佐芬普利鈣鹽合成方法

2023-09-22 01:09:25 5

專利名稱：：佐芬普利鈣鹽合成方法
技術領域：
：本發明涉及藥物合成，具體涉及佐芬普利鈣鹽合成方法。
背景技術：
：佐芬普利鈣英文名稱Zofenoprilcalcium。，中文化學名稱(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-苯硫基丄-脯氨酸鈣英文化學名稱(4S)-l-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyl]-4-(phenylthio)-L-prolinecalciumsalt結構式佐芬普利鈣為首個含巰基第三代長效血管緊張素酶抑制劑，用於輕至中度原發性高血壓的治療，以及用於急性心肌梗死24小時內有或無症狀、血流動力學穩定並未接受溶栓治療的患者。關於佐芬普利鈣的合成方法，根據有關文獻報導，佐芬普利鈣鹽有多種合成路線，但它的合成基本上都是由兩個主要側鏈(順式)-4-苯硫基-脯氨酸和(S)-3-苯甲醯硫基-2-甲基丙酸來合成，一般是將兩者對接成佐芬普利游離酸，然後成鉀鹽，純化後再轉成鈣鹽。formulaseeoriginaldocumentpage4(順式)-4-苯硫基-脯氨酸(S)-3-苯甲醯硫基-2-甲基丙酸對於佐芬普利游離酸的合成方法來講，其差別主要差別以(S)-3-苯甲醯硫基-2-甲基丙醯基上的2位(S)構型的手性碳的獲得方法不同而不同。因而，主要有拆分和手性合成兩種方法。方法一(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸經草醯氯處理得(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯，再與順式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反應，得到4(S)-l-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。該基本方法醯化縮合過程早已在文獻和早期專利中公開。該方法用草醯氯製備(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯，再進行下一步醯化反應，最終生成佐芬普利鈣，該方法有利於生成I型晶體，見CN1316992。方法二(±)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸消旋體與氯化亞碸反應得(±)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯消旋體，再與順式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反應得到一對非對映體4(S)-1-[3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，後者與二環己胺成鹽，再經拆分得4(S)-l-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，即佐芬普利游離酸，見CN1594291。方法三已拆分的光學純(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸與氯化亞碸反應生成(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯，再與順式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反應，生成手性產品4(S)-l-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。見US4316906。從上述方法三的報導來看，該方法比前2種的條件要較溫和，操作比較方便，但是還有缺陷，因為鈣鹽無論是在有機溶媒還是在無機溶媒都很難溶解，因此很難精製，為保證產品質量，有必要在佐芬普利鉀鹽這一步進行精製。
發明內容本發明要解決的技術問題在於克服上述不足之處，研究設計改進的佐芬普利鈣合成方法。本發明為選擇合成路線，作了以下的設計本發明提供了一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，該方法以N-乙醯-L-羥脯氨酸為原料，經與甲醇酯化，對甲苯磺醯氯磺化，苯硫基取代，得到的產物再經鹼水解成游離酸，鹽酸脫乙醯基反應，進一步得到(順式)-4-苯硫基七-脯氨酸鹽酸鹽；另外，(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞碸反應，生成(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯，再與上述(順式)-4-苯硫基丄-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸，先成鉀鹽，精製純化後成鈣鹽得到最終產品。具體合成反應式如下本發明方法在N-乙醯-L-羥脯氨酸為原料與甲醇酯化反應中(它們的摩爾比為1:7~8)，用對甲苯磺酸作催化劑，它與原料N-乙醯-L-羥脯氨酸的摩爾比為1:5至ljl:10，溫度為室溫，反應時間2472小時。在對甲苯磺醯氯磺化反應中，N—乙醯一L一羥脯氨酸甲酯與對甲苯磺醯氯的摩爾比為l:1.21.3，溫度在一1010°C，反應時間2448小時。