替卡西林二鈉水合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-09-10 03:23:15

專利名稱：替卡西林二鈉水合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供抗菌藥物一替卡西林二鈉水合物及其製備方法和用途。
背景技術：
替卡西林二鈉(TicarcillindisodiumM2S，5R，6R) _6_[ [ QR)-羧基-3-噻吩基乙醯]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環[3. 2. 0]庚烷_2_羧酸二鈉鹽， 為半合成青黴素，對綠膿桿菌有高效，比羧苄西林強2 4倍。對臨床分離的耐藥性綠膿桿菌產生的內醯胺酶穩定，但易受大腸桿菌、奇異變形桿菌以及個別綠膿桿菌菌株產生的β-內醯胺酶所破壞，對革蘭氏陽性菌的作用小，為氨苄西林的1/20 1/10。和慶大黴素、多粘菌素合用，對綠膿桿菌有協同作用。口服不吸收，肌肉或靜脈注射後血濃度達峰快。 臨床治療綠膿桿菌感染，有效率可達90%左右，對人體的耐受性好。臨床用於治療敗血症、 燒傷和手術切口等淺表性繼發感染、扁桃體炎、呼吸系統感染、膿胸、膽道感染、腹膜炎、呼吸、婦科感染、腎盂腎炎、膀胱炎等泌尿系統感染，也用於白血病和惡性腫瘤患者的繼發性感染，對傷寒的治療也有較好的效果。銅綠假單胞菌易對本品耐藥。目前，公開的文獻僅報導了替卡西林二鈉(Ticarcillin disodium) (C15H14N2Na2O6S2,分子量428. 39，CAS號:4697-14-7)，到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報導本發明的替卡西林二鈉水合物及其製備方法和用途。

發明內容
本發明所涉及的是抗菌感染藥物替卡西林二鈉水合物及其製備方法和用途，其分子式為 C15H14N2Na2Of^2 · nH20，η = 0. 5 1. 2 之間的數字，包括 0. 5、1、1. 2 等。本發明獲得的含有結晶水的替卡西林二鈉，令人驚奇的是，含結晶水的替卡西林二鈉引溼性遠低於含有不結晶水的替卡西林二鈉，含有結晶水的替卡西林二鈉比不含結晶水的更能穩定的存在，便於儲存和運輸，易於製成製劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善製劑的可操作性。令人驚奇的是，特徵性的，本發明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出替卡西林二鈉結晶水合物，如替卡西林二鈉0. 5水合物、替卡西林二鈉1水合物等。本發明的替卡西林二鈉結晶水合物能穩定存儲。將替卡西林二鈉水合物和無水物樣品進行引溼性試驗取替卡西林二鈉無水物和本發明的水合物約5g，置於乾燥恆重的表面皿中，精密稱重，25°C、相對溼度為70%，分別於試驗Oh和IOh取樣，計算引溼增重的百分率，結果顯示，無水物引溼性比本發明的水合物都高得多，本發明的替卡西林二鈉結晶水合物能更好地穩定存儲結果。在RH75%、1(TC條件下，將替卡西林二鈉結晶水合物樣品密閉與西林瓶中進行6個月的加速穩定性試驗，替卡西林二鈉HPLC法測定含量與純度的條件 C18(250mmX4. 6mm, 5 μ m)乙腈-磷酸鹽緩衝液(取13. 8g磷酸二氫鈉加水IOOOml使溶解，用磷酸或lOmol/L氫氧化鈉調節pH值約至4. 3) (8 92)為流動相；檢測波長為220nm，柱溫為室溫，流速lml/min，測定發現，其含量基本不變、有關物質物無明顯增加。試驗結果說明本發明的替卡西林二鈉水合物具有良好的存儲穩定性。替卡西林二鈉水合物的製備包括如下方法 方法A.在反應容器中在反應容器中，加替卡西林酸，加水、C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，10°C下加C1-C12的低分子胺， 攪拌溶解，10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8 的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6 的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、 C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次，10°C以下放置，使結晶充分析出，過濾，洗滌、乾燥，得替卡西林二鈉水合物；其中，反應中所使用的替卡西林酸C1_C12的低分子胺鹼(碳酸鈉、碳酸氫鈉、 氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)的摩爾比一般可為1 1-2.2 1-2. 2 ； 替卡西林酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為1(g) 1.5 50(ml)；結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為1 5 300。活性炭的用量為反應物重量的0.01-3%。或者方法B.在反應容器中，加替卡西林酸或替卡西林單鈉或替卡西林單鈉一水合物或中的一種，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節pH至6. 0 8. 0， 將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子滷代烴中的一種或幾種，IOC以下放置，使固體充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶，過濾，洗滌、乾燥，得替卡西林二鈉水合物。其中，反應中所使用的替卡西林酸或替卡西林單鈉或替卡西林單鈉一水合物鹼 (碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)的摩爾比一般可為 1 1-2.2 1-2. 2;替卡西林酸或替卡西林單鈉或替卡西林單鈉一水合物(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8 的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為l(g) 1.5 50(ml)；結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為 1 20 300。