皮質激素的合成方法
2023-09-10 03:22:30 2
專利名稱：皮質激素的合成方法
技術領域：
本發明是一種皮質激素的合成方法，特別是用於氟米松，氟替卡松等含6α-氟的皮質激素的合成方法，屬於藥物化學的技術領域。
背景技術：
已知的含6α-氟的甾體皮質激素的合成有兩種方法一種以3β，17α-二羥基-16α-甲基-孕甾-5-烯為原料進行合成(美國專利US4898693)，另一種使用9β，11β-環氧-17α羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯或其類似物作起始原料合成，國內比較有代表性的就是專利公報公開的CN1531544A和CN1590401A合成氟米松，國外專利見Us6528666和Us6794503；以3β，17α-二羥基-16α-甲基-孕甾-5-烯為原料的第一種方法，工藝路線太長，操作複雜；若採用第二條路線，合成路線雖然簡單，但起始原料的成本很高、市場難於承受。
發明內容
本發明目的在於提供一種經濟合理且工藝穩定的氟米松，氟替卡松等含6α-氟的皮質激素的合成方法，本發明提供的起始原料價格便宜，合成路線提高了整體收率和產物質量；可以解決現有技術存在的問題。
本發明的技術方案是這樣實現的用具有下式結構的甾體激素作為合成的起始物料， 其中連接R1的單鍵可以為α或β構型，R1可以是H，OH或包含1～4個碳原子的直鏈烷基；A與B可通過β氧橋連接，直接連接成雙鍵或各自連接氫原子；合成路線如下
其中，醯化保護基R2可以是乙醯基CH3CO或苯甲醯基PhCO。所用的氟化試劑具有以下結構特徵 其中R＝CH3，CH2Cl；X＝CF3SO3，BF4，PF6；R與X可以相互組合。
醯化反應用苯甲醯氯醯化2-3小時，醯化溫度85-95℃；氟化反應溫度是0～+10℃。
在惰性氣體中，化合物I加入吡啶和DMA，並在攪拌下將反應混合物加熱至80℃，接著，加入苯甲醯氯，避光，在90～95℃下反應2～3小時，當反應結束時，將其冷卻至40℃以下。隨後，加入甲醇，在40℃以下再攪拌反應30分鐘，接著將反應混合物冷卻至20～25℃。隨後，向反應混合物中加入含有鹽酸的二氯甲烷萃取。隨後，有機相用水和氫氧化鈉水溶液洗滌。將這樣得到的二氯甲烷溶液真空蒸發至幹，得到油狀物，將其用冷卻至0℃的乙睛吸收，加至氟化試劑在含有少量水的乙睛中的懸浮液中，進行氟化反應。
氟化反應結束後，即將反應混合物倒入水、焦亞硫酸鈉、25％氨和二氯甲烷的溶液中。將該溶液的PH值調至7～8，並攪拌30min，隨後分離各相，有機相用12.5％的氨洗滌。接著，將有機相真空蒸發至幹，並用甲醇替換。隨後過濾所需化合物結晶，並在40～45℃下乾燥，得到化合物III。
本發明中醯化反應還可以用醋酸異丙烯酯醯化1-1.5小時，醯化溫度80～90℃。方法是將化合物I投入含對甲苯磺酸的醋酸異丙烯酯溶液中，醋酸異丙烯酯用量為化合物I的5～10倍。反應1-2小時得化合物2，減壓濃縮至油狀物。在適當溶劑中，如DMF、乙睛等溶劑，在-20～+50℃，最好是-5～+5℃之間，採用親電氟化試劑氟化後得到產物，氟化試劑用量相對每摩爾化合物I為1～2摩爾，最好為1～1.5摩爾。反應結束後過濾，水洗至中性，並在40～45℃下乾燥，同樣得到化合物III。
與現有技術相比本發明提供的起始原料價格便宜，合成路線提高了整體收率和產物質量；實際上本發明是在現有技術中的第二種方法基礎上作了優化，直接使用非常廉價的化合物作為起始物料，使生產成本降低，整體工藝優化。
