一種鹽酸厄洛替尼藥用組合物及其製備方法

2023-09-09 21:13:00

一種鹽酸厄洛替尼藥用組合物及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種鹽酸厄洛替尼藥用組合物及其製備方法。本發明以鹽酸厄洛替尼作為原料藥，將原料藥以分散介質聚乙二醇形成固體分散體，再配以填充劑、崩解劑和潤滑劑，採用藥學上可接受的製備工藝制粒、壓片或者裝入膠囊。本發明製備的含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的藥用組合物不僅提高了藥物溶解度，加快了藥物溶出速度，從而提高藥物的生物利用度，可以降低給藥劑量，減少毒副作用，製備工藝簡單，適合大規模生產。
【專利說明】一種鹽酸厄洛替尼藥用組合物及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種鹽酸厄洛替尼藥用組合物及其製備方法，屬於醫藥製劑【技術領域】。
【背景技術】
[0002]鹽酸厄洛替尼是由OSI製藥、Genentech和瑞士羅氏公司共同開發的新型小分子靶向抗腫瘤藥物。鹽酸厄洛替尼是表皮生長因子受體(EGFR)/人表皮生長因子受體I (也稱為HERl)的酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制細胞內的EGFR磷酸化，EGFR通常表達於正常細胞和腫瘤細胞的表面，其已被美國和歐盟批准用於至少一個化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌的二三線治療和胰腺癌的一線治療。鹽酸厄洛替尼用於頭頸部腫瘤、結直腸癌、卵巢癌、肝癌(III期)，乳腺癌、食管癌、腎癌、腦癌、膽管癌、鱗狀細胞癌(II期)等治療的臨床研究正在進行中。鹽酸厄洛替尼於2004年首次在美國上市，現已在全球30多個國家上市。
[0003]鹽酸厄洛替尼在pHl.0-7.5的緩衝液中，溶解鹽酸厄洛替尼單次給藥最大劑量
0.15g所需要溶液的體積大於250ml ;並且根據進口品特羅凱的說明書可知進食後口服生物利用度約100%。因此,依據生物藥劑學分類系統(biopharmaceutics classificationSyStem，BCS)，初步判斷鹽酸厄洛替尼為低溶解度、高滲透性，即屬於BCS II類。所以，溶出是製劑體內吸收的限速步驟。因此目前需要改進的技術問題在於，提高藥物溶解度，加快藥物溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。