替卡西林二鈉結晶水合物的結晶或重結晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等中的一種或幾種；替卡西林二鈉結晶結晶或重結晶溶劑，優選水、甲醇、乙醇、異丙醇，四氫呋喃、 乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、氯仿中的一種或幾種。在本發明的製備方法中，在重結晶過程中可先用水溶解替卡西林二鈉結晶水合物，溶解後可以使用活性炭脫色(若使用活性炭脫色， 其用量為所脫色溶液重量的0.01-1% )，再用本發明中的溶劑使其結晶。重結晶過程中可將替卡西林二鈉含水溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、 C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種，放冷放置結晶。無菌的替卡西林二鈉水合物的製備按照常規工藝進行無菌操作製備。本發明的替卡西林二鈉結晶水合物可具有不同的晶型。本發明中的低分子醇的碳原子數定義為C1_C6(即1_6個碳原子的醇)，如甲醇、 乙醇、異丙醇等；低分子醚的碳原子數定義為C2-C8(即2-8個碳原子的醚)，如乙醚、異丙醚、丁醚、四氫呋喃等；低分子滷代烴的碳原子數定義為Cl-C6(即1-6個碳原子的滷代烴)，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低分子酯的碳原子數定義為C2-C8(即2-8個碳原子的酯)，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子直鏈或支鏈烷烴或環烷烴的碳原子數定義為C5-C10，包括戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等；低分子芳香烴的碳原子數定義為C6-C12 (即6-12個碳原子的芳香烴)，包括苯，甲苯等；C1-C6的低分子酸的碳原子數定義為1-6個碳原子的有機酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等；C3-C8的低分子酮定義為3-6個碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、異己酮等；C2-C6的低分子腈(即2-6個碳原子的腈)，包括乙腈、 丙腈等；C1-C12的低分子胺定義為1-12個碳原子的有機胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、 環己胺、二環己胺、叔丁胺、N-甲基嗎啉、卩比啶、甲基吡啶等；關於任何一類描述為「低分子」 化合物的碳原子數量的標記方法只要在本申請的文本中出現一次，其它任何未進行標記的描述為「低分子」的同類化合物的碳原子數與本文中已經標明的數量是一致的。本發明的產物的乾燥方式可以為在不同溫度(如20-80°C )、乾燥時間(0. 5小時到數日)、或附有其它乾燥劑(包括矽膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環境條件下、或使用常壓或減壓的方式對最後的產物進行乾燥。本發明的替卡西林二鈉水合物用途本發明的替卡西林二鈉水合物用於製備固體製劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍乾粉針製劑、無菌分裝粉針製劑、大輸液製劑(包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜製成的即配型大輸液)、片劑、膠囊劑、顆粒劑等；並可用於製備替卡西林二鈉無水物。無水物的製備可由本發明的結晶水合物經不同的乾燥方法獲得，其製備可在不同溫度(如60-80°C )、乾燥時間 (數小時到數日)、或附有其它乾燥劑(包括矽膠，分子篩、五氧化二磷、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等)的環境條件下、或並使用常壓或減壓的方式對最後的產物進行乾燥，也可先由苯蒸餾帶水的方法，並結合其它本文中描述的乾燥方法乾燥後獲得。由此也可見，本發明的替卡西林二鈉水合物比無水物的製備需要消耗的能量要少。本發明的替卡西林二鈉水合物用於製備片劑(包括舌下片、口腔貼片、陰道片等， 這些片劑主要通過黏膜吸收，並非通過胃腸道給藥)、膠囊(包括直腸、陰道用膠囊等)，其中可含有藥學上可接受的填充劑，如澱粉、變性澱粉、乳糖、微晶纖維素、環糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、胺基酸等；藥學上可接受的崩解劑，如澱粉、變性澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱 粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉等)；藥學上可接受的潤溼劑和粘合劑，如膠化澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉矽膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。本發明的替卡西林二鈉水合物不同於無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而結晶水合物具有良好的滑動性，從而改善製劑的可操作性；並使製備的固體製劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血液循環，改善生物利用度，並有利於快速發揮其作用。從另一個方面，使得其防止出現在進行無菌分裝時不易因為吸潮而導致分裝時產生堵塞使得裝量發生差異導致劑量不足，從而帶來產品的不合格，或因為不合格的產品沒有被抽檢到形成實際上的漏檢，進而流入市場，在臨床治療中對患者的治療代理負面的效果，或者因劑量不足危及病人的生命。或者在分裝時，因為吸潮而導致整個生產線被迫暫停，嚴重降低設備的生產能力，大大增加工時費用等的隱患。含替卡西林二鈉水合物的針劑，其製備方法為無菌分裝的粉針的製備按照通常慣例使用無菌原料進行分裝。