一種碳青黴烯類青黴素厄他培南的中間體的製備方法

2023-09-22 01:09:45 1

專利名稱：一種碳青黴烯類青黴素厄他培南的中間體的製備方法
技術領域：
本發明屬於有機化合物合成領域，具體的涉及一種碳青黴烯類青黴素厄他 培南的中間體的製備方法。
背景技術：
厄他培南(ertapenem， MK-0826, L-749, 345，商品名Invanz)為美國默克制 藥公司開發的新型廣譜碳青黴烯類抗生素，具有抗菌譜廣、對腎脫氫肽酶穩定、 藥動學參數優良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應少和半衰期長可一天 給藥一次等特點，臨床上用於治療成人中度至重度敏感菌引起的感染，對社區 獲得性混合感染可獲滿意療效。本品2001年11月首次在美國上市，而後相繼在 英國、愛爾蘭、以色列和菲律賓上市。
US5478820報導了一種厄他培南的合成方法。該方法合成路線長，收率低， 部分試劑價格較高，多步反應需柱層析分離，不適於工業化生產。
目前，應用於工業化生產的厄他培南的合成方法中，側鏈合成部分採用"一 鍋法"。相關專利為US5872250和US6180783。該方法的反應需保持在低溫-20 。C下進行，工業生產條件較苛刻，對設備要求高；並且所用部分試劑價格較高， 如二異丙基乙基胺和二苯基磷醯氯。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中厄他培南的合成方法不
易應用於工業化生產，而工業化的方法需保持在低溫-2(TC下進行，條件較苛刻， 設備要求較高，成本較高的問題，而提供一種反應條件溫和且成本更低的碳青 黴烯類青黴素厄他培南中間體的製備方法。
本發明的方法包括如下步驟
(1) 在非質子性有機溶劑中，有機鹼試劑催化下，將如式I所示的化合物
與4-甲氧基氯化苄反應；
(2) 醇類溶劑中，將如式II所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加
熱進行反應，之後採用無機鹼調節pH至鹼性；
(3 )非極性溶劑中，將如式III所示的化合物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯 進行縮合反應；其中，PNZL-羥基脯氨酸如式K所示；
(4) 非極性試劑中，有機鹼試劑催化下，將如式IV所示的化合物與甲磺醯 氯反應；
(5) 非質子性極性溶劑中，將如式V所示的化合物與硫代乙酸鉀加熱反應;
(6) 溶劑中，將如式VI所示的化合物在酸性或鹼性條件下水解即可。
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式IX 式IV
步驟(1)中，所述的如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化苄的摩爾比較佳
的為1: 1.5 1: 3，更佳的為1: 1.5~1: 2，最佳的為1.8-1.9;所述的非質子性 有機溶劑較佳的為甲苯、二氯甲垸、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或異丙醚，更 佳的為二氯甲苯；非質子性有機溶劑的用量可為溶解量的兩倍；所述的有機鹼 試劑較佳的為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶，更佳的為三乙胺；有機鹼試劑 的用量較佳的為如式I所示的化合物摩爾量的1.5-2倍；所述的反應的溫度較佳 的為40 6(TC，更佳的為40-45-C，最佳的為45'C;所述的反應的時間較佳的為 1 10小時，更佳的為3 7小時，最佳的為4 5小時。反應結束後，可用CH2Cb 和水萃取，合併CH2Cl2層，經乾燥，過濾，濃縮製得固體產物，可進一步經重 結晶提純產物。
步驟(2)中，所述的二水合氯化亞錫的用量較佳的為如式II所示的化合摩爾量的4~6倍；所述的醇類溶劑較佳的為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醇 類溶劑的用量可為反應物摩爾量的兩倍；所述的反應的溫度較佳的為40-75'C， 更佳的為50-55'C;所述的反應的時間較佳的為30-60分鐘，更佳為30-45分鐘； 所述的無機鹼較佳的為氫氧化鈉或氫氧化鉀，具體操作可將無機鹼配成濃度約 為質量百分比8-15%的水溶液或醇溶液使用；所述的鹼性較佳的為p H》9，更 佳的為pH40 11。調節反應體系至鹼性後，可用乙醚和水萃取，合併乙醚層， 經乾燥，過濾，濃縮製得固體產物。
步驟(3)中，所述的如式III所示的化合物與PNZL-羥基脯氨酸的活化酯的 摩爾比值較佳的為小於或等於2 (不包括摩爾比值為0的情況)，更佳的為 1.01-1.1;所述的反應的溫度較佳的為-10-(TC，更佳的為-5-0'C;所述的反應的 時間較佳的為2-5小時，更佳的為4小時。非極性溶劑的用量可為反應物摩爾量 的2倍。
其中，所述的PNZL-羥基脯氨酸的活化酯可由下述方法製得非極性溶劑 中，在有機鹼作用下，將PNZL-羥基脯氨酸(如式IX所示的化合物)與氯甲酸 酯反應即可；其中，PNZ L-羥基脯氨酸如式IX所示。所述的有機鹼較佳的為三 乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶，更佳的為三乙胺；所述的有機鹼的用量可為PNZ L-羥基脯氨酸摩爾量的1.5-3倍；所述的氯甲酸酯較佳的為氯甲酸甲酯、氯甲酸 乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸異丁酯；所述的PNZL-羥基脯氨酸的用量較佳的 為氯甲酸酯的摩爾量的1.5-3倍；反應的時間可為l-3小時，優選2小時；反應 溫度可為-10。C-25。C，優選(TC。
步驟(4)中，所述的甲磺醯氯的用量較佳的為如式IV所示的化合物的摩爾 量的1~4倍，更佳的為L5 3倍，最佳的為2倍；所述的有機鹼試劑較佳的為三
乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶，更佳的為三乙胺；有機鹼試劑的用量可為如式 IV所示的化合物摩爾量的1.5~3倍；所述的反應的溫度較佳的為-10-(TC，更佳 的為-5-0"C;所述的反應的時間較佳的為l-4小時，更佳的為l-3小時。反應結 束後，經洗滌，乾燥，過濾，濃縮製得固體產物。非極性試劑的用量可為反應 物摩爾量的2倍。
