一種含有黑豆餾油的複方凝膠製劑的製作方法
2023-09-21 15:01:35 1
專利名稱：一種含有黑豆餾油的複方凝膠製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種含有黑豆餾油的複方凝膠及其製備方法。
背景技術：
在甾體化合物應用之前，在皮膚科領域，用為止癢、消炎的焦油劑軟膏被給予了很高的評價，現在甾體化合物和非甾體化合物等合成藥品已成為其中心，但是隨之而來出現了一些新的副作用，目前，甾體藥物為各種皮膚病的主要治療方法。但長期使用會造成副作用及伴有細菌感染的皮膚病，應十分注意。這是由於甾體藥物有很強的藥理作用，使皮膚局部抵抗力下降，由甾體藥物引起的感染的發病、擴大、惡化經常被提及(江明性主編臨床藥理學.一九八三.人民衛生出版社)。所以開發副作用小而又安全的抗炎藥已成為主流。
黑豆餾油為黑大豆在400～500℃加熱乾餾得到的暗褐色粘稠焦油。可止癢、消炎、收斂及防腐。低濃度(3～5％)具有促使角質形成的作用；20～30％的濃度具有角質脫落作用，和其他焦油類製劑作用相似，但刺激性較小。
黑豆餾油有抗炎作用，主要是由於抗組胺作用和抗緩激肽作用而抑制炎症反應初期的血管透過性亢進和急性浮腫。這些黑豆餾油的作用原理雖然同酸性非甾體化合物相似但是並沒有一般抗炎藥都有的對肉芽增殖的作用，因而同非甾體化合物以及甾體化合物不同。黑豆餾油有顯著的抑制由血管透過性亢進引起的蛋白質滲出及白血球運動作用。對皮囊內運動的細胞進行研究，出現的細胞大多為嗜中性粒細胞和巨噬細胞，既在炎症初期反應中出現的嗜中性粒細胞。對這些運動細胞局部給黑豆餾油，明顯抑制嗜中性粒細胞及巨噬細胞的運動尤其對嗜中性粒細胞的抑制強於巨噬細胞。嗜中性粒細胞及巨噬細胞對炎症反應的作用一般都認為是由貪食產生的生物體防禦反應。但是，嗜中性粒細胞在炎症反應中，實際上可以認為是比除貪食以外，由能產生嗜中性粒細胞的血管透過性，亢進物質，即白血球運動因子，單核白細胞運動因子、發熱物質等致炎症因子的出現而引起的，並在炎症反應中起著重要作用。最近對巨噬細胞的炎症反應的作用的研究的發現，各種中性蛋白酶及活性物質的分泌細胞的作用十分引人注目，其非但不是貪食作用的防禦因子，相反能增強炎症反應。而且還知道巨噬細胞具有免疫調節、抗腫瘤活性等其他機制。因此在黑豆餾油抑制細胞的運動中，其抗炎症的機制是十分重要的。總之，黑豆餾油對於炎症初發階段的血管透過性亢進和浮腫，以及炎症中期的白血球遊走均有抑制作用，並對急性炎症之一，PGs導致的紫外線紅斑以及花生四烯酸都有抑制作用，而且對於與免疫系統有關的慢性過敏性皮膚炎也有很好的抑制效果。
目前，甾體藥物為各種皮膚病的主要治療方法。但長期使用會造成副作用及伴有細菌感染的皮膚病，應十分注意。這是由於甾體藥物有很強的藥理作用，使皮膚局部抵抗力下降，由甾體藥物引起的感染的發病、擴大、惡化經常被提及。因此，對於易感染的具有溼潤傾向的患病部位，一般採用抗生素及抗菌藥並用的方法。這樣，使懷疑有細菌感染的患病部位的臨床治療複雜化，於是期望出現兼有抗炎及抗菌作用的藥物。在這種情況下，具有抗炎、抗過敏作用的黑豆餾油，又有抗細菌、真菌的作用，能作為皮膚病治療藥。而且，近年有發現MRSA即耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的皮膚感染增加，有效的治療藥還沒有問世。而黑豆餾油對MRSA具有抗菌作用，有一定的臨床效果。綜上，黑豆餾油對引起皮膚病的主要細菌，含白癬菌的病原性真菌具有抗菌作用，而黑豆餾油無耐受性獲得傾向，所以顯示出其對病原菌感染的皮膚病有較好的治療效果。
黑豆餾油可治療銀屑病，除具有刺激皮膚，改善局部微循環作用外，並具有幹擾RNA合成，抑制蛋白合成，減低有絲分裂作用，目前仍被認為是治療本病的良好藥物。黑豆餾油與紫外線(360nm)聯合應用可抑制表皮細胞的有絲分裂和DNA合成。因此兩者合併應用，可治療頑固性銀屑病。
黑豆餾油自古以來作為皮膚病治療藥應用於亞急、慢性溼疹，銀屑病，神經性皮炎，特異反應(阿託品)性皮炎，接觸性皮炎及平常乾癬，對伴隨細菌感染的大面積皮膚病也有效。
