鹽酸卡屈沙星i型結晶及其製備方法

2023-09-21 19:31:00

專利名稱：：鹽酸卡屈沙星i型結晶及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種氟喹諾酮類抗菌藥物的結晶形態，特別是鹽酸卡屈沙星的I型結晶體及其製備方法和用途。開發有效的抗菌劑是目前研發人員重點關注的技術，日本三共株式會社的專利申請CN1040977(該專利申請在其他國家的相應專利申請是US5073556A，EP610958B1)公開了一種4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物，該衍生物中的具體化合物卡屈沙星具有良好的抗革蘭氏陽性和抗革蘭氏陰性的抗菌活性。研究表明，第四代氟喹諾酮類抗菌藥物鹽酸卡屈沙星的抗甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌的活性是其他喹諾酮類抗菌藥物的28倍，抗菌的活性大於託氟沙星、司帕沙星和左氧氟沙星。因此鹽酸卡屈沙星是一種值得臨床推廣應用的藥品。鹽酸卡屈沙星的化學結構如下但在實際應用中發現鹽酸卡屈沙星存在一些令人不滿意的性質。由於鹽酸卡屈沙星的化學結構本身同時具備酸性和鹼性功能基團，產品的溶解性往往隨著溶液的酸鹼度的改變而改變，產品本身的結構也和析晶時溶液的酸鹼度密切相關；快速衝析或利用調節酸度析出產品均不利於產品產生有規則的晶型結構，同時還具有其他缺陷，比如產物析晶較細，過濾難較，易結塊，流動性差等，同時晶型研究也表明，快速衝析和酸析產品只能得到類似於無定型的固體，即使析出產品後攪拌較長的時間，在x-衍射譜上也只能看到不很典型的晶體吸收峰，表明產物夾雜著一定程度的無定型產物。在對鹽酸卡屈沙星的進一步研究中發現，目前使用的鹽酸卡屈沙星主要以無定形或其他方式存在，因此，改善鹽酸卡屈沙星的各方面性質是很有必要的。
發明內容本發明的目的是提供一種鹽酸卡屈沙星新的I型結晶及其製備方法。鹽酸卡屈沙星通常情況下為白色或類白色固體粉末，在水或甲醇中微溶，在乙醇、氯仿或丙酮中幾乎不溶，為了得到理想的鹽酸卡屈沙星結晶晶型，本發明人選用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈以及它們的水溶液等多種溶劑作為結晶溶劑，並考察了不同的結晶條件，對所得到的鹽酸卡屈沙星結晶產物進行了理化性質和實際應用效果的研究，在研究中意外地發現，鹽酸卡屈沙星在常規的去離子水中結晶，得到一種具有單純晶型和優良化
背景技術：
：學穩定性的晶型，以下可稱其為I型結晶。通過水在一定的條件下進行結晶得到的結晶產物，研究結果是令人滿意的，一方面，所得晶型具有良好的結晶形態，晶體顆粒均勻，流動性好；另一方面，穩定性考察結果表明，水中結晶所得晶型在常規儲存條件下具備良好的化學穩定性。上述的鹽酸卡屈沙星I型結晶可以通過以下製備方法得到(1)將任意晶型或無定型的鹽酸卡屈沙星溶解於適量的水中，放置析晶；(2)過濾結晶並洗滌；於4(TC減壓乾燥得鹽酸卡屈沙星I型結晶。本發明方法中可作為原料使用的鹽酸卡屈沙星的形態種類沒有特別限定，可以是任意晶型的結晶或無定型固體。重結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結晶操作方法進行。例如，可以用原料鹽酸卡屈沙星在水中加熱溶解後慢慢冷卻析晶，然後濾取所析出的結晶；為了使目的物高效率地結晶，也可以先用適量水加熱溶解，然後蒸除部分水，冷卻析晶；所濾取的結晶通常在減壓條件下，在4(TC的加熱條件下進行減壓乾燥，就能得到水分含量符合藥用要求的廣PRo本發明得到如圖1所示的一種常規儲存條件下具有良好化學穩定性的卡屈沙星I型結晶。該晶型的鹽酸卡屈沙星的X-射線粉末衍射圖譜是使用Cu-Ka輻射，以2e角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約3.88(22.75)、7.24(12.20)、9.04(9.77)、9.42(9.38)、13.16(6.72)、13.68(6.47)、14.18(6.24)、17.16(5.16)、17.88(4.96)、18.50(4.79)、19.18(4.62)、20.18(4.40)、21.64(4.10)、22.90(3.88)、26.26(3.39)、28.68(3.11)和35.90(2.50)有特徵峰。本領域技術人員知曉，當確定了一種晶型後，技術人員可以尋找其他的方法來得到該產品，因此為了得到本發明的鹽酸卡屈沙星I型結晶，可能還可通過不同的方法來實施。但在對鹽酸卡屈沙星I型結晶研究中發現，當使用極性有機溶劑，或它們的混合物及其水溶液時雖然可以得到I型結晶，但是往往還伴隨著其他形態的晶型。因此為了得到純度較高的I型結晶，使用水作為結晶的溶劑是必要的。試驗表明，按照本發明製備的鹽酸卡屈沙星I型結晶不含有任何的溶劑殘留；產物晶型純度高，化學穩定性良好，穩定性考察結果表明，所述的鹽酸卡屈沙星I型結晶可在常溫條件下保持2年以上晶型不改變，完全符合作為藥物的穩定性要求。所述的鹽酸卡屈沙星I型結晶適合大規模生產，產品質量可控，便於運輸和儲存。