本申請人進行了一系列實驗，通過實驗證明將置換放在後端的工藝路線比現有技術中將置換放在前端的工藝路線收率約提升3-5％，且由於6α-氟反應中6β-氟異構體雜質的存在，將6α-氟反應放在第一步比放在第二步最終帶入氟米松的雜質要少。
採用CN1531544A和CN1590401A合成氟米松的實際工藝路線 採用本發明合成氟米松的工藝路線
從兩條工藝路線的比較來看，區別在於各步反應的順序組合不同導致整體收率和產物質量不同。在其他反應步驟收率不變的情況下，本發明設計將置換放在後端的工藝路線比現有技術中兩個專利申請將置換放在前端的工藝路線收率約提升了3-5％，且由於6α-氟反應中6β-氟異構體雜質的存在，將6α-氟反應放在第一步比放在第二步最終帶入氟米松的雜質要少，實現了本發明的發明目的。
兩種方法的實驗結果對比
實驗表明，如果反應溫度在-10℃以下，則反應48小時也無法完成，如果在35℃保持2小時以上，即產生較大雜質，這兩種情況都會降低質量和收率。補充實驗數據
由本發明方法合成的6-F物熔點、紅外、核磁、質譜數據。
1H-NMR(CD3COCD3300MHz)δ6.51(d，J＝10.2Hz，1H)6.44(s，1H)5.44(ddd，J＝2.1，11.1，49.5Hz，1H)3.32(s，1H)2.23(s，1H)1.41(s，3H)，0.99(s，3H)0.88(d，J＝6.9Hz，3H)EIMSm/e 311(M+-CH3-CO-HF，1.72)293(M+-CH3-CO-HF-H2O，2.76)43(100)IR(KBr)3385，2981，2947，1708，1669，1630mp218-222℃本發明的
具體實施例方式實施例1在惰性氣體中，將50g9β，11β-環氧-17α羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮加至三口瓶，加入吡啶和DMA，並在攪拌下將反應混合物加熱至80℃，加入苯甲醯氯，避光，在85～95℃，下繼續攪拌2～3小時，當反應結束時，將其冷卻至40℃。隨後，加入甲醇，在40℃下再攪拌反應30min，接著將反應混合物冷卻至20℃以下。隨後，向反應混合物中加入含有57.5g鹽酸和1000ml水，用240ml二氯甲烷分三次萃取。隨後，有機相用水和氫氧化鈉水溶液洗滌。將這樣得到的二氯甲烷溶液真空蒸發至幹，得到油狀物，將其用冷卻至0℃的250ml乙睛吸收，緩緩滴加至預先冷卻至0℃的含55g1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮雙環「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)的250ml乙腈懸浮液中，反應1小時。
氟化反應結束後，即將反應混合物倒入100ml水、1g焦亞硫酸鈉和200ml二氯甲烷的溶液中。用25％氨將該溶液的PH值調至7～8，並攪拌20min，隨後分離各相，有機相用12.5％的氨洗滌。接著，將有機相真空蒸發至幹，並用甲醇替換。隨後過濾所需化合物結晶，並在40～45℃下乾燥，得到6α-氟-9β，11β-環氧-17α羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，HPLC純度90％，收率80％.
