4-氯-2,5-二氟苯甲酸的製備方法

2023-09-22 01:07:50 1

專利名稱：4-氯-2,5-二氟苯甲酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種含氟有機酸的製備方法，具體地說，涉及一種4-氯-2,5-二氟苯甲酸的制 備方法。
背景技術：
4-氯-2,5-二氟苯甲酸是一種用途廣泛的醫藥中間體。如WO 2006040966報導了該化合物 可用於合成胰島素分泌物的增強劑；WO 2005079300報導了它可以作為合成蛋白質激酶抑制 劑的原料；及WO 9962890報導了它可作為合成抗癌藥物的中間體。
然關於4-氯-2，5-二氟苯甲酸製備方法的報導則寥寥無幾。WO 9012780報導了以4-氯-2， 5-二氟苯乙酮為起始原料，經氧化(以次滷酸鹽為氧化劑)得4-氯-2，5-二氟苯甲酸。該方法 存在的缺點是4-氯-2,5-二氟苯乙酮(起始原料)難以製備及純化(氯化時形成的異構體難 以分離)，使4-氯-2，5-二氟苯甲酸(目標物)的純度不高，限制了其進一步的應用。

發明內容
本發明的目的在於，提供一種高純度4-氯-2,5-二氟苯甲酸的製備方法。 本發明所說的4-氯-2，5-二氟苯甲酸的製備，包括如下步驟
(1) 以對氟硝基苯為起始原料，經溴化得3-溴，4-氟-硝基苯；
(2) 還原3-溴，4-氟-硝基苯得3-溴,4-氟-苯胺；
(3) 氯化3-溴,4-氟-苯胺得3-溴,4-氟，6-氯-苯胺；
(4) 先將3-溴，4-氟，6-氯-苯胺進行重氮化，然後再進行氟化得4-氯-2,5-二氟溴苯；
(5) 先將4-氯-2，5-二氟溴苯製成溴苯格氏試劑，再通入二氧化碳及酸化後得到目標物(4-氯-2,5-二氟苯甲酸)。
所說製備方法的合成路線如下所示formula see original document page 3
具體實施例方式
苯環的溴代反應[步驟(1)]:本發明推薦使用的溴化條件是在硫酸存在的條件下，採
用溴酸鉀為溴化試劑進行溴化。其中所用硫酸的濃度和溴化反應溫度均對溴化反應的收率和 溴化產物的純度均有影響，即當硫酸的濃度大於70 v/v^和/或溴化反應溫度高於5(TC時， KBr03表現出強氧化性(大量的溴生成)，降低溴化反應的選擇性。因此建議所用硫酸的濃 度因小於70v/v^ (更優選的硫酸濃度為60v/vX 70v/vX)及溴化反應溫度低於50'C (更優 選的溴化反應溫度為35i: 45'C )。
3-溴,4-氟-硝基苯的還原[步驟(2)]:在本發明中，採用催化加氫還原法進行還原。所採 用的催化劑為鎳粉，所說的還原反應在d C4的一元醇(如甲醇或乙醇等)中進行。此外， 所說的還原反應最好一定壓力(建議20 30公斤)下進行，如此可以減少催化劑一鎳粉作的 用量。
3- 溴,4-氟-苯胺的氯化[步驟(3)]:推薦的氯化方法是採用氯代丁二醯亞胺(NCS)氯化 試劑，在非質子溶劑(環丁碸、二甲基亞碸或N,N-二甲基甲醯胺等)中，在反應溫度低於4(TC 條件下進行。
4- 氯-2,5-二氟溴苯的製備[步驟(4)]:在本發明中，採用在強酸性條件下5T:以下滴加亞 硝酸鈉水溶液，並控制滴加速度(若滴加速度過快會產生較多的副產物，控制滴加速度可以 避免自偶合現象)，用澱粉一碘化鉀試紙檢測，至呈現藍色為止。考慮到重氮鹽很不穩定，故 將它做成氟硼酸重氮鹽(氟硼酸重氮鹽相當穩定)。將所得氟硼酸重氮鹽於14(TC 15(rC條件 下分解得4-氯-2,5-二氟溴苯
