一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑及其製備方法
2023-09-21 18:58:45
專利名稱：一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑及其製備方法，屬中藥領域。
藥物治療(化療)是目前臨床腫瘤治療最有效的手段之一。現今用於腫瘤治療的化學治療藥物有百餘種，這些化學治療藥物雖能在一定程度上控制腫瘤的發展，延長腫瘤患者的生存時間，但治癒率仍很低。此外，目前所有這些化學治療藥物，其選擇性作用普遍較差，對機體造血系統、肝臟、腎臟、心臟等毒副作用均很強，晚期腫瘤患者甚至很難接受。因此，對療效好、毒副作用低的治療腫瘤藥物仍存在很大需求。
毛蘭素為聯苄類化合物，其結構式名稱為3-羥基-4，3′，4′，5′-四甲氧基聯苄，分子量318，其英文名為erianin或dihydrocombretastatin A-4，溶於有機溶劑，極微溶於水。二十世紀90年代初，Cushman，M.等人(Cushman，M.等，J MedChem。1991，34，2579-2588)通過體外細胞培養的方法研究發現，毛蘭素對體外培養的人體肺腺癌細胞株A-549、乳腺癌細胞株MCF-7、結腸癌細胞株HT-29、白血病細胞株MLM等的生長均有抑制作用，其作用機制與抑制微管蛋白聚合、抑制新生血管形成、收縮血管減少組織血流量等有關。然而到目前為止，還沒發現單用毛蘭素或以毛蘭素為組合物的抗腫瘤藥物的報導。
另外，如上所述，毛蘭素具有溶於有機溶劑，極微溶於水的物理性質，因此，若將其製成水溶性的口服製劑或供注射用的粉針劑或水針劑，勢必用量體積大，臨床使用十分困難。當然，也可以將毛蘭素先製成毛蘭素鹽的形式，達到增加其在水中的溶解度，再將毛蘭素鹽製成水溶性的口服製劑或供注射用的粉針劑或水針劑，這樣做，從技術角度看雖然可行，但工藝相對較為複雜，成本也較高。本發明依據毛蘭素溶於植物油等有機溶劑的性質，將其製成油與水能均勻混合的脂肪乳劑，解決了不需要以毛蘭素鹽的形式，而是直接將毛蘭素製成可供口服或供注射、使用方便的脂肪乳劑藥物。
一、一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑本發明依據毛蘭素溶於有機溶劑、微溶於水，極性較低等理化性質特點，並根據藥效學研究靜脈給藥能最大限度發揮其抗腫瘤生物活性的特點，將其製備成可供注射用脂肪乳劑。
本發明一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑，它主要包含抗腫瘤有效量的活性成分毛蘭素、可藥用的植物油、乳化劑、滲透壓調節劑和水。毛蘭素溶解在植物油中。
活性成分毛蘭素是從中藥材石斛中提取的提取物，它可以通過採取「一種石斛中提取毛蘭素的方法」(申請號為03115752.1，申請日為2003年3月12日的發明專利申請文件中作了詳細的敘述)而獲得，但這不是獲得毛蘭素的唯一方法和唯一來源。
製備脂肪乳劑的可藥用的植物油一般選自大豆油、玉米油、芝麻油、橄欖油、亞麻子油、藏紅花油以及這些油的混合物，也可以用甘油三脂肪酸酯，本發明實施例中植物油選用大豆油。
可藥用的乳化劑可以用大豆磷脂或卵磷脂，本發明實施例中乳化劑選用大豆磷脂。
可藥用的滲透壓調節劑可選用甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇以及這些調節劑的混合物，本發明實施例中滲透壓調節劑選用的是甘油。
本發明藥物毛蘭素脂肪乳劑的各組分的用量和質量應當符合藥學的一般標準。為了保證本發明抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑達到注射用標準，其所有組分包括活性成分毛蘭素、水、植物油、乳化劑、滲透壓調節劑以及其它用料，都應當同時達到注射用標準。