萃取溶劑為二氯甲垸。在苯硫基取代反應中，用的溶劑為乙醇鈉；N-乙醯-反-4-對甲苯磺醯基-L-羥脯氨酸甲酯與苯硫酚的摩爾比為1:1.51.8,溫度為1020'C，反應時間1824小時，萃取溶劑為二氯甲烷。在鹼水解反應中，用氫氧化鈉的乙醇溶液(用量摩爾比NaOH/EtOH為1:56)，反應溫度2530。C，反應時間1836小時，萃取溶劑為乙醚，用強酸調pH4-2，用乙酸乙酯重結晶。在脫乙醯基反應中，N-乙醯-順-4-苯硫基-L-脯氨酸與鹽酸的摩爾比1:3.34，溫度4560'C，反應時間45小時，室溫攪拌過夜。無水乙醚洗滌。在(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞碸反應，生成(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯醯化反應中，(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸與醯化試劑的摩爾比l:23，回流溫度6070。C。在與(順式)-4-苯硫基丄-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸反應中，順-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽和(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯摩爾比為1:11.2，pH=8-9，加入乙酸乙酯400ml攪拌4h，用6mol/LHCL調pH=l-2。在佐芬普利游離酸成鉀鹽反應中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)與氫氧化鉀的摩爾比為1:11.1，反應溫度室溫，重結晶試劑異丙醇/水。佐芬普利鉀鹽精製純化後成鈣鹽反應中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸鉀鹽與二水氯化鈣的摩爾比為1:1.11.3，反應溫度為85'C-90'C，反應時間35小時，室溫反應12小時，乾燥時間3648小時。formulaseeoriginaldocumentpage8用本發明方法製備的佐芬普利鈣進行了結構確證，其結果如下樣品來源1、精製品的來源供試用樣品由揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司藥化合成室提供，批號為050301。2、對照品來源由揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司藥化合成室精製，批號為050203。三、確證化學結構的方法3.1髙分辨質譜3丄1儀器型號Q-Tofmicro質譜儀3丄2測試條件ESITolerance=5.0ppmDBEmin=-1.5，max=50.03丄3測試結果所得分子式C44H44N208S4Ca，精確質量數897.1698與佐芬普利鈣元素比相符。3.2紫外光譜3.2.1儀器型號HP—8452A紫外可見分光光度計3.2.2儀器校正鈥玻璃3.2.3測試條件.tableseeoriginaldocumentpage9樣品與對照品的圖譜基本一致。3.3紅外光譜3.3.1儀器型號NicoletFTIR-670紅外光譜儀3.3.2儀器校正聚苯乙烯薄膜3.3.3測試條件KBr壓片法3.3.4測試結果3.3.5解析a、3058，689cm—1為苯環的碳氫伸縮振動和搖擺振動。b、2976，2933，1436，1412cm-1為甲基和亞甲基的伸縮振動和彎曲振動。c、1660,614，583cm—1為羰基伸縮振動。紅外光譜顯示了苯環、羰基、甲基、亞甲基等信息。樣品與對照品的圖譜基本一致c表2、紅外光譜數據列表tableseeoriginaldocumentpage103.4核磁共振譜3.4.1儀器型號VarianINOVA-400核磁共振儀3.4.2測試條件溶劑TFA-d&、13C、DEPT、COSY、HMQC、HMBC譜3.4.3測試結果formulaseeoriginaldocumentpage10表4、核磁共振111、COSY譜數據列表tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11樣品與對照品的圖譜一致。3.5質譜3.5.1儀器型號Q-Tofmicro質譜儀3.5.2測試條件ESI源3.5.3測試結果該化合物分子式C"H44CaN208S4的分子量為896，準分子離子峰m/z897[M+H]+,與該化合物分子量一致。基峰的歸屬m/z468[M-C22H22N04S2]+。樣品與對照品的圖譜一致。3.6熱分析3.6.1儀器型號P-EDSC-7差示掃描量熱儀3.6.2領!l試條件50。C10C/min270°C3.6.3測試結果(圖21,22)DSC譜顯示了該化合物的熔融曲線，樣品的Onset值為260.92°C;對照品的Onset值為258.07。C。3.7粉末X—射線衍射分析3.7.1儀器型號BrukerD8AdvanceX-射線衍射儀3.7.2領!)試條件Target:Cu40kv40mAscanspeed0.23.7.3測試結果表6、X—衍射數據列表tableseeoriginaldocumentpage12X—射線衍射譜顯示了面間距、角度和相對強度的數據，基本為結晶型形態。樣品與對照品的圖譜的主要數據基本一致。