因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥有效成分使用。圖1是鹽酸卡曲沙星I型結晶的X-射線粉末衍射圖譜。具體實施例方式以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。實驗所用的測試儀器X-射線衍射譜儀器型號D/Max-RA日本RigakuX-射線粉末衍射儀射線單色Cu-Ka射線(人=1.5418A)掃描方式e/29，掃描範圍3-400電壓30KV電流50mA實施例1將鹽酸卡屈沙星2.OOg加入到水中(50ml)，加熱回流溶解，過濾後緩慢冷卻析晶，濾取析出的結晶。所得到的結晶在減壓下於4(TC乾燥3小時，得到結晶1.17g，收率58.5X。所得樣品含0.53X水份；該結晶樣品的X-射線衍射譜圖譜參見圖l，為I型結晶。該結晶在約3.88(22.75)、7.24(12.20)、9.04(9.77)、9.42(9.38)、13.16(6.72)、13.68(6.47)、14.18(6.24)、17.16(5.16)、17.88(4.96)、18.50(4.79)、19.18(4.62)、20.18(4.40)、21.64(4.10)、22.90(3.88)、26.26(3.39)、28.68(3.11)和35.90(2.50)處有特徵峰。鹽酸卡屈沙星I型結晶產物的穩定性考察數據見表1。實施例2將鹽酸卡屈沙星2.OOg加入到水中(50ml)，加熱回流溶解，過濾後減壓濃縮約一半體積至析晶，緩慢冷卻至室溫，濾取析出的結晶。所得到的結晶在減壓下於4(TC乾燥3小時，得到結晶1.72g，收率86.0%。所得樣品含0.75%水份；該結晶樣品的X-射線衍射譜圖譜和圖1類似，為I型結晶。實施例3將鹽酸卡屈沙星10.0g加入到水中(250ml)，加熱回流溶解，過濾後減壓濃縮約一半體積，迅速衝析到無水乙醇中(800ml)，濾取析出的固體粉末。所得到的固體在減壓下於4(TC乾燥5小時，得到產物8.9g，收率89.0%。所得樣品含0.72%水份；從該結晶樣品的x-射線衍射譜圖譜可看出產物為無定型粉末。鹽酸卡屈沙星無定型產物的穩定性考察數據見表1。實施例4將實施例1中所得的鹽酸卡屈沙星I型結晶和實施例3中所得的鹽酸卡屈沙星無定型產物分別敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)，加熱(60°C)，高溼(RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。表1.鹽酸卡屈沙星I型結晶和鹽酸卡屈沙星無定型產物的穩定性比較tableseeoriginaldocumentpage5穩定性考察結果表明，鹽酸卡屈沙星I型結晶在光照和高溼條件下的穩定性顯著提高，加熱條件下的穩定性也有顯著的改善。權利要求一種鹽酸卡屈沙星I型結晶，其特徵在於使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，所述結晶具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約3.88(22.75)、7.24(12.20)、9.04(9.77)、9.42(9.38)、13.16(6.72)、13.68(6.47)、14.18(6.24)、17.16(5.16)、17.88(4.96)、18.50(4.79)、19.18(4.62)、20.18(4.40)、21.64(4.10)、22.90(3.88)、26.26(3.39)、28.68(3.11)和35.90(2.50)有特徵峰。2.一種製備如權利要求l所述的鹽酸卡屈沙星工型結晶的方法，所述方法包括下述步驟(1)將任意晶型或無定型的鹽酸卡屈沙星加熱溶解於適量的水中，放置冷卻析晶；(2)過濾結晶並洗滌；於40℃減壓乾燥得鹽酸卡屈沙星工型結晶。3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於在步驟(工)中將任意晶型或無定型的鹽酸卡屈沙星在適量水中加熱溶解後慢慢冷卻析晶。4.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於在步驟(工)中將任意晶型或無定型的鹽酸卡屈沙星在適量水中加熱溶解，然後蒸除部分水，冷卻析晶。5.根據權利要求l所述的鹽酸卡屈沙星工型結晶在製備抗菌藥物中的用途。6.一種藥物組合物，所述組合物含有如權利要求l所述的鹽酸卡屈沙星工型結晶以及藥學上可接受的載體。7.如權利要求6所述的藥物組合物在製備抗菌藥物中的用途。全文摘要本發明涉及鹽酸卡屈沙星I型結晶及其製備方法和用途。該製備方法包括將任意晶型或無定型的鹽酸卡屈沙星固體用常規使用的水作為結晶溶劑進行結晶以得到純的卡屈沙星I型結晶。所述的鹽酸卡屈沙星I型結晶具有良好的結晶形態，晶體顆粒均勻，流動性好，在常規儲存條件下具備良好的化學穩定性，且無溶劑殘留，可更好地用於各種藥用劑型的製備以及更好地用於臨床治療。文檔編號A61P31/04GK101775005SQ20091000304公開日2010年7月14日申請日期2009年1月13日優先權日2009年1月13日發明者孫飄揚,楊賓,陳永江申請人:江蘇恆瑞醫藥股份有限公司