前文所述的活性成分毛蘭素的「抗腫瘤有效量」，是指毛蘭素脂肪乳劑中含有能夠有效地治療腫瘤的毛蘭素的量。由於給藥對象不同，體重不同以及每人對藥物的反應不同，該有效劑量也不同。但從產品的角度看，該有效劑量取決於產品中毛蘭素的濃度和給予產品的體積。產品中毛蘭素的濃度可在合適的範圍內變化，濃度變化的範圍取決於毛蘭素在所用植物油中的溶解度、給藥量、給藥的體積以及人對可藥用植物油和乳化劑大豆磷脂或卵磷脂的最大耐受的限度等。據此，本發明毛蘭素脂肪乳劑中毛蘭素的濃度可在1-3.8mg/ml範圍內。再結合患者的給藥量、給藥體積以及人對大豆磷脂或卵磷脂和可藥用植物油的耐受程度，以2.0mg/ml為優選濃度。
在本發明抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑的組分中，植物油是抗腫瘤活性成分毛蘭素的溶媒，由於植物油種類繁多，不同種類的植物油其極性又各有不同，因此毛蘭素在不同種類的植物油中的溶解度亦有差別。鑑此，為了使毛蘭素脂肪乳劑中活性成分毛蘭素達到「抗腫瘤有效量」，所以不同種類的植物油在用量範圍上可以存在一定的差異。在本發明實施例中，植物油選用大豆油，其合理用量應在100-250mg/ml之間，優選用量為200mg/ml。
為保證毛蘭素脂肪乳劑的乳化質量和穩定性，在本發明的抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑中，乳化劑的用量與植物油的用量應當匹配。在本發明實施例中，植物油選用的大豆油與乳化劑選用的大豆磷脂的合適比例約為1∶0.06，相應地，乳化劑匹配用量約為6-15mg/ml，優選用量為12mg/ml。此外，由於不同種類的乳化劑乳化能力有差別，在用量上也應有所不同。
在本發明的抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑組分中，滲透壓調節劑其作用是使本發明抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑的滲透壓調節至人的正常生理範圍內。一般來說講，不同的滲透壓調節劑由於其分子大小和極性不同，即使相同重量，不同滲透壓調節劑所產生的滲透壓也可不同。同時還必須注意，在本發明抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑中，其它組分(如抗腫瘤活性成分、植物油、乳化劑等)對滲透壓也產生一定影響，鑑於以上原因，每種滲透壓調節劑的用量須根據毛蘭素脂肪乳劑中其它組分的用量以及該種所選定的滲透壓調節劑的分子大小和極性強弱而定；在本發明實施例中，為了使本發明的抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑的滲透壓在人正常生理範圍內，所選用的滲透壓調節劑甘油其合適用量為18-25mg/ml，優選用量為22mg/ml。
綜上所述，本發明藥物毛蘭素脂肪乳劑的一般處方是活性成分毛蘭素 1-3.8g大豆油 100-250g大豆磷脂6-15g甘油25-18g注射用水加至1000ml其優選處方是活性成分毛蘭素 2.0g大豆油 200g大豆磷脂12g甘油22g注射用水加至1000ml在本發明抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑中，還可以含有其它的抗腫瘤活性成分，藉此可以提高療效、降低毒副作用以及擴大應用範圍，如包含紫杉醇、卡鉑、環磷醯胺、氟尿嘧啶、阿黴素等已知的抗腫瘤活性成分。