大輸液製劑，包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜製成的即配型大輸液，均可按照常規方法製備。凍乾粉針製劑的製備方法為取替卡西林二鈉結晶水合物，可以加藥學上可接受凍幹支持劑或輔形劑、穩定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學上可接受的酸鹼調節pH為6. 0 8. 0，加活性碳0. 005 ~ 0. 5% (W/V)攪拌15 45min,過濾，補水，無菌過濾，按0. 5 2g/瓶分裝，冷凍乾燥，壓塞，得成品。其藥學上可接受的PH調節劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機鹼或有機鹼，也可以是廣義的路易斯酸或鹼，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、 蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。其藥學上可接受的抗氧劑和穩定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、穀胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二叔丁基對苯酚、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、煙醯胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA 二鈉、EDTA四鈉、N- 二(2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005 2%的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以採用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式或圓盒式等，優選卷式和中空纖維式超濾器，採用截留相對分子質量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發熱性物質和細菌後，再採用截留相對分子質量4000 30000 的超濾膜除去剩餘熱源，優選相對分子質量6000 30000的 超濾膜。替卡西林二鈉水合物的用途，還包括用於製備與β -內醯胺酶抑制劑克拉維酸或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌組合藥物， 其中，替卡西林二鈉水合物與β-內醯胺酶抑制劑的重量比為1 0.03 2。這是因為單用替卡西林二鈉水合物的抗菌能力有限以及對金葡萄菌、綠膿假單胞菌、克雷伯氏桿菌、陰溝腸桿菌、脆弱擬桿菌、枸櫞酸桿菌等產生β -內醯胺酶不穩定，防止β -內醯胺酶對其水解作用，提高替卡西林二鈉水合物的抗菌能力，因此，將替卡西林二鈉水合物與酶抑制劑製備成組合藥物形式而聯合給藥。本發明的替卡西林二鈉水合物，用於製備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統、肝膽系統、五官、泌尿系統感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血症、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、感染性心內膜炎、婦產科感染、燒傷和手術切口等淺表性繼發感染、傷寒、白血病和惡性腫瘤患者的繼發性感染等疾病的治療或預防的藥物中的應用。用量用法一般情況下，對於替卡西林二鈉水合物，成人注射給藥用量一般每日 3. 0 12. 0g，分3-4次給藥；兒童用量一般每日100 300mg/kg，可根據症狀酌情增減。靜脈注射0.5g或l.Og溶液於5 IOml注射用水中注射。靜脈輸注0. 5g、1. Og或2. Og溶於50 250ml生理鹽水或林格氏液等中輸注。肌肉注射0. 5g或1. Og溶於5 IOml注射用水中，臀肌深部注射為防止疼痛，可將替卡西林二鈉水合物溶於0. 25 利多卡因溶液中注射。或者通過口腔給藥(改變注射途徑為通過口腔黏膜吸收)，成人每日0.5g 6g ；或者直腸給藥，或陰道給藥(通過陰道黏膜吸收)，成人每日0. 5g 6g。熱分析測試條件Setaram公司Setsys 16，樣品量5mg左右，升溫速度10K/min， N2流速50ml/min，溫度室溫 400°C左右。
具體實施例方式實施例1替卡西林二鈉1水合物的製備在反應瓶中加替卡西林酸IOgdK 100ml， 攪拌，在5°C下滴加三乙胺，攪拌，使pH至8. 1左右，攪拌，5°C下滴加28%異辛酸鈉(8. 83g) 的乙醇溶液，攪拌1小時左右，緩慢滴加丙酮250ml和乙醇250ml，-5°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量乙醇和氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛溶解，加丙酮200ml、 乙醇100ml、氯仿30ml為結晶溶劑進行重結晶，_5°C以下放置，使結晶充分析出，抽濾，40°C 左右真空乾燥5h左右，得類白色結晶6. Ig,比旋度+182°，卡氏法測定水分為4. 1%，熱分析平臺失重約4. 33%，這與樣品含有1個結晶水的結果(理論值4. 04% )在誤差範圍內，元素分析理論值C 40. 36%, H 3. 61%, N 6. 28%, S 14. 37%，NalO. 30% ；實測值C 40. 22%, H 3. 70%, N 6. 16%, S 14. 24%, NalO. 18%。實施例2替卡西林二鈉1水合物的製備在反應瓶中加替卡西林單鈉一水合物10g、 水80ml，攪拌，在5°C下滴加飽和碳酸鈉水溶液使pH至8. 0,攪拌30分鐘，加活性炭0. 2g，攪拌30分鐘，抽濾，水洗，抽濾，濾液緩慢滴加丙酮300ml、乙腈200ml、氯仿40ml, -10°C 以下放置，使固體充分析出，抽濾，氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛溶解，加丙酮300ml、乙腈200ml、乙醚10ml、氯仿50ml為結晶溶劑進行重結晶，-10°C以下放置過夜， 使結晶充分析出，抽濾，40°C真空乾燥5h左右，得類白色結晶5. 