步驟(5)中，所述的硫代乙酸鉀與如式V所示的化合物的摩爾比值小於或 等於5 (不包括摩爾比值為O的情況)，更佳的為2.5 3;所述的反應的溫度較佳 的為40 8(TC，更佳的為50 6(TC，最佳的為55-58°C;所述的反應的時間可為 大於或等於3小時，較佳的為5-10,更佳的為6小時。非質子性極性溶劑的用 量可大於或等於原料摩爾量的4倍。反應結束後，可將產物經萃取、濃縮和重 結晶製得提純後固體產物。
步驟(6)中，所述的酸性條件較佳的為pH《l;調節所述的酸性條件採用 的試劑較佳的為濃硫酸；調節所述的鹼性條件採用的試劑為NaOH或KOH水溶 液；所述的溶劑較佳的為四氫呋喃或二氯甲烷；溶劑的用量可為反應物可溶解 量的4倍；在酸性條件下進行水解的溫度較佳的為0-45°C;在鹼性條件下進行 水解的溫度較佳的為0-5°(:;在酸性條件下進行水解的時間較佳的為10-30分鐘； 在鹼性條件下進行水解的時間較佳的為15-30分鐘。
本發明的方法中，中間體n、 in、 iv、 v、 vi、 vn為新化合物，可分別參
見由本發明申請人在2007.8.28日申請的六份專利申請《碳青黴烯類青黴素厄他 培南的中間體及其製備方法和應用》。
本發明的方法製得的化合物可進一步由以下路線合成厄他培南
厄他培南
本發明所用試劑及原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於本發明的方法中，各步反應條件溫和，可在 室溫下進行，成本較低，易應用於工業化生產。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所 述的實施例範圍之中。
實施例13-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(4.00g， 23.93mmo1)於CH2Cl250ml中，加入NEt3(4.84g, 47.91mmol)，室溫下滴加4-甲氧基氯化節(PMBCl) (5.62g， 35.89mmol)，升溫 至45'C，反應3小時。用CH2Cl2和水萃取，合併CH2Cl2層用無水NaS04乾燥，
過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式II) (6.29g，產率91.5%,純度>99%)。熔 點82-84°C。鑑定結果如下
NMR(CDC13)S: 3.81(s， 3H); 5.35(s, 2H); 6.93(m, 2H); 7.40(m, 2H); 7.63(m, 1H); 8.37(m, 2H); 8.40(m， 1H)
MS(CI): 287
實施例23-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)於乙酸乙酯100ml中，加入NEt3(181.89g, L797mo1)，室溫下滴加PMBCl(251.49g, L605mo1)，升溫至60。C，反應5小時。 用CH2Cl2和水萃取，合併CH2Cl2層用無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體，乙醇重結晶得白色晶體(式II)(256.53g，產率99.5%，純度100%)。 熔點83曙85。C。
實施例33-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)於甲苯200ml中，加入吡啶(106.41 g, 1.35 mol)，室溫下滴加PMBCl(422.13g， 2.694mol)，升溫至40°C ，反應10小時。用 CH2Cl2和水萃取，合併CH2Cl2層用無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得淺黃 色固體，乙醇重結晶得白色晶體(式II) (256.00g，產率99.1%，純度>99%)。 烙點83-85°C。
實施例4 3-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式n)的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)於四氫呋喃100ml中，加入二異丙基乙基胺 (202.79g，1.572mo1)，室溫下滴加PMBCl(211.06g， L347mo1)，升溫至40°C，反 應1小時。用CH2Cb和水萃取，合併CH2Cl2層用無水NaS04乾燥，過濾，濾 液濃縮，得淺黃色固體，乙醇重結晶得白色晶體(式II)(245.10g，產率95.5%，
純度100%)。
熔點84-86°C。
實施例53-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II)的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)於乙醚100ml中，加入NEt3(181.89g， 1.797mol)，室溫下滴加PMBCl(281.41g, 1.796mol)，升溫至5(TC，反應7小時。 用CH2Cb和水萃取，合併CH2Cl2層用無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體，乙醇重結晶得白色晶體(式II )(256.66 g，產率99.6%，純度100 % )。 熔點83-85。C。
實施例63-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)於異丙醚100ml中，加入NEt3(181.89g, L797mo1)，室溫下滴加PMBCl(251.49g， L605mo1)，升溫至45°〇，反應4小時。 用CH2Cl2和水萃取，合併CH2Cl2層用無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體，乙醇重結晶得白色晶體(式II )(254.00 g，產率98.5%，純度>99%)。 熔點83國86。C。