目標化合物(4-氯-2，5-二氟苯甲酸)的製備[步驟(5)]:可採用現有技術進行格氏反應、 與二氧化碳及酸化處理。由於4-氯-2，5-二氟溴苯屬於惰性的芳香烴，這類化合物在製備格氏 試劑時，關鍵在於能否順利引發反應。因此在實驗過程中要在氮氣保護下對新的鎂帶作拋光 處理，並剪成較小的鎂屑作為反應試劑以增加反應表面。還可加入碘等作為引發劑。另外， 所用儀器設備需要進行徹底乾燥，溶劑四氫呋喃也要在實驗前用鈉絲回流重蒸。
本發明以價廉易得的對氟硝基苯為起始原料，雖需經五步反應才能得目標物，但所涉及 的每一步反應的選擇性均很高(不存在難以分離的異構體)、且簡單易行。因此，本發明的意 義在於，通過一種易於規模化商業製備的方法獲得了高純度(大於98%)的4-氯-2,5-二氟苯 甲酸，為4-氯-2，5-二氟苯甲酸商業應用奠定了基礎。
下面結合實施例對本發明作進一步的闡述，所舉之例不應視為對本發明保護範圍的限制
實施例
A.溴化
在裝有球形冷凝管、溫度計、電動攪拌器的5L三口燒瓶中加入水399g，濃硫酸510g(T
《60 °C)，然後再加入對氟硝基苯90g(0.638mo1)，溫度控制38~43 °C，分批加入溴酸鉀112g (0.67mol)，反應時間約12小時。加料過程中，跟蹤測樣，當對硝基氟苯《2%，產物含量在 98%以上時，停止反應，冷卻，加入水500g，冷至40'C以下，靜置分層，下層再水洗，弱 鹼洗，洗至中性。減壓蒸餾得到3-溴-4-氟硝基苯110g，產率78.7%，含量98%。熔點57~59 。C， 'H畫R(CDCl3)5(ppm): 7.29~8.46(m， 3H)。
B. 加氫還原
向乾燥的高壓釜中加入甲醇600mL， 3-溴-4-氟硝基苯200g (0.913mol)，鎳粉15g。然後 通入氫氣，壓力慢慢升至25公斤，溫度自然升至8(TC，不再吸收氫氣，保溫半小時，結束 反應。降溫放料，過濾，蒸去大部分溶劑，冷卻結晶得到3-溴-4-氟苯胺155g，產率89.8%， 含量98%。熔點34~37°C，沸點234~236°C。
MS EI (m/e) 191,189(M+), !HNMR(CDC1;0 S (ppm): 3.60(brs， 2H， NH2), 6.20~7.10(m， 3H， Ph)。
C. 氯化
在裝有球形冷凝管、溫度計、電動攪拌器的5L三口燒瓶中加入3-溴-4-氟苯胺165g (0.873mol)， N,N-二甲基甲醯胺640mL，再把溫度升到40。C，分批加氯代丁二醯亞胺250g (L88mo1)，反應溫度控制在4(TC (不能太高，否則會產生焦油)，跟蹤測樣含量至90%,停
止反應，水洗過濾得6-氯-3-溴-4-氟苯胺溼品195g，含量92%，再用70。/。的甲醇7jC溶液重結
晶含量到98%。
D. 重氮化及氟化
在反應瓶中加入6-氯-3-溴-4-氟苯胺510g (2.28mol)，鹽酸675g，水675g，升溫75。C溶 解，再降溫5 t:以下滴加亞硝酸鈉的水溶液(亞硝酸鈉94g，水190g)，滴完後保溫30分鐘， 再加入氟硼酸，攪拌1小時，抽濾得固體氟硼酸鹽，烘乾。在無水反應瓶中投入間二氯苯 lOOOmL和上面製得的氟硼酸鹽，攪拌下升溫140 15(TC分解，會有大量的白煙冒出，反應直 至只有少量白煙冒出，取樣分析產品峰20%停止反應，減壓蒸餾，精餾得4-氯-2,5-二氟溴苯 260g，產率50.5%，含量》94%。
E. 目標物的製備
5L無水四口瓶中投入四氫呋喃78mL，鎂絲llg，碘1.7g，先加部分4-氯-2,5-二氟溴苯 45.6g (0.201mol)，用吹風機加熱引發反應，待顏色變淺之後(引發後四氫呋喃會逐漸沸騰)， 溫度控制至40 5(TC下，再滴入其餘的839gG.69mol)的4-氯-2,5-二氟溴苯的1564.9mLTHF。 加完後T = 50。C保溫2h，直到無原料時為止，降溫至0 5X:，慢慢通入二氧化碳，溫度控制10