研究表明黑豆餾油對於炎症初發階段的血管透過性亢進和浮腫，以及炎症中期的白血球遊走均有抑制作用，並對急性炎症之一，PGs導致的紫外線紅斑以及花生四烯酸都有抑制作用，而且對於與免疫系統有關的慢性過敏性皮膚炎也有很好的抑制效果。黑豆餾油對細菌的最小抑菌濃度(MIC)為156.3～2500ug/ml，最小殺菌濃度(MCC)為156.3～5000ug/ml，另外，對於白癬菌MIC、MCC均為156.3ug/ml，顯示出較低的數值。一般其值越小，抗菌力越小，判定黑豆餾油對白癬菌的抗菌力較強。對於I型的48小時對應的PCA反應，5％的黑豆餾油顯示出有效的抑制作用.這種作用同0.12％的倍他米松17-戊酸鹽相當。另外，作為抑制原理之一，具有對肥大細胞的脫顆粒反應的抑制作用，已經在病理組織學中得到證實.對II型的重複性皮膚過敏症，5％的黑豆餾油顯示出有效的抑制作用.對IV型的噁唑酮誘發接觸性皮炎，0.2％黑豆餾油，1％的黑豆餾油及5％的黑豆餾油都顯示出明顯的抗炎作用。
氧化鋅具有較弱的收斂及抗菌作用以及促進組織修復作用。其保護作用是由於氧化鋅與油脂中的游離脂肪酸生成油酸鋅及脂酸鋅，對皮膚起保護作用。另一方面，氧化鋅主要通過毛囊吸收到細胞核內，被細胞所攝取的鋅能促進核酸和核蛋白的合成，參與細胞的能量代謝，起到促進組織修復的作用。
冰片外用於局部對感覺神經的刺激很輕，而有某些止痛及及溫和的防腐作用，較高濃度(0.5％)有抑菌作用。
桉油所含桉葉素抑菌活性較強，用於皮膚瘙癢，神經痛。
目前市場上常見的有黑豆餾油的2％～10％糊劑；5％硬膏；10％軟膏，由於其有特殊氣味(煙油味)和顏色(灰黑色)，易汙染衣、被，在應用上受到一定的限制；同時療效也不理想(崔福德主編，藥劑學，中國醫藥科技出版社，2002年)。
發明內容[要解決的技術問題]含有黑豆餾油的凝膠製劑國內外並無上市，本發明填補了國內外這方面的空白，本品的研製將成功開拓皮膚病治療藥物的又一新領域。本發明的目的在於提供一種含有黑豆餾油的複方凝膠製劑，製劑中含有黑豆餾油、桉油、氧化鋅、冰片、聚山梨酯、泊洛沙姆和豆磷脂。
所述複方凝膠製劑，還可以含有HPMC或CMC-Na凝膠基質。
所述複方凝膠製劑中，每15g含有黑豆餾油0.15g～3.0g，桉油0.15g～0.6g，冰片0.05g～0.3g，氧化鋅1.0g～5g，甘油0.15g～3.0g，聚山梨酯0.15g～1.0g，泊洛沙姆0.9g～3.0g，豆磷脂0.1g～0.5g，餘量為蒸餾水。
所用的聚山梨酯包括聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85。
所用的泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68。
所用的豆磷脂包括各種純度的大豆磷脂、卵磷酯。
一種上述複方凝膠製備方法，包含下述步驟a)取甘油、聚山梨酯、蒸餾水分散均勻，加熱至40～100℃，攪拌下逐漸加入泊洛沙姆後停止加熱，靜置0.5～2h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂，加熱至40-100℃，不斷攪拌0.5～2h至完全分散；b)將黑豆餾油、桉油、冰片溶於乙醇的油相，以細流狀在攪拌下加入上述水相至均勻；c)最後加入氧化鋅混和均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
上述複方凝膠製備方法還通過以下步驟製備a)取甘油、聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂以任意順序溶於蒸餾水中製成膠束溶液；b)將黑豆餾油、桉油、冰片按比例溶於乙醇的油相，以細流狀在攪拌下加入上述水相至均勻；c)最後加入氧化鋅混和均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
以HPMC為凝膠基質的製備方法，將上述兩種方法所得的凝膠的一種與預先制好的HPMC凝膠基質混合均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
以CMC-Na為凝膠基質的製備方法，將上述兩種方法所得的凝膠的一種與預先制好的凝膠基質混合均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