此外，在本發明抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑中，也可以加入抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸等；也可以加入增加乳粒表面ζ電勢，提高毛蘭素脂肪乳劑穩定性的穩定劑，如油酸、膽酸、脫氧膽酸及其它們相應的鹽。
本發明的抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑可以通過注射或口服的方式給藥，用作腫瘤的治療。本專業的技術人員可根據患者的實際情況，依據毛蘭素脂肪乳劑中毛蘭素的濃度和患者單位體重用藥量(如20mg/kg)或單位面積用藥量(如100mg/m2)，很容易確定給藥的劑量。
本發明抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑可以用以下所述工藝製備而得。
二、一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑的製備方法本發明抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑的製備方法其內容包括處方和工藝，其處方已如上所述，其製備工藝包括如下步驟(1)按處方稱取各組分備用；將活性成分毛蘭素溶解在植物油中(必要時水浴加溫溶解)，得油相溶液；(2)將乳化劑用適量預熱的注射用水完全溶解，再加入滲透壓調節劑，混合均勻，得水相溶液；(3)向上述製備的水相溶液內通入超純氮氣，打開攪拌機高速攪拌，邊攪拌邊向其中滴加上述製備的油相溶液，滴加完畢後再攪3-5分鐘，得乳白色較為均勻的初乳。
(4)將初乳加入高壓均質機內，打開空氣泵，調節高壓均質機壓力至83-138MPa，待壓力穩定後開始高壓均質，收集經高壓均質的乳液；將其靜置到室溫，補加注射用水至處方總量，混合均勻，即得乳白色均一的毛蘭素脂肪乳劑。
(5)用鹼溶液調節其PH值至8.5-9.5；在通超純氮氣的條件下，濾過、分裝、密封，最後溼熱滅菌，即得可供注射用的毛蘭素脂肪乳劑成品。
在上述含毛蘭素的油相溶液的製備過程中，為了節省時間，必要時可採取水浴加熱的方式加速毛蘭素在可藥用植物油中的溶解，水浴溫度可在60-80℃之間。
上述的乳化劑大豆磷脂和卵磷脂在加熱或暴露在空氣中極容易氧化，為避免或減少乳化劑的氧化，在上述毛蘭素脂肪乳劑的製備過程中，至少應從步驟(2)製備水相溶液開始至步驟(5)分裝前的操作均需在通氮氣的條件下進行。
在本發明中，上述初乳的製備可採用高速攪拌法，攪拌速度在8000-20000轉/分鐘之間，優選的攪拌速度為15000-18000轉/分鐘之間。
在高壓均質時，均質壓力可在83-138Mpa範圍內，優選壓力在96-120Mpa之間。該均質方法不排除採用二步高壓均質的方法，關於二步高壓均質的均質壓力等各個參數，本專業技術人員對此很容易調整。
實施例1稱取毛蘭素2.0g，注射用大豆油200g，注射大豆磷脂12g，注射用甘油22g，注射用水適量。將毛蘭素加入到注射用大豆油中，置於70℃的恆溫水浴中水浴，使其完全溶解，得油相溶液；將注射用大豆磷脂用適量預熱至70℃的注射用水完全溶解，再加入注射用甘油，混合均勻，得水相溶液；向上述水相溶液內通入超純氮氣，打開攪拌機，以18000轉/分轉速攪拌，邊攪拌邊向其中滴加上述製備好的油相溶液，滴加完畢後再繼續攪拌5分鐘，得乳白色較為均勻的初乳。
再將初乳溶液加入到高壓均質機的料鬥內，打開空氣泵開關，調節高壓均質機壓力至110MPa，待壓力穩定後進行高壓均質；收集經高壓均質的乳液，將其靜置到室溫，補加注射用水至1000ml(在本實施中實際用水約769ml)，混合均勻，即得乳白色均一的毛蘭素脂肪乳劑。
向上述製得的毛蘭素脂肪乳劑中滴加0.1M的氫氧化鈉溶液，調節其PH值至8.5；濾過，在通超純氮氣的條件下，將其分裝於輸液瓶內，扎蓋密封，置於溼熱滅菌器內120℃滅菌30分鐘，得可供注射用的毛蘭素脂肪乳劑成品。
