多功能表面活性劑清洗隱形眼鏡的用途的製作方法
2023-09-21 15:13:05 2
專利名稱：多功能表面活性劑清洗隱形眼鏡的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於清洗隱形眼鏡，特別是柔軟的隱形眼鏡的含水組合物。
背景技術：
當隱形眼鏡被佩帶在眼睛上時，會在隱形眼鏡上形成諸如蛋白，脂類和鈣的沉積物。蛋白吸附在幾乎所有表面上。減少或消除蛋白的吸附，一直是多項研究和技術的目標。從隱形眼鏡上除去蛋白是必要的，因為由於沉積物在隱形眼鏡表面上的積累會導致刺激和不舒服。
在本發明之前，業已將多種組合物和方法用於清洗隱形眼鏡。現有組合物和方法業已採用了清洗劑如表面活性劑，螯合劑和蛋白水解酶。本發明特別涉及從隱形眼鏡上除掉蛋白沉積物。所述沉積物的主要成分是溶菌酶。
溶菌酶是人眼淚中的主要蛋白類成分。它是一種能起著抗菌劑作用的酶，通過降解微生物細胞壁的N-乙醯胞壁酸和N-乙醯葡糖胺單位之間的糖苷鍵發揮作用。因此，溶菌酶在人類眼淚中的存在是防止眼睛感染的天然防禦機制。不幸的是，在將隱形眼鏡佩帶在眼睛上時，由眼淚長時間浸泡眼鏡，導致溶菌酶沉積在鏡片上。溶菌酶是蛋白，並且隱形眼鏡上的溶菌酶沉積物通常包括蛋白，脂類和其他材料的混合物。這種沉積物會結合在眼鏡上，因此非常難於除去。
將蛋白水解酶(例如，胰酶)用於除掉隱形眼鏡上的蛋白沉積物一直是相當有效的。不過，用含有蛋白水解酶的清洗組合物處理隱形眼鏡，被某些隱形眼鏡使用者認為是不理想的，這是出於成本，方便性和其他因素的考慮。因此，在過去十年中，用蛋白酶製品除掉隱形眼鏡上的蛋白沉積物業已大大地減少了。所述酶製品業已在很多程度上被「多用途」溶液中所包含的絡合劑所取代，這種溶液被用於每天對隱形眼鏡進行清洗和消毒。例如，美國專利號5,858,937(Richard，等)披露了將磷酸用在多用途溶液中，以便除去蛋白沉積物。儘管含有這種絡合劑的多用途溶液業已在商業上獲得成功，但仍存在對改進的溶液，特別是在防止和排除蛋白沉積物方面更有效的溶液的需要。本發明滿足了這一需要。
發明概述本發明是基於以下發現某些類型的陰離子表面活性劑特別適用於除掉隱形眼鏡上的沉積物。在本發明中所使用的陰離子表面活性劑具有表面活性和螯合特性，並因此被稱作″多功能的″。
疏水性和螯合特性的組合，使得本文所披露的多功能陰離子表面活性劑在除掉隱形眼鏡上的不溶性蛋白類材料，無機鈣鹽和脂類方面特別有效。
業已發現，即使在低含量水平上，本文所披露的多功能製劑相對普通表面活性劑和螯合劑(例如，非離子嵌段共聚表面活性劑，如以商品名″Tetronic″為商標出售的四聚醇胺(poloxamines)和以″Pluronic″為商標出售的泊洛沙姆，和螯合劑，如EDTA，1-羥基亞乙基-1，1-雙膦酸，和檸檬酸鈉)而言，具有出色的清洗特性。另外，所述多功能製劑優選具有足夠的疏水性，以便賦予所述分子抗微生物特性。
本文所披露的多功能清洗劑可以包含用於處理隱形眼鏡的各種類型的組合物中，如溼潤溶液，浸泡溶液，清洗溶液，緩和溶液，和多用途溶液。所述多功能陰離子表面活性劑在本發明組合物中的主要作用是促進清洗隱形眼鏡，不過，所述製劑還可用於增強所述組合物的抗菌活性，抑制或減少隱形眼鏡對抗微生物劑的吸收，並且改善隱形眼鏡的可溼潤性。所述增強了的抗菌活性可用於防止本文所披露的組合物的微生物汙染(即，抗菌防腐功能)或殺滅出現在隱形眼鏡上的微生物(即，消毒功能)。
