫酯鈉2.0製備方法可以與實施例1類似。實施例5成分量[%塞來考昔70.0孩史晶纖維素10.0山梨醇8.0羧甲基纖維素鈉6.0聚山梨酯804.0聚維酮2.0製備方法可以與實施例1類似。權利要求1.藥物製劑，其特徵在於它包含多個爆裂小丸，所述的爆裂小丸在與溶出介質接觸後崩解並且包含至少一種水溶性差且效力低的活性藥物成分和其它藥物賦形劑。2.根據權利要求l的製劑，該製劑與生理溶液、水或其它溶出介質接觸後在5分鐘內崩解形成混懸液。3.根據權利要求2的製劑，該製劑與生理溶液、水或其它溶出介質接觸後在2分鐘內崩解形成混懸液。4.根據權利要求3的製劑，該製劑與生理溶液、水或其它溶出介質接觸後在l分鐘內崩解形成混懸液。5.根據上述權利要求任一項的製劑，該製劑具有的小丸比表面積在0.5m2/g以上、優選在1.0m2/g以上、更優選在1.5m2/g以上。6.才艮據上述4又利要求任一項的製劑，其中所述的賦形劑包含至少一種選自以下各物質的化合物膠凝聚合物、填充劑和表面活性劑。7.根據上述權利要求任一項的製劑，其中所述的活性藥物成分選自COX-2抑制劑。8.根據權利要求7的製劑，其中所述的選自COX-2抑制劑的活性藥物成分是塞來考昔。9.製備根據權利要求l-8的藥物製劑的方法，其特徵在於它包括以下步驟製備用於丸芯的成分的混合物、用軟化水制粒、擠出和滾圓、乾燥和裝入膠嚢或小藥嚢中。10.才艮據權利要求7-8的藥物製劑在製備用於治療骨關節炎、類風溼性關節炎或可用COX-2抑制劑治療的其它疾病或紊亂的藥物中的用途。全文摘要在本發明中，描述了爆裂小丸的新藥物製劑，所述的爆裂小丸在丸芯中包含高劑量的在水中溶解性差的低效力活性物質。活性物質從丸芯中的釋放在數分鐘內發生。文檔編號A61P29/00GK101340894SQ200680047811公開日2009年1月7日申請日期2006年12月21日優先權日2005年12月23日發明者J·希爾察,P·庫哈爾,P·斯韋特申請人:力奇製藥公司