黑豆餾油凝膠是以黑豆餾油，桉油，氧化鋅及冰片為主要成分製備的凝膠，應用於亞急、慢性溼疹，銀屑病，神經性皮炎，特異反應(阿託品)性皮炎，接觸性皮炎及平常乾癬等皮膚病治療。通過製成凝膠，使黑豆餾油顏色變淺，易於塗布，改善了外觀，不汙染衣、被，易於清洗，增加了患者的順應性。
本複方凝膠製劑與原油性基質軟膏相比具有如下優點1.複方凝膠製劑的藥物存在狀態為膠束或膨脹膠束，改變了藥物的理化性質，增強了活性成分的皮膚穿透量，提高了療效。
表1.兩小時有效物質皮膚穿透量(以吸光度計)藥品 穿透量(％)油膏 10凝膠 552.形成的膠束分散粒徑較均勻，經顯微鏡檢測為0.2～2.0μm，平均為0.5μm。而油膏劑經顯微鏡檢測粒徑大於10μm。
3.本複方凝膠製劑較油性基質具有良好的塗展性，水合能力強，與皮膚有極好的生物相容性，使藥物更好的發揮療效。
4.本複方凝膠製劑易於水洗，不汙染衣、被，增加了患者的用藥順應性。
5.本複方凝膠製劑中藥物在皮膚中的可能分布主要集中作用於表皮，有部分經入真皮，極少量存在於皮下組織。
6.本複方凝膠製劑中的輔料與適應症有較好的配合性，泊洛沙姆加速膠質溶解，磷脂促進新皮膚再生，這些都對治療亞急、慢性溼疹，銀屑病，神經性皮炎等皮膚疾病具有協同作用。
從以上的材料可以看出黑豆餾油、桉油、氧化鋅、冰片和聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂等藥用輔料，具有良好的消炎，收斂，止癢，使角質再生作用。可用於神經性皮炎，慢性溼疹，亞急性、慢性皮炎，銀屑病等，對於治療疑難性皮膚病具有重要意義。
具體實施方式實施例1(以泊洛沙姆為凝膠基質)取甘油100g、聚山梨酯20g、蒸餾水455.5ml分散均勻，加熱至50℃，攪拌下逐漸加入泊洛沙姆120g後停止加熱，靜置2h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂16g，加熱至50℃，不斷攪拌2h至完全分散；將溶於10ml乙醇的油相(黑豆餾油100g、桉油20g、冰片10g)，以細流狀在攪拌下加入上述水相至均勻，最後加入氧化鋅150g混和均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
實施例2(以泊洛沙姆為凝膠基質)取甘油50g、聚山梨酯50g、蒸餾水455.5ml分散均勻，加熱至90℃，攪拌下逐漸加入泊洛沙姆200g後停止加熱，靜置1h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂16g，加熱至90℃，不斷攪拌1h至完全分散；將溶於10ml乙醇的油相(黑豆餾油50g、桉油50g、冰片15g)，以細流狀在攪拌下加入上述水相至均勻，最後加入氧化鋅200g混和均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
實施例3(以泊洛沙姆為凝膠基質)取處方量甘油、聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂蒸餾水中；取甘油100g、聚山梨酯20g、泊洛沙姆120g、豆磷脂16g以任意順序溶於蒸餾水455.5ml分散均勻，製成膠束溶液；將溶於10ml乙醇的油相(黑豆餾油100g、桉油20g、冰片10g)，以細流狀在攪拌下加入上述水相至均勻，最後加入氧化鋅150g混和均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
實施例4(以HPMC為凝膠基質)取甘油100g、聚山梨酯20g、泊洛沙姆60g、豆磷脂16g以任意順序溶於250ml蒸餾水中製成膠束溶液；將溶於10ml乙醇的油相(黑豆餾油100g、桉油20g、冰片10g)，以細流狀在攪拌下加入上述水相至均勻，加入氧化鋅150g混和均勻，最後與預先制好的HPMC凝膠基質(140ml蒸餾水加熱至80～100℃，攪拌下逐漸加入60gHPMC使其充分溶脹，冷卻即得透明狀凝膠)混合均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