綜上所述，樣品的化學結構可以確證為佐芬普利鈣。本發明方法有以下效果中間體N-乙醯-L-羥脯氨酸和中間體(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸均有市售品，且工藝路線簡單，條件溫和易操作，宜於工業化生產。具體實施例方式實例l(N—乙醯一L一羥脯氨酸甲酯的合成)原料及配比(見表l)tableseeoriginaldocumentpage12對甲苯磺酸120172.20.7操作N-乙醯-羥脯氨酸600g和無水甲醇1000ml加入3000ml三頸瓶中，攪拌45min使其溶解，再加入對甲苯磺酸120g，室溫攪拌48h,TLC(方法見下述)檢測終點，原料點基本消失為終點。加入固體碳酸氫鈉調pH=7，過濾，濾液加入無水Na2S04乾燥，過濾，5(TC減壓濃縮蒸除溶劑，將油狀殘留物加入丙酮中攪拌混合有白色沉澱析出，過濾，丙酮洗滌固體，濾液濃縮，得淡黃色油狀物(中間體l)605g，收率為93.2%實例2(N-乙醯-反-4-對甲苯磺醯基-L-羥脯氨酸甲酯)的合成原料和配比(見表2)表2tableseeoriginaldocumentpage13操作:將中間體(1)602g及吡啶1200ml置於3000ml乾燥的三頸瓶中，在冰浴下攪拌30min，於(0-l(TC)下分批加入對甲苯磺醯氯735g，攪拌有固體析出，冰箱放置過夜，加600ml水使固體溶解，用二氯甲垸800mlx3次提取，合併有機層，依次用二氯甲垸、水，2mol/lHCL，飽和碳酸氫鈉，水各洗兩次。有機層乾燥過濾，蒸除溶劑，得紅棕色油狀物(中間體2)928g，收率為84.5%。實例3(N-乙醯-順-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯)的合成原料和配比(見表3)表3tableseeoriginaldocumentpage13鈉10323.004.5苯硫酚450110.184.07操作將無水乙醇3000ml加入乾燥的5000ml三頸瓶中，攪拌，並在冰浴冷卻下，分批緩慢加入103g切碎的金屬鈉，待溶解完後加入450g苯硫酚，攪拌lh，水浴降溫至室溫，一次性加入中間體(2)926g，常溫攪拌過夜(溫度不可過高)。減壓蒸除乙醇，剩餘物加入1000ml水和lOOOmL二氯甲垸，使固體溶解，分出有機層，水相再用二氯甲烷1000ml萃取，合併有機層，用水洗滌兩次，加入無水Na2S04乾燥，過濾，蒸除溶劑得黃色油狀物中間體(3)627g，收率為82.6%。實例4(N-乙醯-順-4-苯硫基-L-脯氨酸)的合成原料和配比(見表4)表4tableseeoriginaldocumentpage14操作:將1100ml乙醇和108g氫氧化鈉加入5000ml三頸瓶中,攪拌溶解,將中間體(3)625g於室溫下加入反應瓶中，反應過程中有白色固體析出，攪拌過夜，加入1500mL水，用乙醚2000ml萃取，水層用濃鹽酸調pH=l-2，抽濾收集析出的固體，水洗乾燥，固體用乙酸乙酯重結晶，得白色粉末中間體(4)476g,收率為80.2%。實例5(順-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽)的合成原料和配比(見表5)表5tableseeoriginaldocumentpage14將中間體(4)470g加入到2000ml三口燒瓶中，加入6mol/L的HCL1000ml加熱攪拌回流4h，室溫緩慢攪拌過夜，抽濾收集析出的固體，再以無水乙醚洗滌，乾燥得中間體(5)360g，收率為78.4%。外觀白色或微紅色固體，不溶於乙醇熔點U0120。C實例6((S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯)的合成原料和配比(見表7)表7投料投料量(g)分子量投料量(mol)(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸145224.280.65二氯亞碸143119.01.2操作:將(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸145g置於500ml乾燥的燒瓶中,加回流管及鹽酸吸收裝置,將二氯亞碸143g加入瓶中,攪拌lh,油浴慢慢升溫至60。C-7(TC,回流反應約5h，蒸餾回收多餘的二氯亞碸(二氯亞碸可以循環使用)，得淡黃色油狀物155g(中間體6),收率98.2%，由於醯氯不穩定直接用於下步反應。實例7((4S)(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)的合成原料和配比(見表8)表8投料投料量(g)投料量(ml)分子量投料量(mol)中間體5160259.750.62中間體6155242.720.64碳酸鈉若干操作:將中間體(5)160g置於2L三頸瓶中，加入蒸餾水600ml攪拌，用飽和碳酸鈉水溶液調節pI^8-9，冰浴保持溫度(TC-l(rC，開始慢慢滴加中間體(6)155g，同時滴加飽和碳酸鈉溶液保持反應物pH=8-9，約1.5—2h力卩完。加入乙酸乙酯400ml攪拌4h，用6mol/LHCL調pH=l-2，分出乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗，加無水Na2S04乾燥，過濾，蒸除溶劑得淺褐色樹脂狀物中間體(7)202g，收率為75.9。/。。