實施例2、3實施例2、3的工藝步驟與例1完全相同，其處方中各組分及用量、工藝中參數如表1所示表1各實施例中所用的組分、分量及壓力參數
在上述實施例中，所用的注射用大豆油，也可用注射用玉米油、芝麻油、橄欖油、亞麻子油、藏紅花油、甘油三脂肪酸酯等油溶劑及其混合物來替換；所用的注射用大豆磷脂亦可用注射用卵磷脂或兩者混合物來替換。
採用本發明製得的毛蘭素脂肪乳劑，經檢測其質量外觀均一，呈乳白色液狀，PH為6.8-7.3(滅菌後的PH值)，滲透壓在人的正常的生理範圍內，粒徑1um以下佔80％，粒徑在5um以上的未檢出，無菌，內毒素等質量指標符合中華人民共和國藥典相關規定。3個月加速實驗和一年的室溫下穩定性試驗表明質量穩定。
以下通過試驗例來進一步闡明本發明藥物毛蘭素脂肪乳劑的有益效果，這些試驗包括體外抗腫瘤試驗和體內抗腫瘤試驗。[試驗例1]體外法抗腫瘤試驗1、試驗材料試驗藥品毛蘭素脂肪乳劑(浙江天皇藥業有限公司提供)；陽性對照品阿黴素(浙江海正藥業有限公司產品)；腫瘤細胞株白血病細胞株HL-60，肺腺癌細胞株A-549，結腸癌細胞株HCT-116，肝細胞性肝癌細胞株BEL-7402，乳腺癌細胞株MCF-7。2、試驗方法分別將一定數量的上述腫瘤細胞株接種在96孔的培養板，懸浮生長細胞在接種後立即加藥，，貼壁生長細胞接種培養24小時待其貼壁後再加藥。試驗藥品毛蘭素脂肪乳劑設8或10個作用濃度，每個濃度設8個復孔。另設無細胞調零孔、相應的溶媒作為陰性對照孔和阿黴素陽性對照孔。
懸浮生長細胞採用MTT法測定。藥物作用48小時後，加入MTT工作液(5mg/ml，Sigma)，每孔20ul；37℃作用4小時，再加入三聯液(10％SDS-5％異丁醇-0.01mol/L HCl)；37℃作用12-20小時後，在酶標儀上於570nm波長處測定OD值；貼壁生長細胞採用SRB法測定。藥物作用72小時後，傾去培養液，加10％TCA，每孔100ul，4℃固定1小時；傾去固定液，用蒸餾水洗5次，自然乾燥。再加SRB工作液(4mg/ml，Sigma)，每孔100ul，室溫染色15分鐘，棄去染液，用1％的冰醋酸洗5次，自然乾燥。最後加入Tris緩衝液，每孔150ul，搖勻，酶標儀上於515nm波長處測定OD值。按下列公式計算細胞增殖生長抑制率抑制率(％)＝(OD值對照空-OD值給藥孔)/OD值對照空×100％採用LOGIT法計算半數抑制濃度IC50值。以IC50值作為抑制能力的最終指標。3、試驗結果毛蘭素脂肪乳劑體外對5株不同組織來源的人腫瘤細胞的增殖生長均呈現出較強的抗腫瘤作用(見下表)，其中對人白血病細胞HL-60生長抑制作用最強，IC50值為0.0025ug/ml；對呼吸系統來源的腫瘤細胞A-549作用次之，IC50值為0.012ug/ml；對胃腸道來源的腫瘤細胞HCT-116的生長抑制作用又次，IC50值為0.05ug/ml；對乳腺癌和肝癌的作用略弱，IC50值分別為0.94ug/ml和1.07ug/ml。試驗結果還顯示，毛蘭素脂肪乳劑抗腫瘤作用具有一定程度的選擇性。
表1、毛蘭素脂肪乳劑體外對4株人腫瘤細胞的增殖生長抑制率和IC50值細胞株 不同濃度毛蘭素(ug/ml)的增殖生長抑制率(％) IC50值2 10.50.250.1250.06250.0310.0160.0080.004 (ug/ml)HL-60 未測未測68.9 66.864.5 64.5 52.6 65.2 63. 