實施例5(以CMC-Na為凝膠基質)取甘油100g、聚山梨酯20g、蒸餾水250ml分散均勻，加熱至60℃，攪拌下逐漸加入泊洛沙姆60g後停止加熱，靜置1h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂，加熱至60℃，不斷攪拌1h至完全分散；將溶於10ml乙醇的油相(黑豆餾油100g、桉油20g、冰片10g)，以細流狀在攪拌下加入上述水相至均勻，加入氧化鋅150g混和均勻，最後與預先制好的CMC-Na凝膠基質(140ml蒸餾水加熱至80℃，攪拌下逐漸加入60gCMC-Na使其充分溶脹，冷卻即得透明狀凝膠)混合均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
權利要求
1.一種含有黑豆餾油的複方凝膠製劑，其特徵在於含有黑豆餾油、桉油、氧化鋅、冰片、聚山梨酯、泊洛沙姆和豆磷脂。
2.根據權利要求1所述的複方凝膠製劑，其特徵在於還可以含有HPMC或CMC-Na凝膠基質。
3.根據權利要求1或2所述的複方凝膠製劑，其特徵在於每15g含有黑豆餾油0.15g～3.0g，桉油0.15g～0.6g，冰片0.05g～0.3g，氧化鋅1.0g～5g，甘油0.15g～3.0g，聚山梨酯0.15g～1.0g，泊洛沙姆0.9g～3.0g，豆磷脂0.1g～0.5g，餘量為蒸餾水。
4.根據權利要求1或2所述的複方凝膠製劑，其中，所用的聚山梨酯包括聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85。
5.根據權利要求1或2所述的複方凝膠製劑，其中，所用的泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68。
6.根據權利要求1或2所述所用的豆磷脂包括各種純度的大豆磷脂、卵磷酯。
7.一種如權利要求1或2所述的複方凝膠製備方法，其特徵在於所述方法包含下述步驟a)取甘油、聚山梨酯、蒸餾水分散均勻，加熱至40～100℃，攪拌下逐漸加入泊洛沙姆後停止加熱，靜置0.5～2h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂，加熱至40-100℃，不斷攪拌0.5～2h至完全分散；b)將黑豆餾油、桉油、冰片溶於乙醇製成油相，以細流狀在攪拌下加入上述水相至均勻；c)最後加入氧化鋅混和均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
8.一種如權利要求1或2所述的複方凝膠製備方法，其特徵在於所述方法包含下述步驟a)取甘油、聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂以任意順序溶於蒸餾水中製成膠束溶液；b)將黑豆餾油、桉油、冰片按比例溶於乙醇的油相，以細流狀在攪拌下加入上述水相至均勻；c)最後加入氧化鋅混和均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
9.一種如權利要求7或8所述的複方以HPMC為凝膠基質的製備方法，其特徵在於將權利要求7或8所述的凝膠與預先制好的HPMC凝膠基質混合均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
10.一種如權利要求7或8所述的複方以CMC-Na為凝膠基質的製備方法，其特徵在於將權利要求7或8所述的凝膠與預先制好的凝膠基質混合均勻，得灰黑色至灰白色凝膠。
全文摘要
本發明是一種含有黑豆餾油、桉油、氧化鋅、冰片的複方凝膠製劑及其製備方法。它具有消炎，收斂，止癢，使角質再生，用於神經性皮炎、慢性溼疹、亞急性、慢性皮炎與銀屑病等。它包括黑豆餾油、桉油、氧化鋅、冰片與甘油、聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂等藥用輔料，以上成分製成的凝膠及以其他凝膠基質如HPMC、CMC－Na製備的凝膠劑，給藥途徑為外用給藥。
文檔編號A61P17/00GK1557356SQ20041000111
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月20日 優先權日2004年1月20日
發明者唐星, 盧亞新, 布獻毅, 唐 星 申請人:北京金維元醫藥技術開發公司