所述多功能製劑的優點包括出色的螯合特性，在低濃度下的效果，除掉所有類型的隱形眼鏡沉積物(蛋白，鈣和脂類)的能力，以及與所述的製劑的消毒特性的兼容性。
發明的詳細說明本發明所使用的多功能製劑是包括親水性離解端基的離解化合物。所述端基在生理pH水平上必須能夠離解。所述化合物的烴鏈長度為C8-C18。所述陰離子基團可以由酸，如羧酸，磺酸和磷酸衍生而來。具有乙酸基團的多功能製劑的結構的例子包括(1)具有以下結構式的兩性氨基乙酸鹽 其中，R是總共包括8-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基；(2)具有以下結構式的烷基亞氨基二乙酸酯 其中，R是如上文所定義的烴基；(3)具有以下結構式的烷基穀氨酸鹽
其中，R是如上文所定義的烴基；和(4)具有以下結構式的乙二胺三乙酸 其中，R是如上文所定義的烴基。
優選的多功能製劑是這樣的，其中，R是包括九或十個碳原子(″C9或C10″)的烷基。
最優選類型的多功能製劑是具有上述結構式(IV)的乙二胺三乙酸。這種製劑在本文中用術語″ED3A″表示。最優選的乙二胺三乙酸是十二烷基乙二胺三乙酸(又稱之為″LED3A″)，它具有以下結構式 LED3A——十二烷基乙二胺三乙酸，生理pH-陰離子具有以上結構式(I)-(IV)的多功能製劑是已知的，並且可以通過商業渠道獲得。例如，乙二胺三乙酸LED3A可以從HampshireChemical Corporation以″Hampshire LED3A″為商標獲得，並且，烷基亞氨基二乙酸鹽可可兩性二乙酸二鈉和月桂兩性二乙酸二鈉可以從Goldschmidt Chemical Corporation分別以商品名″REWOTERICAM2CNM″(以下稱之為″REW AM2C″)和REWOTERICAM2L獲得。
有關上述ED3A多功能製劑的特性和用途的進一步的細節可以參考以下文獻Crudden，J.J.，Parker，B.A.，Lazzaro，J.V.，″TheProperties and Applications of N-Acyl ED3A CheatingSurfactants″，4thWorld Surfactant Congress，Barcelona，pages139-158(1996)；Crudden，J.J.，Parker，B.A.，″The Irritancy and Toxicologyof N-Acyl ED3A Cheating Surfactants″，4thWorld SurfactantCongress，Barcelona，pages 52-66(1996)；美國專利號5,177,243；美國專利號5,191,081；美國專利號5,191,106；美國專利號5,250,728；美國專利號5,284,972；和美國專利號6,057,277。
上面所引用的與ED3A多功能製劑的結構和物理特性相關的出版物的完整內容被收作本說明書的參考。
本發明組合物中所含有的多功能製劑的量取決於所選擇的特定製劑，包含所述藥劑的製劑的類型，以及所述藥劑要發揮的功能(即，清洗，增強抗菌活性和/或防止隱形眼鏡對抗微生物劑的吸收)以及本領域技術人員可以理解的其他因素。實現清洗隱形眼鏡所需要的多功能藥劑的用量在本文中被稱作「有效清洗量」。增強抗菌活性所需要的多功能藥劑的用量，被稱為「能有效增強抗菌活性的用量」。抑制隱形眼鏡吸收抗微生物劑所需要的多功能藥劑的用量，被稱為「能有效防止抗微生物劑吸收的用量」。本發明的組合物通常含有一種或多種多功能藥劑，濃度在0.001-大約1重量/體積百分比(″w/v％″)的範圍內，優選大約0.05-0.5w/v％，更優選0.1-0.2w/v％。