【發明內容】

[0004]針對現有技術的不足，本發明提供一種鹽酸厄洛替尼固體分散體及其製備方法，以及該固體分散體製劑和該製劑的製備方法，其目的是為了提供一種顯著提高藥物中鹽酸厄洛替尼的溶解度、製劑的溶出`度和生物利用度的鹽酸厄洛替尼藥用組合物及其製備方法，對於癌症的治療藥物開發具有十分重要的意義。
[0005]術語說明:
[0006]固體分散體(SD)，是指將藥物高度分散於載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統。藥物在載體中的粒徑在0.001-0.1毫米之間，是利用水溶性製備的固體分散物，不僅可以保持藥物的高度分散狀態，而且對藥物具有良好的潤溼性。
[0007]若無特別說明，本發明文本中所說的比例或百分比均指重量比。
[0008]本發明的技術方案如下:
[0009]一、鹽酸厄洛替尼固體分散體
[0010]一種鹽酸厄洛替尼固體分散體，由鹽酸厄洛替尼和分散介質聚乙二醇(PEG)組成，鹽酸厄洛替尼與聚乙二醇的重量比為1:1-6，所述聚乙二醇(PEG)的平均分子量範圍為4000-8000ο其中所述分散介質特別優選平均分子量範圍為6000的PEG 6000。
[0011]根據本發明，所述鹽酸厄洛替尼固體分散體的製備方法，包括如下步驟:[0012]將所述聚乙二醇加熱至60-80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸厄洛替尼，攪拌分散20-50分鐘，傾倒在金屬面板形成薄層固體，並立即置於-10°C以下的環境中驟冷1-3小時，取出後粉碎，即製得鹽酸厄洛替尼固體分散體。
[0013]優選地，所述攪拌分散時間為30分鐘。
[0014]優選地，所述薄層固體置於_20°C環境中驟冷2小時。
[0015]二、含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的藥用組合物製劑
[0016]一種藥用組合物製劑，包括前述一、中所述的鹽酸厄洛替尼固體分散體以及藥用輔料，該製劑重量百分比的成分如下:
[0017]所述鹽酸厄洛替尼固體分散體40%_90% ;填充劑5%_50% ;崩解劑2%_8% ;潤滑劑
0.5-2%。
[0018]優選地，製劑中所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣、蔗糖或澱粉；所述崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮或低取代羥丙纖維素；所述潤滑劑選自富馬酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉、高分子量脂肪醇或
聚乙二醇。
[0019]優選地，所述含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的藥用組合物製劑為片劑或膠囊劑，用於口服給藥。每片片劑或每粒膠囊劑中含鹽酸厄洛替尼25-150mg，優選每片片劑或每粒膠囊劑中含鹽酸厄洛替尼l OOmg。
[0020]一種含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的藥用組合物製劑的製備方法，包括如下步驟:
[0021]將所述鹽酸厄洛替尼固體分散體與藥用輔料填充劑、崩解劑按照上述比例混合均勻，加水，溼法制粒，用30目篩製成顆粒，於60°C乾燥，再加入上述比例的潤滑劑混合均勻，壓製成片或裝入膠囊。
[0022]由於鹽酸厄洛替尼在水中幾乎不溶，為難溶性藥物，因而本發明的首先解決其分散性問題，意外地發現了可使鹽酸厄洛替尼高度分散於載體中的固體分散體；其次，本發明成功地將該固體分散體應用於片劑或膠囊劑中，製成含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的藥用組合物製劑。常用的聚乙二醇PEG的分子量範圍在400-8000，但本發明人發現在本發明的技術方案中PEG4000-8000具有更好的可塑性和速釋能力，並且具有一定的粘合作用，易於製成最終口服製劑，特別優選分子量PEG4000-8000的用於固體分散體的製備。本發明的固體分散體是利用先熔融後快速冷卻的方法製備，不僅避免了溶劑的使用，而且提高了藥物在分散介質中的穩定性，避免了製劑在儲存中出現轉晶。
[0023]與現有技術相比，含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的藥用組合物，提高了鹽酸厄洛替尼藥物溶解度，加快了藥物溶出速度，從而提高藥物的生物利用度，可以降低給藥劑量，減少毒副作用，且本發明的含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的藥用組合物製劑的製備工藝簡單，適合大規模生產。
[0024]利用本發明的方法製備的含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的藥用組合物製劑，可提高口服製劑的溶出速度，在PH1.0、pH4.5、pH6.8、水四種不同溶出介質中的溶出曲線與進口品均相似，由此可減少或避免生物等效性試驗中不等效的風險；還可提聞製劑的穩定性。本發明的有益效果還將在下面通過實施例、對比例等實驗進一步加以說明。【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1是實施例1-5、試驗例和「特羅凱φ,,片在pHl.0溶出介質中的溶出曲線對比圖；
[0026]圖2是實施例1-5、試驗例和「特羅凱片在pH4.5溶出介質中的溶出曲線對比圖；
[0027]圖3是實施例1-5、試驗例和「特羅凱片在pH6.8溶出介質中的溶出曲線對比圖；
[0028]圖4是實施例1-5、試驗例和「特羅凱φ,,片在水中的溶出曲線對比圖。
【具體實施方式】
[0029]下面結合附圖和實施例對本發明做進一步說明，但不限制本發明於此。實施例中所有百分含量均為重量百分比，另有說明的除外。
[0030]實施例1:一種含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的製劑，其處方組成如下表:
[0031]表1
【權利要求】
1.一種鹽酸厄洛替尼固體分散體，其特徵在於由鹽酸厄洛替尼和分散介質聚乙二醇(PEG)組成，鹽酸厄洛替尼與聚乙二醇的重量比為1:1 _6，所述聚乙二醇的平均分子量範圍為 4000-8000。
2.根據權利要求1所述鹽酸厄洛替尼固體分散體，其特徵在於，所述分散介質為平均分子量範圍為6000的PEG 6000。
3.權利要求1或2所述鹽酸厄洛替尼固體分散體的製備方法，包括如下步驟: 將所述聚乙二醇加熱至60-80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸厄洛替尼，攪拌分散20-50分鐘，傾倒在金屬面板形成薄層固體，並立即置於-10°C以下的環境中驟冷1-3小時，取出後粉碎，即製得鹽酸厄洛替尼固體分散體。
4.根據權利要求3所述的鹽酸厄洛替尼固體分散體的製備方法，其特徵在於，所述攪拌分散時間為30分鐘。
5.根據權利要求3所述的鹽酸厄洛替尼固體分散體的製備方法，其特徵在於，所述薄層固體置於_20°C環境中驟冷2小時。
6.一種藥用組合物製劑，包括權利要求1或2所述的鹽酸厄洛替尼固體分散體以及藥用輔料，該製劑重量百分比的成分如下: 所述的鹽酸厄洛替尼固體分散體40%-90% ;填充劑5%-50% ;崩解劑2%-8% ；潤滑劑0.5-2%。
7.根據權利要求6所述的藥用組合物製劑，其特徵在於，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣、蔗糖或澱粉；所述崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、或低取代羥丙纖維素；所述潤滑劑選自富馬酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉、高分子量脂肪醇或聚乙二醇。
8.根據權利要求6或7所述的藥用組合物製劑，其特徵在於，所述製劑為片劑或膠囊劑。
9.根據權利要求8所述的製劑，其特徵在於，所述每片片劑或每粒膠囊劑中含鹽酸厄洛替尼25-150mg ;優選每片片劑或每粒膠囊劑中含鹽酸厄洛替尼為lOOmg。
10.一種權利要求6-9中任 一項所述藥用組合物製劑的製備方法，包括如下步驟: 按配比，將所述的鹽酸厄洛替尼固體分散體與藥用輔料填充劑、崩解劑混合均勻，加水溼法制粒，用30目篩製成顆粒，在60°C乾燥，加入潤滑劑混合均勻，壓製成片或裝入膠囊。
【文檔編號】A61K9/20GK103784411SQ201210429880
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月1日 優先權日:2012年11月1日
【發明者】鄭曉清, 楊清敏, 耿偉峰, 吳培, 張明會 申請人:齊魯製藥(海南)有限公司