實例8佐芬普利鉀鹽((4S)(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯-4-(苯硫基)-L-脯氨酸鉀鹽)的合成原料和配比(見表9)表9tableseeoriginaldocumentpage16操作:向3000ml四頸瓶中加入無水乙醇1000ml溶解中間體(7)200g，滴加由無水乙醇320ml溶解氫氧化鉀32.3g的溶液，攪拌有白色固體出現，攪拌過夜，過濾，無水乙醇洗滌，得到固體，再用異丙醇/水混合溶媒重結晶二至三遍至質量符合要求，乾燥後得去結晶水中間體(8)156g收率為71.6。/。。性狀白色固體熔點mp=201.2°C-203.7。C(文獻[3]mp=195°C-205°C)比旋[c^5=-114°(c=lH20)(文獻[3][o^5=-114°)純度、有關物質做高壓液相色譜，有關物質的總雜按面積歸一化法計算應小於0.5%。實例9佐芬普利鈣鹽的合成原料和配比(見表IO)表10tableseeoriginaldocumentpage16操作用蒸餾水1800ml溶解結晶氯化鈣47g，溶液投入5000ml三口瓶中，劇烈攪拌，油浴加熱到85°C-90°C，慢慢滴加由蒸餾水1200ml溶解的佐芬普利鉀鹽155g的溶液，約3h滴加完，保持繼續攪拌lh，冷卻至室溫，得白色固體。過濾，蒸餾水洗滌至無氯離子(Cr)，80'C-9(TC真空乾燥48h，得白色結晶性粉末(產品)114g。收率為86.1%。性狀白色結晶性粉末mp二249.5'C-253.rC性狀[aB3=-68.2°(c=l，MeOH/HCL)(文獻mp-250。C[ag3=-67.6。(C=l，MeOH/HCL)[4]純度、有關物質做高壓液相色譜，按面積歸一化法主峰面積大於99%有關物質總雜峰面積小於1%。結構確證符合該化合物基本結構特徵，確證為佐芬普利鈣實例IO產品精製方法根據佐芬普利鈣鹽的不溶性特點，對佐芬普利鉀鹽可採用多次重結晶的方法提高其純度。針對手性純度問題，特別考慮到合成過程中直接合成手性碳問題。第三步反應在主環4位上有手性碳轉位取代，在取代過程中由反式變順式。為避免可能發生的不完全SN2取代，在反應控制方面儘量避免了高溫(見4.3.2)。通過試驗可知，經過異丙醇/水混合溶劑重結晶方法提高佐芬普利鉀的光學純度(見4.8.2和4.8.3)，同時通過旋光光度法測定比旋度，可嚴格控制佐芬普利鉀鹽的手性純度，達到控制最終產品佐芬普利鈣的手性純度的目的。這對含三個手性中心的藥物佐芬普利鈣來說，對提高其產品質量尤為重要。精製依據佐芬普利鉀鹽比較穩定，在異丙醇/水混合溶劑(10:0.5，v/v)中溶解度與溫度特別敏感，高溫時溶解度較大,低溫時較小。非對映異構體、其他雜質在異丙醇中的溶解度受溫度影響不大，從而達到通過重結晶的方式將鉀鹽純化。實例ll多批次樣品的製備，試驗結果具體數據整理如下，見表ll、表12。表ll小試結果匯總表tableseeoriginaldocumentpage1705010216.815.183.1合格05010316.814.579.8合格05010484.080.188.2合格05020184.085.093.6合格20501018.410.266.668.1合格0501028.410.568.5合格05010384.2103.567.4合格05020184.2107.670.0合格305010110.03.137.949.9合格05010210.04.453.8合格05010320.08.048.9合格050202100.040.149.0合格050203106.352.260.0合格40501016.04.884.284.2合格0502016.04.986.0合格05020240.031.282.1合格05020361.449.284.3合格0502014.82.553.265.0合格05020235.026.677.6合格05020348.530.564.2合格60502015.05.5100100不計總收合格05020214.015.5100合格05020336.840.1100合格70502015.04.756.856.6合格05020215.014.257.2合格05020338.535.555.8合格80502014.52.244.948.6合格05020214.07.146.6合格05020334.020.154.4合格90502012.01.578.278.2合格0502024.03.078.2合格----總收率3.4表12三批報批樣品數據匯總表反應步驟批次投料量產出單步收率單步平均收率質量05030160059291.3合格105030260057989.290.2合格05030360058490.0合格20503015卯72066.967.7合格05030257771167.5合格complextableseeoriginaldocumentpage19權利要求1.一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於該方法以N-乙醯-L-羥脯氨酸為原料，經與甲醇酯化，對甲苯磺醯氯磺化，苯硫基取代，得到的產物再經鹼水解成游離酸，鹽酸脫乙醯基反應，進一步得到(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽；另將(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞碸反應，生成(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯，再與上述(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸，先成鉀鹽，精製純化後成鈣鹽得到最終產品。