9g，比旋度+183°，卡氏法測定水分為4. 35%，熱分析平臺失重約3. 96%，這與樣品含有1個結晶水的結果(理論值4. 04% )在誤差範圍內，ESI-MS :m/z :427 ；元素分析理論值C 40. 36%, H 3.61%, N 6. 28%, S 14. 37%, NalO. 30% ；實測值C 40. 27%, H 3. 73%, N 6. 35%, S 14. 22%, NalO. 15%。實施例3替卡西林二鈉0. 5水合物的製備在反應瓶中加替卡西林酸20g、水 130ml,攪拌，5°C下在濾液中滴加飽和碳酸氫鈉溶液使pH至7. 9，攪拌30分鐘，加活性炭0. 2g，攪拌30分鐘，抽濾，水洗，抽濾，濾液中緩慢滴加丙酮500ml、乙醚150ml、氯仿 30ml, _5°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，丙酮和氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛溶解，用丙酮300ml、異丙醇300ml、氯仿30ml為結晶溶劑進行重結晶，-5°C以下放置過夜，使結晶充分析出，抽濾，45°C真空乾燥24h左右，得類白色結晶12. Ig,比旋度 +185°，卡氏法測定水分為2. 28%，熱分析平臺失重約1.97%，這與樣品含有0.5個結晶水的結果(理論值2. 06%)在誤差範圍內，ESI-MS :m/z 427 ；元素分析理論值=C 41. 19%, H 3. 46%, N 6. 40%, S 14. 66%, NalO. 51% ；實測值C41. 06%, H 3. 59%, N 6. 27%, S 14. 78%, NalO. 37%。

實施例4取替卡西林二鈉水合物100g，攪拌使溶，加甘露醇20g，EDTA 二鈉0. 05g, 加注射用水600ml左右，攪拌使溶，用1-5M左右的檸檬酸和磷酸氫二鈉溶液調節pH為 6. 5 7. 5，加活性碳0. 01 0. 5% (W/V)攪拌15-30min,過濾，用0. 22微米微孔濾膜過濾， 按0. 5g/瓶或Ig/瓶分裝，真空冷凍乾燥，壓塞，得成品。實施例5取無菌的替卡西林二鈉水合物9Kg，以無菌分裝工藝按0. 5g/瓶或lg/瓶或2g/瓶或3g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例6取無菌的替卡西林二鈉1水合物6Kg，以無菌分裝工藝按主藥0. 5g/瓶或 Ig/瓶或1. 5g/瓶或2g/瓶或3g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例7替卡西林二鈉1水合物片或膠囊(50mg/粒)處方替卡西林二鈉1水合物50g乳糖145g羧甲基澱粉鈉5g5 % PVP 30 (50 %的乙醇水溶液) 適量硬脂酸鎂2g將替卡西林二鈉1水合物、乳糖、羧甲基澱粉鈉過100目篩，混勻，用5%PVP 30的 50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，乾燥，過14-20目篩整粒後，力口
硬脂酸鎂混合，壓片或灌裝膠囊。實施例8替卡西林二鈉0. 5水合物片(250mg/片)處方替卡西林二鈉0. 5水合物250g山梨醇185g低取代羥丙基纖維素45g
5 % PVP K-30 (50 %的乙醇水溶液) 適量硬脂酸鎂4g將替卡西林二鈉0. 5水合物、山梨醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩，混勻，用 5% PVP K30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，乾燥，過14-20 目篩整粒後，加硬脂酸鎂混合，壓片。實施例9替卡西林二鈉1水合物片(250mg/片)處方替卡西林二鈉1水合物250g甘露醇185g低取代羥丙基纖維素45g5 % PVP K-30 (50 %的乙醇水溶液) 適量硬脂酸鎂4g實施例10將替卡西林二鈉1水合物、甘露醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩，混勻，用5% PVPK30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，乾燥，過 14-20目篩整粒後，加硬脂酸鎂混合，壓片。實施例11 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物80克、他唑巴坦鈉10克按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成20-160瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例12 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉0. 5水合物80克、他唑巴坦鈉20 克按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成20-160瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例13 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物100克與無菌舒巴坦鈉 25g充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例14 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉0. 5水合物100克與無菌舒巴坦鈉50g充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，將分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成
P