實施例7 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)於SnCl2.2H20 (39.33g, 174.05腿ol)的 乙醇70ml中，升溫至50°C，反應30min。用8wt%NaOH的醇溶液調p H=9，過 濾，用乙醚和水萃取，合併乙醚層，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得淺 黃色固體(式III) (8.10g， 90.5%)。熔點45-47°C。
NMR(CDC13)S: 3.77(s, 3H); 5.25(s, 2H); 6.80(m, 1H); 6.89(m, 2H); 7.16(m， 1H); 7.33(m， 2H); 7'41(m, 1H); 7'43(m， 1H)
MS(CI): 258[M+H]
實施例s 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成式ll所示化合物(40.93g, 142.47mmol)於SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至50。C，反應50min。用15%NaOH的醇溶液調pH-ll， 用乙醚和水萃取，合併乙醚層，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得淺黃色 固體(式III) G3.84g， 92.3%)。
熔點47-49°C。
實施例9 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)於SnCl2.2H20 (47.196g， 208.86 mmol) 的甲醇70ml中，升溫至40°C ，反應60min。用8wt%KOH的醇溶液調p H=10， 過濾，用乙醚和水萃取，合併乙醚層，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體(式m) (7.61g，85.0%)。熔點46-47。C。 實施例10 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式II所示化合物(lO.OOg， 34.81mmol)於SnCl2.2H20(31.464g, 139.24 mmol)的 正丙醇70ml中，升溫至75°C，反應40min。用8wt%KOH的醇溶液調p H=10.5， 過濾，用乙醚和水萃取，合併乙醚層，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體(式III) (7.12 g， 80.0%)。熔點45-47°C。
實施例ii 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)於SnCl2.2H20(31.464g， 139.24 mmol)的 異丙醇70ml中，升溫至55。C，反應50min。用8wt%NaOH水溶液調p H=ll， 過濾，用乙醚和水萃取，合併乙醚層，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體(式in) ( 7.51 g， 83.86%)。熔點44-46。C。 實施例12 pS，很M-羥基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(l甲氧基節基)苯基氮基甲 醯基I吡咯烷(式IV)的合成
PNZ L-羥基脯氨酸(5.00g， 16.12mmol)於CH2Cl2 80ml中，加入NEt3(2.45g，
24.17mmol)， -8^畫10°(:滴加ClCOOCH3(3.30g， 24.17mmol)，反應lh，製得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(6.61 g, 16.10 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (8.29g,32.24mmo1)，繼續反應2h。相繼用1NHC1，飽和NaClaq飽和NaHC03aq 洗，合併CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得白色粉末狀固體 (式IV) 8.23g，產率92.9%。熔點:180-182 。C。
NMR(CDCl3)S:2.01(m,2H);2.33(s,lH);3.34(m,lH);3.56(m,2H)3.74(s，3H); 4.40(m,lH);5.32(s，2H);5.51(s，2H);6.70(m，2H);7.10(m，2H)，7.28(m，lH);7,44(m,2H); 7.68(m,lH);7.90(m，lH);8.00(s，lH);8.05(m，2H);8.40(s,lH)
MS(CI): 549
實施例13 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲醯 基吡咯烷(式IV)的合成
PNZL-羥基脯氨酸(17.91g, 57.72mmol)於CH2C12120ml中，加入二異丙基乙 基胺(8.19g， 63.49mrno1)， 0。C-畫2。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g， 58.30mmo1)，反應4h， 製得PNZL-羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示 的化合物(125.00g， 58.30mmo1)，繼續反應2h。相繼用1N Hclaq、飽和NaClaq 和飽和NaHC03aq洗，合併CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮， 得白色粉末狀固體(式IV) (26.7，94.2%)。熔點177-178°C。 實施例14 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基苄氧羰萄-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲醯 基l吡咯垸(式IV)的合成