2、根據權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於在N-乙醯-L-羥脯氨酸與甲醇酯化反應中，它們的摩爾比為l:78，用對甲苯磺酸作催化劑，它與原料N-乙醯-L-羥脯氨酸的摩爾比為1:5至l」l:10，溫度為室溫，反應時間2472小時。3、根據權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於在對甲苯磺醯氯磺化反應中，N—乙醯一L一羥脯氨酸甲酯與對甲苯磺醯氯的摩爾比為1:1.21.3，溫度在一1010'C，反應時間2448小時。萃取溶劑為二氯甲垸。4、根據權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於在在苯硫基取代反應中，用的溶劑為乙醇鈉；N-乙醯-反-4-對甲苯磺醯基-L-羥脯氨酸甲酯與苯硫酚的摩爾比為l:1.51.8，溫度為102(TC，反應時間1824小時，萃取溶劑為二氯甲垸。5、根據權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於在鹼水解反應中，用氫氧化鈉的乙醇溶液，用量摩爾比NaOH/EtOH為1:56，反應溫度2530°C，反應時間1836小時，萃取溶劑為乙醚，用強酸調pH4-2，用乙酸乙酯重結晶。6、根據權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於在脫乙醯基反應中，N-乙醯-順-4-苯硫基-L-脯氨酸與鹽酸的摩爾比1:3.34，溫度4560'C，反應時間45小時，室溫攪拌過夜，無水乙醚洗滌。7、根據權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於在(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞碸反應，生成(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯醯化反應中，(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸與醯化試劑的摩爾比1:23，回流溫度6070°C。8、根據權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於在與(順式)-4-苯硫基丄-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸反應中，順-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽和(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯摩爾比為1:11.2，pH=8-9，加入乙酸乙酯400ml攪拌4h，用6mol/LHCL調pH=l-2。9、根據權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於在佐芬普利游離酸成鉀鹽反應中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)與氫氧化鉀的摩爾比為1:11.1，反應溫度室溫，重結晶試劑異丙醇/水，異丙醇與水的比例l:20~40。10、根據權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特徵在於在佐芬普利鉀鹽精製純化後成鈣鹽反應中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸鉀鹽與二水氯化鈣的摩爾比為1:1.11.3，反應溫度為85°C-90°C，反應時間35小時，室溫反應12小時，乾燥時間3648小時。全文摘要本發明提供了一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，以N-乙醯-L-羥脯氨酸為原料，經與甲醇酯化，對甲苯磺醯氯磺化，苯硫基取代，得到的產物再經鹼水解成游離酸，鹽酸脫乙醯基反應，進一步得到(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽；另將(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞碸反應，生成(S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯，再與上述(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸，先成鉀鹽，精製純化後成鈣鹽得到最終產品。本發明方法原料易得，工藝路線簡單，條件溫和易操作，宜於工業化生產。文檔編號C07D207/00GK101372472SQ20071004523公開日2009年2月25日申請日期2007年8月24日優先權日2007年8月24日發明者周慶武,唐開勇,甘益民,馬文寧申請人:揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司