本發明的多功能製劑還可以與常用於處理隱形眼鏡的產品中的其他成分組合，如流變學調節劑，酶，抗菌劑，表面活性劑，螯合劑或它們的組合。優選的表面活性劑包括陰離子表面活性劑，如RLM100，或非離子表面活性劑，如四聚醇胺和泊洛沙姆。另外，可以添加多種緩衝劑，如硼酸鈉，硼酸，檸檬酸鈉，檸檬酸，碳酸氫鈉，磷酸緩衝劑以及它們的組合。
所述溶液的pH優選為大約7.0-8.0。儘管可以將氫氧化鈉用於提高所述製劑的pH，還可以使用其他鹼，如2-氨基-2-甲基-1-丙醇(″AMP″)，三乙醇胺，2-氨基-丁醇和Tris(羥甲基)氨基甲烷。正如本領域技術人員可以理解的，離子型表面活性劑的膠束和其他表面活性取決於各種因素，如抗衡離子的結合程度，並且，所使用的鹼的類型可能是重要的。在選擇用於將表面活性劑的pH調整到生理學狀態的鹼時，諸如化合價，極性和疏水性的抗衡離子特性是需要考慮的因素。
本發明的眼用組合物可以含有一種或多種眼睛可以接受的抗菌劑，其用量能有效防止所述組合物的微生物汙染(本文稱之為「能有效防腐的用量」)，或對隱形眼鏡有效消毒的用量，通過顯著減少出現在隱形眼鏡上的活的微生物的數量(本文稱之為「能有效消毒的用量」)。
防止眼用組合物被微生物汙染或對隱形眼鏡消毒所需要的抗菌活性水平為本領域技術人員所熟知，這種知識是基於個人經驗和官方的公開標準，如在美國藥典(″USP″)和其他國家的類似出版物中所規定的。
本發明並不局限於可以使用的抗菌劑的類型。優選的抗微生物劑包括雙氯苯縮二胍己烷，聚亞己基縮二胍聚合物(″PHMB″)，聚塞氯銨(polyquaternium)-1，和氨基縮二胍，披露於待批的美國專利申請流水號09/581,952和相應的國際(PCT)申請號WO 99/32158中，以上文獻的完整內容被收作本說明書的參考。
還可以將氨基胺和氨基醇用於增強本文所披露的組合物的抗菌活性。優選的氨基胺是披露於美國專利號5,631,005(Dassanayake等)的十四烷基氨基丙基二甲胺(″MAPDA″)以及相關的化合物。優選的氨基醇是披露於美國專利號6,319,464中的2-氨基-2-甲基-丙醇(″AMP″)以及其他氨基醇。′005和′464號專利的完整內容被收作本說明書的參考。
最優選的氨基縮二胍在美國專利申請流水號09/581,952中被確定為「1號化合物」。該化合物具有以下結構式 該化合物在下面用代碼″AL-8496″表示。
用在用於處理隱形眼鏡的多用途溶液中的最優選的抗菌劑是聚塞氯銨-1和MAPDA。
本發明的眼用組合物通常是作為無菌水溶液製備的。該組合物必須配製成與眼睛組織和隱形眼鏡材料兼容。該組合物具有通常為大約200-400毫滲透壓克分子/千克水(″mOsm/kg″)的摩爾滲透壓濃度和生理學兼容的pH。
從表面上清洗蛋白以前是通過各種化學組合物(例如，表面活性劑，螯合劑，和酶實現的)。儘管不希望受任何理論的約束，但相信，本文所披露的多功能陰離子表面活性劑的出色的清洗效力是自我螯合和疏水性特性的組合的結果。
在下面的實施例中將對本發明的組合物和這些組合物清洗隱形眼鏡的能力作進一步說明。
