向動物引入生物物質的釋放機構的製作方法
2023-09-09 20:14:40 2
專利名稱：向動物引入生物物質的釋放機構的製作方法
技術領域：
本發明涉及釋放機構。
全面參看本說明書，本發明涉及作為向動物引入生物物質的釋放機構的用途。
全面參看本說明書，本發明涉及作為一種真菌的生物物質，例如Duddingtonia flagrans。不過應當領會的是，本發明的原理還可以應用於其他生物物質。
背景技術：
針對生物試劑、例如真菌治療動物的用途已經進行了可觀的研究。一種這樣的試劑是真菌Duddingtonia flagrans，它可以用於減少牧場寄生線蟲的種群。PCT專利申請No.PCT/DK 92/00269(Wolstrup等)對此有詳細討論。
寄生蟲的減少是這樣實現的，向動物引入真菌，以便真菌穿過動物，排洩在動物的糞便中。真菌然後在糞便中生長，殺死其中含有的寄生線蟲。這有助於預防動物的再感染，顯著減少牧場寄生蟲的種群。為了確保這種寄生蟲數量上的減少是最大化的，需要向動物有規律和長期地給以生物試劑，理想為4-10周。
不幸的是，目前用於向動物引入生物試劑的方法面臨大量問題。
生物試劑本質上比惰性的、合成的或礦物質更加不穩定，特別是關於它們的環境，因此找到功效-成本比高同時仍然保持試劑活力的釋放機構要更加困難得多。
已經將生物試劑加入到動物的水、飼料、飼料添加劑和礦物添加劑中。不過，這是一種偶然的引入這些試劑的方法，因為被動物攝取的飼料、飼料添加劑和水的量是可變的。而且，含有該試劑的飼料和水的供應通常不是食物或水的唯一來源。因此，每隻動物接受生物試劑的實際劑量是非常易變的，這能夠導致利用生物試劑所記錄到的效果程度上的差異。
在水或其他類似底物/介質中引入試劑的另一個問題是試劑可能被過早地激活。例如，如果試劑是孢子的形式，水可以導致孢子在被動物攝取之前萌芽。如果水性環境不支持生物體的生長，它可能在被動物攝取之前死亡，或者在被釋放至打算發揮功能的地方之前死在動物體內。這樣的萌芽還可能導致動物體內的問題，因為有些生物體已知在它們的生長階段期間產生毒性代謝產物，如果在動物體內被攝取或產生，這可能導致健康問題。
如果生物試劑的功能是作用於動物的消化系統，那麼不能利用大量用於動物治療的其他方法引入試劑。例如，不適合的方法包括治療劑的外用、注射等等。
引入生物試劑的另一個問題是釋放機構本身必須提供對試劑無毒的環境。
常規釋放機構的另一個問題是它們天生是短期的，被動物快速處理掉。理想的情況是，以非勞動密集性的方式，經過一段時間，向動物引入生物試劑需要以受控制的劑量。
本發明的目的是解決上述問題，或者至少為公眾提供有用的選擇。
本發明的其他方面和優點將因下列僅供例證的說明而顯而易見。
發明的公開按照本發明的一個方面，提供用於向動物引入生物試劑的釋放機構，其特徵在於該釋放機構是含有該生物試劑的慢釋放藥具。
在本發明的優選實施方式中，釋放機構是能夠用於向動物消化系統釋放生物試劑者。
不過，應當領會的是本發明還有可能用於向其他部位釋放試劑，例如陰道內。
生物試劑可以是任意活的生物體，或者能夠生活的實體，例如可以包括微生物、卵、蠕蟲、昆蟲或其任意適當的生命階段等等。不過可以想像的是在大多數實施方式中，生物試劑是直接或間接有益於動物者。
在優選的實施方式中，生物試劑是微生物。優選地，它是細菌、原生動物或真菌。確切地，它是真菌，尤其是真菌Duddingtoniaflagrans。全面參看本說明書，本發明涉及關於Duddingtoniaflagrans的用途。這種真菌具有非常適合於本發明的重要性質。不過應當領會的是本發明還可以應用於其他真菌或生物試劑。
全面參看本說明書，本發明應當涉及接受試劑釋放的動物，它是綿羊。仍然應當領會的是本發明還可以釋放給很多不同的動物種類，例如包括反芻類家畜，例如牛、山羊等等。
在本發明的優選實施方式中，慢釋放藥具是大丸劑。
術語大丸劑在動物治療界有充分理解的含義。儘管大丸劑的字典含義是大的丸劑或片劑，不過大丸劑通常是長圓柱體的形狀，在動物的瘤胃內緩慢溶解。大丸劑一般是當動物吞咽後，利用大丸劑施藥器，釋放大丸劑至動物食管頂部，然後向瘤胃內釋放的。
使用大丸劑作為生物試劑的釋放機構解決大量與現有技術有關的問題。
一個優點是藉助已知的釋放曲線的不連續機構，可以準確地知道所釋放的生物試劑的量。這使動物的治療和治療效果分析比以前更加精確的多。
大丸劑由固體基質組成，一般塗有不透過性材料，該材料具有可以釋放活性材料的開口。因此，在大丸劑到達動物體內和試劑被釋放、由此暴露於瘤胃液之前生物試劑不大可能過早地活化。這樣節省了廢物，也使動物治療的準確度更高。
大丸劑一般被設計成經過一段時間逐漸釋放它們的內容物。因此這種機構的使用節省了可觀數量的勞動和費用，允許生物試劑在一次施用予以釋放，但是經過一段時間發揮作用。例如，大多數農業實踐需要治療大量的動物。傳統的釋放機構例如獸用頓服劑和注射劑，需要頻繁的施用，因為它們的作用可能是短期的。可以看出，對大量動物頻繁施用顯著增加勞動、時間和費用。相形之下，本發明使每隻動物單次施用能夠持續明顯一段時間。因此應當顯而易見的是勞動和費用的節省將是可觀的。