ΡΠ O實施例15 在GMP條件下，無菌替卡西林二鈉1水合物100克與無菌舒巴坦鈉IOOg 充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，將分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例16 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物128克與無菌克拉維酸鉀4g充分混合充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁
蓋得成品。實施例17 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物120克與無菌克拉維酸鉀4g充分混合充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁
蓋得成品。實施例18 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物63克與無菌克拉維酸鉀 4g充分混合充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。

實施例19 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物60克與無菌克拉維酸鉀 4g充分混合充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例20 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物60克與無菌克拉維酸鉀 Sg充分混合充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例21 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物100克與無菌克拉維酸鉀20g充分混合充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁
蓋得成品。實施例22 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物100克與無菌克拉維酸鉀50g充分混合充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁
蓋得成品。實施例23 在GMP條件下，將無菌替卡西林二鈉1水合物100克與無菌舒巴坦鈉 50g充分混合，按凍乾粉針劑製備工藝程序操作，將分裝成50-200瓶，加塞、冷凍乾燥，壓塞，軋鋁蓋得成品。可以理解，從本專業角度，很多細節的變化是可能的，這並不因此限制本發明範圍和精神，本發明並不限於上述實施例。
權利要求
1.一種替卡西林二鈉水合物，其特徵在於分子式為C15H14N2Na2OJ2 · nH20, η = 0. 5 1. 2。
2.根據權利要求1所述的替卡西林二鈉水合物，其特徵在於為替卡西林二鈉1水合物。
3.一種替卡西林二鈉水合物的製備方法，其特徵在於其步驟如下方法Α.在反應容器中在反應容器中，加替卡西林酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8 的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，10°C下加C1-C12的低分子胺，攪拌溶解，10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、 C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次，10°C以下放置，使結晶充分析出，過濾，洗滌、乾燥，得替卡西林二鈉水合物；或者方法B.在反應容器中，加替卡西林酸或替卡西林單鈉或替卡西林單鈉一水合物中的一種，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種， 攪拌，在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、 C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶，過濾，洗滌、乾燥，得替卡西林二鈉水合物。
4.一種替卡西林二鈉水合物用途，其特徵在於用於製備固體製劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍乾粉針製劑、無菌分裝粉針製劑、大輸液製劑，固體製劑包括片劑、膠囊劑； 片劑包括舌下片、口腔貼片、陰道片，膠囊包括直腸、陰道用膠囊。
5.一種替卡西林二鈉水合物用途，其特徵在於用於製備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統、肝膽系統、五官、泌尿系統感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血症、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、感染性心內膜炎、婦產科感染、燒傷和手術切口等淺表性繼發感染、傷寒、白血病和惡性腫瘤患者的繼發性感染等疾病的治療或預防的藥物中的應用。
6. 一種替卡西林二鈉水合物的用途，其特徵在於用於製備與內醯胺酶抑制劑克拉維酸或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌組合藥物，其中，替卡西林二鈉水合物與β-內醯胺酶抑制劑的重量比為1 0.03 2。
全文摘要
本發明涉及替卡西林二鈉結晶水合物及其製備方法和用途，該替卡西林二鈉水合物具有較好的存儲穩定性，適用於製備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統、肝膽系統、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血症、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、婦產科感染、敗血症、燒傷和手術切口等淺表性繼發感染、傷寒、白血病和惡性腫瘤患者的繼發性感染等疾病的治療或預防的藥物中的應用。
文檔編號C07D499/72GK102311451SQ20101022670
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月7日 優先權日2010年7月7日
發明者劉力 申請人:胡梨芳