四環類抗生素清潔生產工藝的製作方法
2023-09-22 00:07:20 2
專利名稱：四環類抗生素清潔生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥品的生產工藝，尤其涉及一種四環類抗生素清潔生產工藝。
背景技術：
四環類抗生素通常包括四環素、土黴素等，其基本骨架為並四苯，分子中含有酚羥基、烯醇式羥基(顯弱酸性)以及含有二甲胺基結構(顯弱鹼性)，為兩性化合物，等電點pH4.6～4.8。在等電點附近溶解度較低，約0.5-1.2‰。該類抗生素均為經過微生物發酵得到次級代謝產物。其提取分離的工藝通常為從發酵液中經過草酸酸化、板框過濾或其它固液分離方式，如離心、真空轉鼓等去除固體，然後採用硫酸鋅、黃血鹽吸附蛋白或採用122大孔陽離子樹脂脫蛋白、脫色，再經等電結晶獲得四環素鹼(土黴素鹼)。
分離出四環素鹼(土黴素鹼)後的結晶母液因為含鹽量高(草酸銨1.0-1.6％)、氨氮含量高、同時母液中還含有相當高濃度的四環素(土黴素)，對微生物有強烈殺滅作用，無法進行生化處理，而且，四環素(土黴素)廠家的廢水量很大(通常廢水體積為發酵液體積的2.5-4倍)，給生產廠家帶來沉重的環保負擔。採用傳統方法幾乎無法有效從母液中回收處理四環類抗生素。
膜分離技術是以選擇性透過膜為分離介質，當膜兩側存在某種推動力時(如壓力差、濃度差、電位差等)，原料側組份選擇性地透過膜，從而達到分離、提純的目的。與傳統過濾方式不同在於，膜可以在分子範圍內進行分離，並且分離過程是一種物理過程，不發生相的變化，並且膜分離過程可以在低溫條件下完成。膜的厚度一般為微米級，分離過程瞬間完成，分離效果好。同傳統的分離技術相比，膜分離為單純物理變化，無二次汙染，無相變，能耗低，運行成本低，系統設備成套化，易於操作和實現自動化運行。膜分離技術是一種無需相變即可實現物質分離的一種方法。
發明內容
本發明的目的，就是將膜分離技術引入四環類抗生素的生產過程，提供一種四環類抗生素清潔生產工藝，能在實現清潔生產的同時，回收現有技術無法回收的存留在一次結晶母液中的四環類抗生素。
為了實現上述目的，本發明採用了以下技術方案四環類抗生素清潔生產工藝，包括以下步驟a、原料經微生物發酵得到含次級代謝產物的發酵液；b、發酵液用草酸酸化並用板框過濾或離心、轉鼓過濾方式得到酸化濾液；c、酸化濾液用硫酸鋅、黃血鹽吸附蛋白或用122陽離子樹脂脫蛋白脫色得到純化濾液；d、純化濾液經等電結晶並分離得到產品四環類抗生素，留下一次結晶母液；其特徵在於還包括以下後續的步驟，e、一次結晶母液用納濾膜濃縮分離得到濃縮液；f、濃縮液經等電結晶並分離得到產品四環類抗生素，留下二次結晶母液；g、將二次結晶母液濃縮乾燥成固體廢料。
所述的四環類抗生素包括四環素和土黴素。
當一次結晶母液質量較差時，所述的步驟e改變為一次結晶母液用超濾膜過濾，收集濾液再用納濾膜濃縮分離得到濃縮液。
所述的納濾膜在標準條件下對MgSO4的截留率＞70％，所述的標準條件是指2000PPM MgSO4水溶液在6.9kg/cm2壓力，25℃條件下，PH7.5時對MgSO4的截留率。
所述的超濾膜的截留分子量範圍為1000-1000000，或孔徑為5nm～200nm的超濾膜。
採用納濾膜濃縮、分離時，控制壓力為10-55kg/cm2，溫度為5-50℃。
採用超濾膜過濾時，控制壓力為0.5-40kg/cm2，溫度為5-50℃。
所述的超濾膜為中空纖維膜時，控制壓力為0.5-3kg/cm2。
所述的超濾膜為卷式膜或管式膜時，控制壓力為3-40kg/cm2。
本發明四環類抗生素清潔生產工藝在現有技術的基礎上，增加了對一次結晶母液的回收處理工藝，有效地解決了四環類抗生素的母液汙染問題，在實現清潔生產的同時，回收了一次結晶母液中的大部分四環素(土黴素)，創造了高額效益。由於納濾濃縮過程不但可以在低溫下進行，儘可能地避免了差向異構，而且濃縮過程不發生相變，濃縮能耗很低，在濃縮的同時，草酸銨等無機小分子可以透過膜，減少了雜質在濃縮液中的累積，減少了納濾濃縮液結晶的難度。由於二次結晶母液的體積僅為一次結晶母液體積的1/5-1/10，可以通過多效濃縮及乾燥等方法固化處理成固體廢料，從而徹底解決了四環類抗生素生產過程中產生的一次結晶母液汙染問題，實現了清潔生產。
圖1為本發明四環類抗生素清潔生產工藝流程圖。
具體實施例方式