實施例1對下面的表1中所示出的製劑進行測試，以便評估上面所披露的多功能表面活性劑從IV型隱形眼鏡上除去蛋白沉積物(即，溶菌酶)的能力。將所述清洗性能與常規清洗劑加以比較。下面披露測試方法，並且清洗結果在表1的底部提供。
材料/方法用於所述評估的材料和方法如下磷酸緩衝的鹽溶液(″PBS″)用於所述評估的材料和方法如下將1.311g磷酸二氫鈉(一水合物)，5.74g磷酸氫二鈉(無水)，和9.0g氯化鈉溶解在去離子水中，並且在溶質完全溶解之後用去離子水將體積調整到1000毫升，並且調整pH(如果必要的話)。
磷酸鈉和氯化鈉的最終濃度分別為0.05M和0.9w/v％。最終pH為7.4。
溶菌酶溶液通過將500mg溶菌酶溶解在500-mL磷酸緩衝的鹽溶液中製備1.0-mg/mL溶菌酶溶液鏡片萃取溶液(ACN/TFA)通過混合1.0mL三氟乙酸與500-mL乙腈和500mL去離子水製備鏡片萃取溶液。該溶液的pH在1.5-2.0範圍內。
鏡片沉積方法(生理學沉積模型)將每一個鏡片浸泡在Wheaton玻璃樣品管中的5mL溶菌酶溶液中。用塑料保護帽蓋密封所述樣品管，並且在37℃的恆溫水浴中培養24小時。在培養之後，將沉積後的鏡片從所述樣品管中取出，並且通過浸入裝有50mL去離子水的三個連續的燒杯中進行漂洗，以便除去任何多餘的沉積溶液。然後用實驗室紙巾(Kaydry EX-L，購自Kimberly-Clark)輕輕吸印所述鏡片。將所述鏡片用作用於評估所述測試溶液的清洗效力的汙染的鏡片。
鏡片沉積方法(生理學/熱組合模型)將鏡片浸泡在裝有5mL UNISOL4鹽溶液的Wheaton玻璃樣品管中。用塑料保護帽蓋密封所述樣品管，用金屬鉤固定，以防在熱處理期間所述塑料蓋脫落。然後將所述樣品管在專業隱形眼鏡aseptor中在90℃下加熱15分鐘。在冷卻到室溫之後，將鏡片從樣品管中取出，並且通過浸入50mL新的UNISOL4溶液中漂洗，並且用實驗室用紙巾(Kaydry EX-L)輕輕吸印。這種鏡片可以被用作用於清洗效力評估的生理學/熱組合模型的汙染鏡片。
清洗方法所述每一個汙染的鏡片浸泡在閃爍管中的5mL測試溶液中，並且在室溫搖晃12小時。在浸泡期後，將所述鏡片從它們的相應的測試溶液中取出，並且通過浸入20mL UNISOL4溶液的三個連續的燒杯進行漂洗。在該清洗方法中不採用機械摩擦。清潔的鏡片然後進行下面披露的提取處理，並且用螢光分光光度計測定存在於浸泡溶液中的溶菌酶的含量。
萃取和溶菌酶萃取的測定在有螺紋蓋的玻璃閃爍管中用5ml ACN/TFA萃取溶液萃取所述乾淨的鏡片。所述萃取是通過在室溫下用旋轉震蕩器(Red Rotor)搖晃所述樣品管至少2小時(通常過夜)進行的。
測定溶菌酶鏡片萃取溶液和鏡片浸泡溶液中溶菌酶含量的定量測定，是通過連接在自動取樣器和計算機上的螢光分光光度計完成的。測定每一份樣品溶液的2mL等份樣品的螢光強度，包括分別設定激發/發射波長為280nm/346nm，激發/發射縫隙為2.5nm/10nm，並且將光電倍增器的靈敏度設定為950伏。
建立溶菌酶標準曲線，包括用ACN/TFA溶液或OPTI-FREE漂洗，消毒，和儲存溶液(Alcon Laboratories，Inc.)將溶菌酶母液稀釋到濃度為0-60μg/ml，並且用與用於鏡片萃取和鏡片浸泡溶液相同的實驗設置測定螢光強度。所有樣品的溶菌酶濃度是根據從所述線性溶菌酶標準曲線推導的斜率計算的。