144.1 0.0025A-549 未測未測94.1 96.090.4 88.4 86.4 75.4 37.8 12.10.012HCT-116 85.4 85.281.4 78.169.0 46.8 25.8 0.0 未測 未測0.05MCF-7 71.7 45.936.0 19.917.8 11.8 6.9 12.0 未測 未測0.94表2、毛蘭素脂肪乳劑體外對人肝癌細胞株BEL-7402的增殖生長抑制率和IC50值細胞株 不同濃度毛蘭素(ug/ml)的增殖生長抑制率(％) IC50值20 105 2.5 1.250.625 0.312 0.156 (ug/ml)BEL-7402 98.598.597.687.791.262.7 4.3 0 1.07表3、 陽性對照藥阿黴素對5株人腫瘤細胞的增殖生長IC50值細胞株 HL-60 A-549 HCT-116 BEL-7402 MCF-7IC50值(mg/ml) 0.02 0.0160.02 0.0616.04、試驗結論
毛蘭素脂肪乳劑體外對白血病和不同組織來源的人腫瘤細胞的增殖生長具有較強的抑制作用，並顯示出一定的選擇性。[試驗例2]體內法抗腫瘤試驗1、試驗材料試驗藥毛蘭素脂肪乳劑(浙江天皇藥業有限公司)，陽性對照藥注射用環磷醯胺(上海華聯製藥集團出品)、注射用順鉑(山東齊魯製藥廠出品)；瘤源小鼠S180肉瘤、人體肺癌(均有上海醫藥工業研究院藥理室傳代提供)；實驗動物昆明種小鼠(由中科院上海實驗動物中心提供，合格證號滬動合證字第107號)，裸鼠(由中科院上海藥物所提供，合格證號滬動合證字第122號)。2、試驗方法小鼠S180肉瘤動物皮下接種模型無菌條件下取生長旺盛的S180腫瘤，以適當量的生理鹽水稀釋成細胞勻漿，濃度為1-2×107/ml，於昆明種小鼠腋皮下接種0.2ml/只，次日開始給藥。毛蘭素脂肪乳劑分三個劑量組，每天尾靜脈注射1次，連續給藥15天；對照設陰性空白對照和陽性對照兩組，陰性空白對照組小鼠每天給予尾靜脈注射相同體積的空白乳劑，連續給藥15天。陽性對照組小鼠每天給予尾靜脈注射環磷醯胺，連續給藥7天。3周後處死各組動物，剖取腫瘤稱重，按下列公式計算腫瘤抑制率腫瘤抑制率(％)＝[(對照組平均瘤重-給藥組平均瘤重)/對照組平均瘤重]×100％。
人體肺癌A549異種移植於裸鼠模型無菌條件下取生長於裸鼠的A549人體肺癌第三代腫瘤組織，以生理鹽水按1∶6的比例稀釋成細胞勻漿，濃度為1-2×107/ml，於裸鼠腋皮下接種0.2ml/只，次日開始給藥。毛蘭素脂肪乳劑分三個劑量組，每天尾靜脈注射1次，連續給藥15天。對照設陰性空白對照和陽性對照兩組，陰性空白對照組小鼠每天給予尾靜脈注射相同體積的空白乳劑，連續給藥15天。陽性對照組小鼠每天給予尾靜脈注射順鉑，連續給藥7天；3周後處死各組動物，剖取腫瘤稱重，按上述計算腫瘤抑制率的公式進行計算。3、試驗結果試驗結果顯示，高劑量毛蘭素脂肪乳劑對動物皮下接種小鼠S180肉瘤模型腫瘤生長增殖抑制率為54.45％，對異種移植於裸鼠人體肺癌A549腫瘤模型的腫瘤生長增殖抑制率為59.36％。試驗過程中還發現，毛蘭素脂肪乳劑各試驗組小鼠活動、飲食、毛色均正常，體重增加。提示毛蘭素對腫瘤的生長增殖具有顯著的抑制作用，而且無明顯毒性。具體結果見表4、表5表4、毛蘭素脂肪乳劑對小鼠S180肉瘤(皮下接種)療效樣品 劑量 給藥方案 動物數(只) 動物體重 瘤重 抑瘤率(mg/kg)始/終 始/終(g)X±SD(g)(％)毛蘭素10iv×15qd 10/1018.7/24.0 1.83±0.1934.88毛蘭素50iv×15qd 10/1018.7/25.9 1.44±0.1648.75毛蘭素100 iv×15qd 10/1018.5/26.2 1.28±0.1854.45環磷醯胺 30ip×7qd 10/1018.6/24.0 0.30±0.1689.57陰件對照相應溶劑iv×15qd 20/2018.8/26.5 2.81±0.34
