一種2-溴-6-氟苯甲醛的製備方法

2023-09-21 21:20:20 2

專利名稱：一種2-溴-6-氟苯甲醛的製備方法
技術領域：
本發明涉及有機合成領域，具體地涉及溴代及氧化反應製備2-溴-6-氟苯甲醛的 方法。本發明提供了一種操作簡單、收率較高的製備2-溴-6-氟苯甲醛的方法。
背景技術：
2-溴-6-氟苯甲醛是一種重要的醫藥中間體，專利W02006071047A1中 以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的卡立泊來德，是由Aventis公司研發的，商品名為 Cariporide或H0E-694，該藥可用於預防和治療缺血性心臟病，例如心肌梗塞、心律不齊、 心絞痛等疾病；專利W02005110416A2中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的4，5- 二取 代-2-芳基嘧啶化合物可作為哺乳類補體Cfe受體的調節劑，用於治療多種發炎、心血管以 及免疫系統疾病；專利W02005110991A1、W02006004589A2中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合 成的1-芳基-4-取代的異喹啉、3-芳基-5，6-二取代噠嗪化合物可用於治療關節炎、癌症、 心血管疾病、皮膚病等疾病；專利W02006113498A2中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的 2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物與酮康唑、地塞米松、氟達拉濱、雷洛昔芬等藥物聯用，用於預 防和治療細胞增殖性疾病，如肺癌、支氣管癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌等、慢性 骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病等；專利US20070M4178A1中以2-溴-6-氟苯甲醛為原 料合成的吲哚基脲化合物可作為香草素受體亞型I(VRl)的拮抗劑；專利W02008024945A1 中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的吲哚衍生物和非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)形成的組 合物，可用於治療急性腦出血、炎症性疼痛、纖維肌痛、神經炎、風溼性關節痛、胃腸疾病、癌 症痛、坐骨神經痛等疾病；Tsutomu等(參見文獻Tsutomu A, Stephen J, Yong K Ζ, Vincent H, Hu C Z, Virginia S, Yvonne F, Richard K, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19:2129-2132) 以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的藥物AN27^可用作磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑，用於治 療牛皮癬、皮炎等疾病。目前報導的2-溴-6-氟苯甲醛合成是以間氟溴苯為原料，N, N- 二甲基甲醯胺為 反應試劑，在二異丙基氨基化鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶和丁基鋰作用下，-78V反應池制 得。(參見文獻:US20070244178A1, 2007-10-18 ；W02005110416A2, 2005-11-24)。該法由於操作複雜，反應條件苛刻，對設備的要求較高，使得生產成本較高。

發明內容
本發明克服了上述方法中存在的操作複雜，反應條件苛刻等問題。並提供了一種 操作簡單的2-溴-6-氟苯甲醛的製備方法。氫溴酸與雙氧水反應產生溴素，並在光引發下生成的溴自由基，奪取甲基氫生成 2-溴-6-氟苄基自由基，最後與溴素反應生成2-溴-6-氟溴苄以及溴自由基，後者繼續參 與下一輪自由基取代反應。傳統溴素取代法，生成一分子溴代產物的同時，也生成一分子強 腐蝕性的溴化氫，原料利用率低，且不利於環保。本發明中溴化氫始終處於反應循環，提高 了溴化試劑的利用率，降低了生產成本。
其反應歷程為
權利要求
1. 2-溴-6-氟苯甲醛的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)在有機或無機溶劑存在下，加入2-溴-6-氟甲苯和質量分數為40%的氫溴酸，在光 照條件下緩慢滴加質量分數為30%的雙氧水，反應2 30h ；反應液經飽和亞硫酸鈉溶液洗 滌，水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸乾溶劑，得2-溴-6-氟溴苄；(2)向步驟(1)所得2-溴-6-氟溴苄中加入一定量的二甲亞碸，一定量的無機化合物， 70 100°C下反應2 15h，將反應液倒入一定量的冰水中；再用有機溶劑進行萃取，有機 層經水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸乾溶劑，矽膠柱層析得2-溴-6-氟苯甲
2.根據權利要求1所述的2-溴-6-氟苯甲醛的製備方法，其特徵在於上述步驟(1)中 所述的有機溶劑是指二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、環己烷或乙酸乙酯；其中所述的無機溶劑 是指水；其中所述的光照採用的是1000W碘鎢燈；其中所述的質量分數為40%的氫溴酸與 質量分數為30%的雙氧水，其用量以2-溴-6-氟甲苯計，與HBr摩爾比為1 1 20 ；與H2R 摩爾比為1:1 20。
3.根據權利要求1所述的2-溴-6-氟苯甲醛的製備方法，其特徵在於上述步驟(2) 中所述的無機化合物是指碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；其中所述的二甲亞碸的用 量以2-溴-6-氟溴苄計，η (2-溴-6-氟溴苄)V(二甲亞碸)=1 500 4000 ；其中所述的 無機化合物的加入量以2-溴-6-氟溴苄計，η(2-溴-6-氟溴苄)η(無機化合物)=1:1 15 ；其中所述的冰水用量以二甲亞碸計，V(二甲亞碸)V(冰水)=1:10 ；其中所述的有機溶 劑是指乙酸乙酯、甲苯或乙醚；其中所述的矽膠柱層析，採用的洗脫劑V(乙酸乙酯)V(石 油醚)=1:8 30。
全文摘要
本發明涉及有機合成領域，尤其涉及2-溴-6-氟苯甲醛的製備方法，包括如下步驟(1)在有機或無機溶劑存在下，加入2-溴-6-氟甲苯和氫溴酸，在光照條件下緩慢滴加雙氧水，反應6～24h；反應液經飽和亞硫酸鈉溶液洗滌，水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸乾溶劑，得2-溴-6-氟溴苄；(2)向步驟(1)所得2-溴-6-氟溴苄中加入二甲亞碸，一定量的無機化合物；反應溫度控制在95℃，反應3～8h後，將反應液倒入冰水中；再用有機溶劑進行萃取，有機層經水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸乾溶劑，矽膠柱層析得2-溴-6-氟苯甲醛。該方法操作方便、成本較低、後處理簡單。產品純度≥99.0%，轉化率100%。
文檔編號C07C47/54GK102070420SQ20111000056
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月4日 優先權日2011年1月4日
發明者方永勤, 李江河 申請人:常州大學