PNZL-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)於CH2C12 120ml中，加入吡啶(5.02g， 63.49mmol)， 0°C-'5。C滴加ClCOOn-Bu(7.96g， 58.30mmol)，反應lh，製得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(23.67 g， 57.71 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物
(125.00g, 58.30mmol)，繼續反應5h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合併CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (29.52 g， 93.5%)。
熔點177-179°C。 實施例15 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲醯 基l吡咯烷(式IV)的合成
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)於CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g, 63.49mmol)， 0°C--5。C滴加C1C00CH2CH3 (6.33g, 58.30mmol)，反應lh，製得 PNZL-羥基脯氨酸的活化酯(21.74 g， 53 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，繼續反應3.5h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合併CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (30.33 g, 95.7%)。熔點178-181°C。 實施例16 ((2S，4R)-4-甲磺醯氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄萄苯基 氨基甲醯基-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(8.23g， 16.12mmol)於CH2Cl2 120ml中，加入三乙胺(NEt3) (2.00g， 19,76mmol)， -5°C~-l(TC滴加甲磺醯氯(MsCl) (2.22g， 19.67mmol)，反 應lh。相繼用1MHC1，飽和NaCl的醇溶液，飽和NaHC03的醇溶液洗，合併 CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得類白色晶體(式V) 13.2g， 產率90.4%，純度>95%。熔點81-85°C。鑑定結果如下
NMR(CDCl3)S:1.99(m,2H);2.85(s，3H);3.50(m,2H);3.70(s，3H);4.18(m，lH); 4.77(m,lH);5.38(s,2H);5.68(s,2H);6.66(m，2H);7.12(m,2H)，7.39(m,lH);7.40(m,2H); 7.78(m，lH);7.82(m,lH);8.00(s,lH);8.15(m，2H);8.42(s,lH)
MS(CI): 627
實施例17 ((2S，4R)-4-甲磺醯氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲醯基l-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)於CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol), 0°C~-5匸滴加MsCl(12.89g， 109.6mmol)，反應2h。用CH2Cl2和水 萃取，合併CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (27.4g，產率100%，純 度>95%)。熔點84-86°C。
實施例18 ((2S，4R)-4-甲磺醯氧基-l-(4-硝基節氧羰基)-2-3-(4-甲氧基節基傳基 氨基甲醯基-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)於CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， 0°C~-2°(:滴加MsCl(10.01g， 87.36mmol)，反應2h。用012(:12和水 萃取，合併CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g，產率94%，純度 >95%)。烙點85-87°C。
實施例19 ((2S，4R)-4-甲磺醯氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲醯基l-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)於CH2C12 220ml中，加入吡啶(5.18g, 65.51mmol)，曙10。C -8。C滴加MsCl(7.51g, 65.51mmo1)，反應4h。用CH2CU 水萃取，合併CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (24.7g,產率95%，純 度>95%)。熔點84-86°C。
實施例20 ((2S，4R)-4-甲磺醯氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲醯基]-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)於CH2C12 300ml中，加入二異丙基乙基 胺(8.45g，65.51mmo1)， -7°C~-5。C滴加MsCl(15.02g， 131,04 mmol)，反應3h。用
CH2Cb和水萃取，合併CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.2g,產率 96%,純度>95%)。熔點86-87°C。