'C以下，通到溫度不再上升為止，再通30min，用濃鹽酸調到強酸性PH<1 ，蒸出THF後把 料倒入水中析出，得固體，鹼溶，用CH2C1CH2C1萃取兩次，酸析後，得最終產物4-氯-2，5-二氟苯甲酸600g，產率80%。含量98%。熔點155~157°C。
& NMR(DMSO-d6), S (ppm), 10.33(brs, 1H), 7.72(dd， J二9.1Hz， J = 6.2Hz, 1H)， 7.22(dd， J = 9.1Hz， J = 5.6Hz， 1H)。
權利要求
1、一種製備4-氯-2，5-二氟苯甲酸的方法，其包括如下步驟(1)以對氟硝基苯為起始原料，經溴化得3-溴，4-氟-硝基苯；(2)還原3-溴，4-氟-硝基苯得3-溴，4-氟-苯胺；(3)氯化3-溴，4-氟-苯胺得3-溴，4-氟，6-氯-苯胺；(4)先將3-溴，4-氟，6-氯-苯胺進行重氮化，然後再進行氟化得4-氯-2，5-二氟溴苯；(5)先將4-氯-2，5-二氟溴苯製成溴苯格氏試劑，再通入二氧化碳及酸化後得到目標物。
2、 如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(1)中所說的溴化是在有硫酸存 在的條件下，採用溴酸鉀為溴化試劑進行溴化；其中所用硫酸的濃度小於或等於70 v/v% ，所說溴化反應溫度低於50°C 。
3、 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，其中硫酸濃度為60v/v% 70v/v%，溴 化反應溫度為35-C 45'C。
4、 如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(2)中所說的還原為催化加氫還 原，所採用的催化劑為鎳粉，所說的還原反應在G C4的一元醇中進行。
5、 如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，其中所說的還原反應在有20 30公斤 壓力條件下進行。
6、 如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中所說的氯化是採用氯代丁 二醯亞胺為氯化試劑，在非質子溶劑中及反應溫度低於4(TC條件下進行。
7、 如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(4)中，先將3-溴，4-氟，6-氯-苯胺製成其氟硼酸重氮鹽，然後將所得氟硼酸重氮鹽於140匸 150^條件下分解得4-氯-2，5-二氟溴苯。
全文摘要
本發明涉及4-氯-2，5-二氟苯甲酸的製備方法。所說製備方法包括以對氟硝基苯為起始原料，經溴化得3-溴，4-氟-硝基苯；還原3-溴，4-氟-硝基苯得3-溴，4-氟-苯胺；氯化3-溴，4-氟-苯胺得3-溴，4-氟，6-氯-苯胺；先將3-溴，4-氟，6-氯-苯胺進行重氮化，然後再進行氟化得4-氯-2，5-二氟溴苯；和先將4-氯-2，5-二氟溴苯製成溴苯格氏試劑，再通入二氧化碳及酸化後得到目標物等步驟。本發明的意義在於，通過一種易於規模化商業製備的方法獲得了高純度(純度大於98％)的4-氯-2，5-二氟苯甲酸，為4-氯-2，5-二氟苯甲酸商業應用奠定了基礎。
文檔編號C07C63/00GK101381301SQ200710045659
公開日2009年3月11日 申請日期2007年9月6日 優先權日2007年9月6日
發明者唐秀紅, 松 曹, 錢旭紅, 陳衛東 申請人:華東理工大學