清洗效力所述測試溶液的百分清洗效力是通過用存在於鏡片萃取溶液和浸泡溶液中的溶菌酶總量除存在於浸泡溶液中的溶菌酶的量，並且將所得到的商乘以100計算的。
根據上述方法評估在下面的表1中所披露的製劑的清洗效力。表1表示使用山梨醇/硼酸/氯化鈉緩衝載體獲得的清洗效力。對照載體(配方E)的清洗效力為14.3％，而含有本文所披露的多功能製劑的溶液的清洗效力為39.4％-67.1％。
表1證實清洗效力
實施例2進行了第二項體外清洗研究，以便進一步評估本發明組合物的清洗效力。實驗方法與實施例1所述方法相同。下面的表2表示進行評估的製劑和所獲得的結果表2本發明清洗製劑和緩衝載體對照的比較。
將配方A用作對照溶液。它包括用於所有實驗組合物中的山梨醇/硼酸/氯化鈉載體，但是不含任何清洗劑。配方A的百分清洗效力(″％CE″)為7.6％。將配方B用作第二種對照溶液。它與配方A相同，所不同的是，添加濃度為0.2w/v％的EDTA。
EDTA被廣泛用於隱形眼鏡護理製品中。多功能表面活性劑LED3A與EDTA類似，所不同的是，用乙酸基團取代了醯基(即，對於LED3A來說為C12鏈)。用EDTA溶液(即，配方B)獲得的結果與用LED3A溶液獲得的結果的比較(參見表1-配方A和B)發現，使用濃度為0.2％的EDTA的清洗效力為19.4％，而使用濃度為0.1和0.2％的LED3A溶液的清洗效力分別為39.4％和67.1％。
對第二對溶液進行比較，以便評估出現在用於本發明的所述多功能表面活性劑的端基上的羧基基團數量的重要性。配方G(表2)包括一種本發明的優選表面活性劑REWAM2C，而配方F(表2)包括不屬於本發明範圍的相關的表面活性劑(即，REWAMC)。
REWAMC具有與REWAM2C類似的結構，所不同的是，它的一個羧甲基被質子(與氮原子結合)所取代。表2中的結果表明，當端基上的羧甲基的數量從一個增加到兩個時，清洗效力從15.4％(配方F)提高到52.3％(配方G)。以上結果證實了具有至少兩個陰離子基團的重要性。
由於二乙酸端基的存在，還評估了兩種其他多功能表面活性劑，十二烷基亞氨基二乙酸酯(配方C-表2)和十二烷基穀氨酸(配方D和E-表2)的清洗效力特性。配方C，D和E的清洗效力分別為30.3％，28.4％和77.2％。以上結果表明，所述多功能表面活性劑顯著提高了清洗效力(即，相對對照配方A而言)。
實施例3還進行了體外清洗研究，以便評估在缺少氯化鈉的條件下，其中多功能表面活性劑LED3A與檸檬酸鈉組合的組合物的清洗效力。對所述配方進行了測試，並且在下面的表3中提供了清洗結果
表3
表3中的結果表示向含有0.6％檸檬酸鈉的硼酸緩衝的載體中添加LED3A的劑量反應。所述含有檸檬酸的，不含LED3A的載體的清洗效力為22％。添加濃度為0.03和0.075％的LED3A將所述配方的清洗效力分別提高到29.5％和47.5％。將LED3A的濃度提高到0.1％和0.2％，可分別將清洗水平進一步提高到56.0和60.2％。
實施例4還進行了體外清洗研究，以便評估具有C9和C10烷基鏈長度的表面活性劑的優選的ED3A多功能製劑(即，C10-ED3A和C9-ED3A)的清洗效力。按照實施例1所披露的方法評估包括所述藥劑的溶液的表面張力和清洗效力。結果如下面的表4所示表4
*作為鹼以上結果表明，與對照溶液(即，配方A)相比，含有所述多功能表面活性劑C9-ED3A(即，配方C)和C10-ED3A(即，配方B)的溶液具有明顯更高的清洗效力。