實施例21 ((2S，4R)-4-甲磺醯氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲醯基]-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)於CH2C12 200ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， -6°C~ 4。C滴加MsCl(5.01g, 43.68 mmol)，反應lh。用01295%)。熔點85-87°C。
實施例22 ((2S，4R)-4-甲磺醯氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲醯基-吡咯垸)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)於CH2C12 320ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol)， 0°O畫3。C滴加MsCl(20.03g， 174.72 mmol)，反應lh。用(:恥12和 水萃取，合併CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (27.4g，，產率100%， 純度>95%)。熔點85-88°C。
實施例23 ((2S， 4R)-4-硫代乙醯基-l-(4-硝基苄氧羰萄-2-3-(4-甲氧基苄萄 苯基氨基甲醯基-吡咯垸)(式VI)的合成
將式V化合物(5.00g， 7.97mmol)於DMF20ml,甲苯20ml中，加入硫代乙酸鉀 (AcSK) (4.09g, 35.86mmo1)，加熱至55。C，反應8h。用EA和水萃取，合併乙 酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用乙酸乙酯和正己烷重結晶，得產物(式VI)(3.6g， 產率74%)。熔點140-142°C。鑑定結果如下
NMR(CDCl3)S:2.25(s，3H);2.50(m,2H);2.87(m,lH);3.78(s,3H);4.10(m，lH);4.30 (m,2H);5.30(s，2H);5.45(s,2H);6.68(m,2H);7.10(m,2H),7.30(m,lH);7.40(m,2H); 7.67(m，lH);7.80(m，lH);8.05(s，lH);8.18(m,2H);8.30(s，lH)MS(CI): 629.9 (M+Na) 實施例24((2S， 4R)-4-硫代乙醯基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯
基氨基甲醯基l-吡咯垸)(式vr)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)於DMF120ml,乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK (22g， 192.78mmo1)，加熱至58。C，反應5h。用乙酸乙酯和水萃取，合併 乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產物(式VI) (29g，產率88%)。 熔點144-145°C。
實施例25 ((2S， 4R)-4-硫代乙醯基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄萄苯 基氨基甲醯基l-吡咯烷)(式VI)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)於DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK(18.69g, 163.77mmo1)，加熱至4(TC，反應10h。用乙酸乙酯和水萃取，合 並乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產物(式VI) (15 g，產率45%)。 熔點143-145°C。
實施例26((2S， 4R)-4-硫代乙醯基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯
基氨基甲醯基-吡咯烷)(式vr)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)於DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK (28.03g， 245.66mmo1)，加熱至80。C，反應5h。用乙酸乙酯和水萃取，合 並乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產物(式VI)(25g，產率75%)。 熔點142-144 °C。
實施例27 ( (2S， 4R)-4-硫代乙醯基-1-(4-硝基苄氧羰萄-2-3-(4-甲氧基苄基)苯 基氨基甲醯基-吡咯垸)(式VI)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)於DMF120ml,乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK(15.57g, 136.48mmol)，加熱至50。C，反應9h。用乙酸乙酯和水萃取，合 並乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產物(式VI) (30g，產率91%)。 熔點144-145°C。
實施例28 ((2S， 4R)-4-硫代乙醯基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄萄苯 基氨基甲醯基-吡咯垸)(式VI)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)於DMF120ml，乙酸乙酯lOOml中，加入 AcSK(31.15g,272.95mmo1)，加熱至60。C，反應6h。用乙酸乙酯和水萃取，合 並乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產物(式VI)(27g，產率81%)。 熔點146-147°C。