實施例2將2g對甲苯磺酸溶於400ml醋酸異丙烯酯中，升溫至55℃，加入50g9β，11β-環氧-17α羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，再升溫至80～90℃，反應1小時，TLC指示反應完畢後，減壓濃縮至小體積，加250ml乙睛溶解，降溫至0℃以下，緩緩滴入預先冷卻至0℃的含50g1-甲基-4-氟-1，4-重氮雙環「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMII)的250ml乙腈懸浮液中，0～5℃反應12小時，過濾，濾餅用500ml水化開，加25％氨水調節PH7，過濾，水洗，40～45℃下乾燥得到42g6α-氟-9β，11β-環氧-17α羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，經HPLC分析其純度91.5％，收率84％。
實施例3將2g對甲苯磺酸溶於200ml醋酸異丙烯酯和200ml醋酸乙酯的混合掖中，升溫至55℃，加入50g9β，11β-環氧-17α羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，再升溫至80～90℃，反應1小時，TLC指示反應完畢後，減壓濃縮至小體積，加250ml乙睛溶解1，降溫至0℃以下，緩緩滴入預先冷卻至0℃的含55g1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮雙環「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)的250ml乙腈懸浮液中，0～5℃反應12小時，過濾，濾餅用500ml水化開，加25％氨水調節PH7，過濾，水洗，40～45℃下乾燥得到41g6α-氟-9β，11β-環氧-17α羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，經HPLC分析其純度91.5％，收率82％。
實施例4在惰性氣體中，將50g9β，11β-環氧-17α羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮加至三口瓶，加入吡啶和DMA，並在攪拌下將反應混合物加熱至80℃，加入苯甲醯氯，避光，在85～95℃，下繼續攪拌2～3小時，當反應結束時，將其冷卻至40℃。隨後，加入甲醇，在40℃下再攪拌反應30min，接著將反應混合物冷卻至20℃以下。隨後，向反應混合物中加入含有57.5g鹽酸和1000ml水，用240ml二氯甲烷分三次萃取。隨後，有機相用水和氫氧化鈉水溶液洗滌。將這樣得到的二氯甲烷溶液真空蒸發至幹，得到油狀物，將其用冷卻至0℃的250ml乙睛吸收，緩緩滴加至預先冷卻至0℃的含50g1-甲基-4-氟-1，4-重氮雙環「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)的250ml乙腈懸浮液中，反應1小時。
氟化反應結束後，即將反應混合物倒入100ml水、1g焦亞硫酸鈉和200ml二氯甲烷的溶液中。用25％氨將該溶液的PH值調至7～8，並攪拌20min，隨後分離各相，有機相用12.5％的氨洗滌。接著，將有機相真空蒸發至幹，並用100ml甲醇替換。隨後過濾所需化合物結晶，並在40～45℃下乾燥，得到6α-氟-9β，11β-環氧-17α羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，HPLC純度90％，收率83.2％。
權利要求
1.一種皮質激素的合成方法、特別是含6α-氟的皮質激素的合成方法，其特徵在於用具有下式結構I的甾體激素作為合成的起始物料， 其中連接R1的單鍵可以為α或β構型，R1可以是H，OH或包含1～4個碳原子的直鏈烷基；A與B可通過β氧橋連接，直接連接成雙鍵或各自連接氫原子；合成路線如下 其中，醯化保護基R2可以是乙醯基CH3CO或苯甲醯基PhCO。
2.按照權利要求1所述的含6α-氟的皮質激素的合成方法，其特徵在於所用的氟化試劑具有以下結構特徵 其中R＝CH3，CH2Cl；X＝CF3SO3，BF4，PF6；R與X可以相互組合。
3.按照權利要求1或2所述的含6α-氟的皮質激素的合成方法，其特徵在於醯化反應用苯甲醯氯醯化2-3小時，醯化溫度85-95℃。
4.按照權利要求1或2所述的含6α-氟的皮質激素的合成方法，其特徵在於醯化反應用醋酸異丙烯酯醯化1-1.5小時，醯化溫度80～90℃。
5.按照權利要求1或2所述的含6α-氟的皮質激素的合成方法，其特徵在於氟化反應溫度是0～+10℃。
全文摘要
本發明是一種皮質激素的合成方法，特別是用於氟米松，氟替卡松等含6α－氟的皮質激素的合成方法，已知的含6α氟的甾體皮質激素的合成有兩種方法一種以3β，17α－二羥基－16α－甲基－孕甾－5－烯做原料，另一種使用9β，11β－環氧－17α羥基－16α－甲基－孕甾－1，4－二烯－3，20－二酮－21－醋酸酯或其類似物作起始原料，本發明提供了一種合成新方法，使用此前從未提到過的一種原料化合物1做起始物，整體工藝優化，成本降低。
文檔編號C07J3/00GK1786014SQ200510200660
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月31日 優先權日2005年10月31日
發明者金敬德, 應明華, 洪用劍 申請人:浙江仙琚製藥股份有限公司