圖1為本發明四環類抗生素清潔生產工藝流程圖。同屬於四環類抗生素的四環素和土黴素均採用這一工藝流程進行生產。本發明四環類抗生素清潔生產工藝步驟為首先將用於生產四環類抗生素的原料經微生物發酵得到含次級代謝產物的發酵液，用3％(w/v)的草酸酸化，並用板框過濾得到酸化濾液(pH值為2.0)；然後將酸化濾液用硫酸鋅黃血鹽吸附蛋白或用122大孔陽離子樹脂脫蛋白脫色得到純化濾液；再將純化濾液用氨水或液氨調節到pH值為4.6-4.8進行等電結晶，結晶完全後進行分離，固體為產品四環素鹼(土黴素鹼)，液體為一次結晶母液；接著將一次結晶母液用在標準條件下對MgSO4截留率＞70％的納濾膜濃縮、分離，控制過濾時的操作壓力為10-55kg/cm2，溫度為5-50℃，得到相當於一次結晶母液體積1/10-1/5的濃縮液；然後將濃縮液進行結晶，結晶完全後離心分離，固體為產品四環素鹼(土黴素鹼)，液體為二次結晶母液；最後將二次結晶母液濃縮乾燥成固化廢料棄去。完成整個工藝過程。
在採用本發明四環類抗生素清潔生產工藝時，若因為發酵異常等問題引起一次結晶母液質量較差，可在納濾膜過濾前，先將一次結晶母液用截留分子量範圍為1000-1000000或截留孔徑為5～200nm的超濾膜過濾，過濾時控制壓力為0.5-40kg/cm2，溫度為5-50℃(當超濾膜為中空纖維膜時，控制壓力為0.5-3kg/cm2；當超濾膜為卷式膜或管式膜時，控制壓力為3-40kg/cm2。)，超濾透過液再採用前述的納濾膜濃縮。所得的濃縮液採用相同步驟處理。可保證二次結晶的四環素鹼(土黴素鹼)質量較好，結晶收率較高。
本發明四環類抗生素清潔生產工藝有效地解決了採用傳統方法幾乎無法回收處理的存留在一次結晶母液中的四環類抗生素的問題，並且將二次結晶母液作了固化處理，在解決四環類抗生素的母液汙染問題、實現清潔生產的同時，回收了母液中的大部分四環素鹼(土黴素鹼)，不但給生產廠家解決了沉重的環保負擔，而且為生產廠家創造了可觀的經濟效益，極具經濟價值和社會價值。
權利要求
1.四環類抗生素清潔生產工藝，包括以下步驟a、原料經微生物發酵得到含次級代謝產物的發酵液；b、發酵液用草酸酸化並用板框過濾或離心、轉鼓過濾方式得到酸化濾液；c、酸化濾液用硫酸鋅、黃血鹽吸附蛋白或用122陽離子樹脂脫蛋白脫色得到純化濾液；d、純化濾液經等電結晶並分離得到產品四環類抗生素，留下一次結晶母液；其特徵在於還包括以下後續的步驟，e、一次結晶母液用納濾膜濃縮分離得到濃縮液；f、濃縮液經等電結晶並分離得到產品四環類抗生素，留下二次結晶母液；g、將二次結晶母液濃縮乾燥成固體廢料。
2.根據權利要求1所述的四環類抗生素清潔生產工藝，其特徵在於所述的四環類抗生素包括四環素和土黴素。
3.根據權利要求1所述的四環類抗生素清潔生產工藝，其特徵在於當一次結晶母液質量較差時，所述的步驟e改變為一次結晶母液用超濾膜過濾，收集濾液再用納濾膜濃縮分離得到濃縮液。
4.根據權利要求1或3所述的四環類抗生素清潔生產工藝，其特徵在於所述的納濾膜在標準條件下對MgSO4的截留率＞70％，所述的標準條件是指2000PPM MgSO4水溶液在6.9kg/cm2壓力，25℃條件下，PH7.5時對MgSO4的截留率。
5.根據權利要求3所述的四環類抗生素清潔生產工藝，其特徵在於所述的超濾膜的截留分子量範圍為1000-1000000，或孔徑為5nm～200nm的超濾膜。
6.根據權利要求1或3所述的四環類抗生素清潔生產工藝，其特徵在於採用納濾膜濃縮、分離時，控制壓力為10-55kg/cm2，溫度為5-50℃。
7.根據權利要求3所述的四環類抗生素清潔生產工藝，其特徵在於採用超濾膜過濾時，控制壓力為0.5-40kg/cm2，溫度為5-50℃。
8.根據權利要求7所述的四環類抗生素清潔生產工藝，其特徵在於所述的超濾膜為中空纖維膜時，控制壓力為0.5-3kg/cm2。
9.根據權利要求7所述的四環類抗生素清潔生產工藝，其特徵在於所述的超濾膜為卷式膜或管式膜時，控制壓力為3-40kg/cm2。
全文摘要
本發明提供了一種四環類抗生素清潔生產工藝，該工藝在現有技術生產工藝的基礎上，增加了將一次結晶母液用納濾膜濃縮分離得到濃縮液；將濃縮液經等電結晶並分離得到產品，留下二次結晶母液；以及將二次結晶母液濃縮乾燥成固體廢料等步驟。本發明四環類抗生素清潔生產工藝有效地解決了採用傳統方法幾乎無法回收處理的存留在一次結晶母液中的四環類抗生素，並且將二次結晶母液作了固化處理，在解決四環類抗生素的母液汙染問題，實現清潔生產的同時，回收了母液中的大部分四環類抗生素，不但給生產廠家解決了沉重的環保負擔，而且為生產廠家創造了可觀的經濟效益，極具經濟價值和社會價值。
文檔編號C07C237/26GK1932023SQ20051002961
公開日2007年3月21日 申請日期2005年9月14日 優先權日2005年9月14日
發明者曹建勇, 葛文越, 林愛蓮 申請人:凱能高科技工程(上海)有限公司