實施例29 ((2S， 4^-4-巰基-1-(4-硝基苄氧羰萄-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基 甲醯基l-吡咯烷)(式VD的合成
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)於二氯甲垸15ml中，加入98wt。/。濃硫酸
o.4g，溶液pH-i.o，室溫反應io分鐘。加水結晶，過濾，得類白色固體(式vn)
(2.30g,產率82%)。鑑定結果如下 NMR(CDCl3)3:1.45(s，lH);2.09(m,2H);2.60(m，lH);3.60(m,2H);3.80(s,3H);4.30 (m，lH);5.36(s，2H);5.56(s,2H);6.73(m,2H);7.11(m，2H),7.42(m,lH);7.51(m，2H); 7.7(5m,lH);7.90(m,lH);8.01(s，lH);8.18(m，2H); 8.30(s,lH) MS(CI): 565
實施例30((2S， 4議)-4-巰基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基
甲醯萄-吡咯烷)(式vn)的合成
將式VI化合物(3.00g，4,94mmol)於四氫呋喃15ml中，加入98wt。/。濃硫酸lg， 溶液pH為0,2， 0'C反應1小時。加水結晶，過濾，得類白色固體(式VD) (1.6
g，產率57%)。
實施例31((2S， 4議)-4-巰基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基
甲醯基-吡咯垸)(式vn)的合成
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)於二氯甲烷15ml中，加入98wt。/o濃硫酸0.4g， 溶液pH為1， 45匸反應20分鐘。加水結晶，過濾，得類白色固體(式Vn) (2.35 g，產率84%)。
實施例32 ((2S， 4R)-4-巰基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄萄苯基氨基 甲醯基l-吡咯垸)(式VD)的合成
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)於四氫呋喃15ml中，加入98wt。/。濃硫酸 0.5g，溶液pH為1， 2(TC反應30分鐘。加水結晶，過濾，得類白色固體(式 VB) (1.4g，產率50%)。
實施例33 ((2S， 4議)-4-巰基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基 甲醯基]-吡咯烷)(式VII)的合成
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)於二氯甲垸15ml中，加入4NNaOH溶液 1.3ml， 0'C，反應15分鐘。調pH至酸性，用水和二氯甲烷萃取，有機層濃縮， 得類白色固體(式VD (2.15g,產率76%)。
實施例34 ((2S，4R)-4-巰基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲 醯萄-吡咯烷)(式W)的合成
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)於二氯甲垸15ml中，加入4N KOH溶液 1.3ml， 5°C，反應30分鐘。調pH至酸性，用水和二氯甲垸萃取，有機層濃縮， 得類白色固體(式W) (2.3g，產率81.32%)。
實施例35((2S， 4R)-4-巰基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基
甲醯基]-吡咯垸)(式vn)的合成
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)於二氯甲烷15ml中，加入4NNaOH溶液 1.3ml， 2°C，反應25分鐘。調pH至酸性，用水和二氯甲垸萃取，有機層濃縮， 得類白色固體(式Vn) (2.2g,產率77.76%)。
參考實施例[4R，5S，6S-3-[[(3S，5S)-5-[[(S-羧基甲苯)氨萄羰基]-3-吡咯烷基硫 基-6-[ (1R) -1-羥基乙萄-4-甲基-7-氧-氮雜二環[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽(厄 他培南單鈉鹽)的製備
式I化合物(26.5g, 157.9mmol)於CH2C12 350ml中，力B入NEt3(32g, 316.1mmol)，室溫下滴加4-甲氧基氯化節(PMBC1) (44.4g， 283.6mmol)，升溫 至45。C，反應3小時。用CH2Cl2和水萃取，合併CH2Cl2層用無水NaS04乾燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式II) (41.5g，產率91.5%，純度〉99%)。
式ll所示化合物(40.93g, 142.47mmol)於SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至5(TC，反應至固體全部溶解。用15%NaOH的醇溶液調 pH=ll，用乙醚和水萃取，合併乙醚層，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮， 得淺黃色固體(式m) (33.84g， 92.3%)。
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)於CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0°C-腸5。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g, 58.30mmol)，反應4h，製得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，繼續反應2h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合併CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (26.7,94.2%)。