實施例5在下面的表5中所披露的配方表示將諸如C9-ED3A和C10-ED3A的多功能表面活性劑用於含有抗菌劑Polyquad(聚塞氯銨-1)的溶液中的例子。確定了聚塞氯銨-1的抗菌活性不會被用於本發明的所述多功能表面活性劑破壞。
表5
*加下劃線的數字表示沒有記錄到存活(＜10CFU/mL)
實施例6使用C9-ED3A，鏡片對AL-8496吸收的減少下面的表6表示在使用4ppm AL-8496 2周期之後，使用C9-ED3A鏡片吸收的減少。對照溶液(即，9979-65H和9979-65I)產生的鏡片吸收分別為17.4μg/鏡片和14.0μg/鏡片。與所述對照相比，將C9-ED3A的濃度從0.1％提高到0.2％，導致鏡片吸收顯著降低。
表6
*作為鹼實施例7使用C10-ED3A，鏡片對AL-8496的吸收減少下面的表7表示在使用4ppm AL-8496 2周期之後，使用多功能表面活性劑C10-ED3A鏡片的吸收可以減少。所述對照溶液(即，9979-65G和9979-65H)得到的鏡片吸收分別為13.8μg/鏡片和13.2μg/鏡片。與對照相比將C10-ED3A的濃度從0.05％提高到0.1％，導致鏡片吸收顯著降低。
表7
*作為鹼實施例8下面表8中的配方是用於清洗，漂洗，消毒和保存隱形眼鏡的優選多用途溶液的其他例子表8
以上溶液可以按以下方法製備1.將以下成分添加到合適大小的配料容器中，然後添加80％最終大量體積的純化水，同時混合a.四聚醇胺1304b.山梨醇
c.硼酸鈉d.硼酸e.檸檬酸鈉f.C9-ED3Ag.氯化鈉h.AMP(95％)2.連續混合最少10分鐘，直到C9-ED3A溶解。
3.用吸液管添加適量的聚塞氯銨-1和MAPDA母液。用純化水調整到90％的最終體積。
4.檢查pH，並且如果必要的話，用6N鹽酸或6N氫氧化鈉溶液將pH調整到7.80±0.05，並且混合(都不是必需的)。記錄pH。
5.添加純化水，將所述體積調整到100％並且混合。
權利要求
1.具有至少兩個親水性離解端基的陰離子表面活性劑用於清洗隱形眼鏡的用途。
2.用於清洗隱形眼鏡的組合物，包括有效量的具有至少兩個親水性離解端基的陰離子表面活性劑。
3.如權利要求2的組合物，其中，所述表面活性劑選自下列一組(a)具有以下結構式的兩性氨基乙酸鹽 其中，R是總共包括8-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基；(b)具有以下結構式的烷基亞氨基二乙酸酯 其中，R的含義如上文所定義；(c)具有以下結構式的烷基穀氨酸鹽 其中，R的含義如上文所定義；和(d)具有以下結構式的乙二胺三乙酸 其中，R的含義如上文所定義。
4.如權利要求3的組合物，其中，R是C9或C10烷基。
5.如權利要求3的組合物，其中，所述表面活性劑包括具有結構式(IV)的乙二胺三乙酸。
6.如權利要求5的組合物，其中，所述乙二胺三乙酸包括LED3A。
全文摘要
披露了用於清洗隱形眼鏡的清洗組合物。該組合物包括多功能陰離子表面活性劑，它包括至少兩個親水性離解端基。所披露的多功能表面活性劑(例如，LED3A)具有表面活性和螯合特性，並且，業已發現它在從隱形眼鏡上除去蛋白沉積物方面特別有效。
文檔編號C11D1/10GK1732255SQ200380107395
公開日2006年2月8日 申請日期2003年12月17日 優先權日2002年12月23日
發明者H·A·凱特爾森, D·L·梅多斯, 洪博學 申請人:愛爾康公司