表5、毛蘭素脂肪乳劑對人體肺癌A549異種移植模型的療效樣品劑量給藥方案動物數(只) 動物體重瘤重抑瘤率(mg/kg) 始/終始/終(g)X±SD(g) (％)毛蘭素 50iv×15qd 6/6 19.5/24.00.82±0.15 56.15毛蘭素 100 iv×15qd 6/6 19.0/23.70.78±0.12 58.29毛蘭素 200 iv×15qd 6/6 19.3/24.20.76±0.07 59.36順鉑30ip×7qd 6/6 19.3/19.80.22±0.08 88.24陰性對照相應溶劑iv×15 qd 12/1219.1/23.81.87±0.224、結論毛蘭素脂肪乳劑具有顯著的抗腫瘤作用，而且毒性較低。根據一般脂肪乳劑藥劑學的特點，本發明的抗腫瘤藥物毛蘭索脂肪乳劑還具有緩釋、靶向、為機體提供能量等作用。
權利要求
1.一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑，其特徵在於它主要包含可藥用的植物油、乳化劑、滲透壓調節劑、水和溶解在植物油中的抗腫瘤有效量的活性成分毛蘭素。
2.如權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑，其特徵在於所述的植物油選自大豆油、玉米油、芝麻油、橄欖油、亞麻子油、藏紅花油以及這些植物油的混合物；乳化劑選自大豆磷脂、卵磷脂；滲透壓調節劑選自甘油、葡萄糖、山梨醇以及這些調節劑的混合物。
3.如權利要求2所述的一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑，其特徵在於所述的植物油為大豆油，乳化劑為大豆磷脂，滲透壓調節劑為甘油。
4.如權利要求2、3所述的一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑，其特徵在於其處方是活性成分毛蘭素 1.0-3.8g大豆油 100-250g大豆磷脂 6-15g甘油 25-18g注射用水 加至1000ml
5.如權利要求4所述的一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑，其特徵在於其處方為活性成分毛蘭素 2.0g大豆油 200g大豆磷脂 12g甘 油 22g注射用水 加至1000ml
6.如權利要求1的一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑的製備方法，其特徵在於有以下步驟(1)將抗腫瘤有效量的活性成分毛蘭素溶解在可藥用的植物油中(必要時水浴加溫溶解)，得油相溶液；(2)將適量的乳化劑加入適量的注射用水使之完全溶解，再加入適量的滲透壓調節劑，混合均勻，得水相溶液；(3)向水相溶液內通入超純氮氣，用攪拌機進行高速攪拌，邊攪拌邊向其中滴入前述配製的油相溶液，滴加完畢後，再攪拌3-5分鐘，即得白色較為均勻的初乳；(4)將初乳加入高壓均質機內，使用均質壓力在83-138MPa之間，調節均質機壓力，待壓力穩定後開始高壓均質，收集經高壓均質的乳液，即為白色均一的毛蘭素脂肪乳劑；靜置至室溫，補加注射用水至處方總量；(5)用鹼溶液調節上述毛蘭素脂肪乳劑的PH值至8.5-9.5之間，濾過、灌封滅菌，即為毛蘭素脂肪乳劑成品。
全文摘要
本發明涉及一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑及其製備方法。該毛蘭素脂肪乳劑，其處方組成成分包括毛蘭素、大豆油、大豆磷脂、甘油和注射用水。本發明毛蘭素脂肪乳劑的製備工藝包括初乳製備、高壓均質、pH值調節和溼熱滅菌等步驟。本發明毛蘭素脂肪乳劑，可用於治療腫瘤，或者治療與新生血管形成相關的疾病。毛蘭素脂肪乳劑抗腫瘤作用藥效明顯，且具有緩釋、靶向、毒副作用低、並能夠為機體提供能量等特點。
文檔編號A61K47/44GK1451378SQ03117069
公開日2003年10月29日 申請日期2003年5月21日 優先權日2003年5月21日
發明者陳立鑽, 楊兵勳, 孫繼軍 申請人:浙江天皇藥業有限公司