將式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)於CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g,
65.51mmol)， 0°C~-2°(:滴加MsCl(10.01g, 87.36mmol)，反應2h。用CH2Cl2和水 萃取，合併CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g,產率94%，純度 >95%)。
將式V化合物(25g, 40.14mmol)於DMF 90ml,乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (U.45g, 100.35mmo1),加熱至5(TC,反應9h。用乙酸乙酯和水萃取，合併乙酸 乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產物(式VI) (22g,產率91%)。
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)於二氯甲垸15ml中，加入濃硫酸0.4g，溶 液pH-l.O，室溫反應10分鐘。加水結晶，過濾，得類白色固體(式Vn) (2.30g， 產率82%)。
(4R,5S,6S，8R) -3-[(二苯氧瞵醯)氧-6- (l-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜二環 [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g，lmmo1)(市售可得)溶於 NMP+DMF10ml (v/v=3:l)，攪拌下於(TC加入(2S,4R) -1- (4-硝基苄氧羰基) -2- (3- (4-甲氧基節基)氨基甲醯基)吡咯烷-4-硫醇(式Vn) (0.565g， lmmol) 的NMP+DMF10ml (v/v=3:l)溶液，降溫至-40。C ， 10分鐘後快速加入 DIPEA(0.38ml， 2.2mmo1)，反應4小時。
氫化反應釜中加入20ml超聲和氮氣鼓泡處理的去離子水，加入無水碳酸氫 鈉(84mg， lmmol)、 10%Pd / C (0.29g， 0.2mmo1)， 0。C氮氣保護下倒入上訴 反應液，20atm下保溫5h。
濾除Pd/C，濾液於冰水浴和氮氣保護下用活性炭處理，後一次用冷的乙 酸乙酯和異戊醇各萃取兩次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，靜置、過 濾，濾液濃縮，過濾，固體用乙醇和乙酸甲酯洗，乾燥得厄他培南單鈉鹽(0，33g， 66%)。
熔點262-263°C
lHNMR(CDCl3)S:1.17(d,3H);1.27(d，3H);2.20(m，lH);3.00(m,lH);3.31(m,lH); 3.45(m，2H);3.80(dd,lH);4.05(m,lH);4.20(m，2H);4.60(t，lH);7.47 (t，lH) ;7.65(d，lH); 7.71(d,lH);7.86(s，lH)
MS(ESI):476.0(M+1),498.1(M+Na)。
權利要求
1. 一種如式VII所示的中間體的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)在非質子性有機溶劑中，有機鹼試劑催化下，將如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化苄反應；(2)醇類溶劑中，將如式II所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加熱進行反應，之後採用無機鹼調節pH至鹼性；(3)非極性溶劑中，將如式III所示的化合物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯進行縮合反應；其中，PNZ L-羥基脯氨酸如式IX所示；(4)非極性試劑中，有機鹼試劑催化下，將如式IV所示的化合物與甲磺醯氯反應；(5)非質子性極性溶劑中，將如式V所示的化合物與硫代乙酸鉀加熱反應；(6)溶劑中，將如式VI所示的化合物在酸性或鹼性條件下水解即可； 式I 式II 式III 式IX 式IV式V 式VI式VII其中，PMB為PNZ為Ms為甲磺醯基；Ac為乙醯基。
2. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(1)中，所述的如式I所示 的化合物與4-甲氧基氯化苄的摩爾比為1: 1.5~1: 2。
3. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(1)中，所述的非質子性溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或異丙醚。
4. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(1)中，所述的有機鹼試劑的用量為如式I所示的化合物摩爾量的1.5~2f立 It] <
5. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(1)中，所述的反應的溫度 為40 60。C。
6. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(1)中，所述的反應的時間 為4-7小時。
7. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)中，所述的二水合氯化亞錫的用量為如式n所示的化合物摩爾量的4 6倍(
8. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)中，所述的醇類溶劑為 甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。
9. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)中，所述的加熱的溫度 為50-75 。C。
10. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)中，所述的反應的時間 為30~60分鐘。
11. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)中，所述的無機鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
12. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)中，所述的鹼性為pH》 9C
13. 如權利要求12所述的方法，其特徵在於步驟(2)中，所述的鹼性為 pH=10~ll。
14. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(3)中，所述的如式III所示 的化合物與PNZL-羥基脯氨酸的活化酯的摩爾比值小於或等於2。
15. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於步驟(3)中，所述的如式III所示 的化合物與PNZL-羥基脯氨酸的活化酯的摩爾比值為1.01~1.1。
16. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(3)中，所述的反應的溫度 為-10-0。C。
17. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(3)中，所述的反應的時間 為2-5小時。
18. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(3)中，所述的PNZL-羥基 脯氨酸的活化酯由下述方法製得非極性溶劑中，在有機鹼作用下，將PNZ L-羥基脯氨酸與氯甲酸酯反應即可；其中，PNZL-羥基脯氨酸如式K所示。
19. 如權利要求18所述的方法，其特徵在於所述的氯甲酸酯為氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸異丁酯。
20. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(4)中，所述的甲磺醯氯的 用量為如式IV所示的化合物的摩爾量的1~4倍。
21. 如權利要求20所述的方法，其特徵在於步驟(4)中，所述的甲磺醯氯的 用量為如式IV所示的化合物的摩爾量的1.5~3倍。
22. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(4)中，所述的反應的溫度 為曙10-0。C。
23. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(4)中，所述的反應的時間 為1-4小時。
24. 如權利要求1或18所述的方法，其特徵在於所述的有機鹼試劑為三乙胺、 二異丙基乙基胺或吡啶。
25. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(5)中，所述的硫代乙酸鉀 與如式V所示的化合物的摩爾比值為小於或等於5。
26. 如權利要求25所述的方法，其特徵在於步驟(5)中，所述的硫代乙酸鉀 與如式V所示的化合物的摩爾比值為2.5~3。
27. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(5)中，所述的反應的溫度 為45國78。C。
28. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(5)中，所述的反應的時間 為5-10小時。
29. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(6)中，所述的酸性條件為pH《l。
30. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(6)中，調節所述的酸性條件採用的試劑為濃硫酸。
31. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(6)中，調節所述的鹼性條 件採用的試劑為NaOH或KOH水溶液。
32. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(6)中，所述的在酸性條件 下進行水解的溫度為0-45°C;所述的在鹼性條件下進行水解的溫度為0-5°C。
33. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(6)中，所述的在酸性條件 下進行水解的時間為10-30分鐘；所述的在鹼性條件下進行水解的時間為 15-30分鐘。
34. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(6)中，所述的溶劑為二氯 甲烷或四氫呋喃。
全文摘要
本發明公開了一種用於合成碳青黴烯類青黴素厄他培南的如式VII所示的中間體的製備方法將如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化苄反應；將上步產物在二水合氯化亞錫的作用下反應，之後調節pH至鹼性；將上步產物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯進行縮合反應；將上步產物與甲磺醯氯反應；將上步產物與硫代乙酸鉀反應；將上步產物在酸性或鹼性條件下水解即可。其中，PMB為(見圖(1))；PNZ為(見圖(2))；Ms為甲磺醯基；Ac為乙醯基。該方法各步反應條件溫和，可在室溫下進行，成本較低，易應用於工業化生產。
文檔編號C07D207/00GK101376643SQ20071004532
公開日2009年3月4日 申請日期2007年8月28日 優先權日2007年8月28日
發明者單曉燕, 時惠麟, 洋 陸 申請人:上海醫藥工業研究院