不過，由於試劑的靈敏性和需要保持試劑的活性，向大丸劑內引入生物試劑還存在問題。一種製備大丸劑的方法是壓制，另一種是擠出。
申請人的紐西蘭專利No.278977的專利說明書涉及大量可以製備大丸劑的方法，包括壓制和擠出，所有方法都牽涉加熱。
由於加熱一般是對很多生物試劑活性的破壞，包括真菌，例如Duddingtonia flagrans，向大丸劑內引入生物試劑並不是輕易的決定。不過，發明人已經驚奇地發現向基質內結合Duddingtoniaflagrans意外地賦予Duddingtonia flagrans以熱穩定性，使真菌孢子能夠在高溫下長時間存活，基質的實例在本文中隨後給出。
下面討論一種利用壓制工藝製備大丸劑的方法。
首先，將大丸劑成分融化，且混合在一起。冷卻後，將固化的團塊研磨成微細的顆粒，然後壓製成大丸劑。
正如可以領會的是，利用這種壓制工藝形成大丸劑需要可觀的壓力。發明人已經發現儘管保持了孢子的一些活性，不過這並不是優選的製造方法。
確保更大的孢子活性的優選製造方法是擠出的方法。這種方法可能牽涉下列工藝，如PCT申請號No.PCT/NZ 95/00110所述a)在低於任意成分熔點的溫度下混合各成分，和b)將粗混合的成分送入擠出機，它沿著其軸向長度具有大量分區，每區的溫度保持基本上獨立，和c)確保運送成分到達的第一分區的溫度低於任意成分的熔點，和d)確保隨後分區的溫度高於一些成分的熔點，和e)確保在機器內發生混合物的再循環，以便實現充分混合和混合物內的高度均一性，和f)使所得糊狀物通過長的通道或衝模，其內壁的溫度保持略高於糊狀物的凝固點，和g)確保通道是足夠長的，使混合物經過通道的多半橫截面後達到高粘度，和h)使所得糊狀物通過第二通道或衝模，其內壁的溫度保持略低於糊狀物的凝固點，和i)提供充足的壓力，破壞固化中的糊狀物與衝模內壁之間的黏附，並且經過衝模的全部橫截面以基本上均勻的速度從衝模中擠出混合物，和
j)在衝模的出口收集擠出的棒狀物，和k)可選地使棒狀物末端成形，和l)也許包覆棒狀物，和m)按一定長度切割棒狀物，和n)收集切割後的棒狀物，用於進一步加工或包裝。
具有紐西蘭專利No.278977所述一般組成的、由申請人出售的普通大丸劑是一種鋅大丸劑。不過，僅在特殊的環境中才需要這樣一種高濃度的鋅，例如預防面部溼疹。因此，申請人需要發現替代氧化鋅的化合物，它能夠被包括在大丸劑基質中。
這種替代材料將不得不對生物試劑來說是惰性的和無毒的。它還將不得不具有相對高的密度，以便幫助大丸劑停留在瘤胃內。
代用物質將不得不是相對便宜的，具有適合的物理特徵，無毒，在製造過程中還容易操作。
一種滿足所有上述要求的物質是硫酸鋇。
優選地，大丸劑的一般組成如下i)核心，包含基本上均勻的下列混合物a)水不溶性生理學上可接受的粘合劑，包含蠟、脂肪、油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醯胺、脂肪酸醇或熔點在50℃以上的有機化合物；b)生理學上可接受的增溶劑；c)生物試劑；和d)如果需要的話，生理學上可接受的惰性密度增加劑，它具有足夠的密度和足夠的數量，得到最小密度1.5g/cm3的大丸劑；ii)基本上覆蓋核心全部表面的生理學上可接受的材料包衣，而不是暴露一部分核心，由此在使用時瘤胃中的液體將溶解所述核心，以便釋放有益的試劑到瘤胃內。
優選地，粘合劑包括脂肪酸酯，在有些情況下它可以是甘油單硬脂酸酯。
優選地，增溶劑是聚乙二醇硬脂酸酯。
作為替代選擇，所述增溶劑是長鏈脂肪酸的鈉鹽。
優選地，生物試劑是Duddingtonia flagrans。
有些實施方法可以包括一種或更多有益的試劑。有益的試劑可以是營養素、生長促進劑或治療物質，例如驅蟲藥。
優選地，密度增加劑是鐵粉/硫酸鋇或氧化鐵。
優選地，大丸劑是圓柱形，一端封閉，另一端開口。
優選地，所述封閉端是半球形。
下面給出大丸劑的具體實例，按照本發明它們具有特別良好的性能。
實施例1用於製備大丸劑的混合物含有1至20％真菌孢子或其他生物材料、68至84％硫酸鋇和10至20％生理學上可接受的粘合與釋放劑。
實施例2用於製備大丸劑的混合物含有60-80％硫酸鋇、5-20％Mono-DiHV40(商品名為非自乳化性甘油單硬脂酸酯，Danisco Ingredients(Malaysia)，Penang Malaysia的產品)、0.5-10％Lipomulse 165(商品名為自乳化性甘油單硬脂酸酯，甘油單硬脂酸酯與聚乙二醇單硬脂酸酯的混合物，Lipo Chemicals Inc.，of Paterson，NewJersey，USA的產品)。
在適合的衝模中，在2000至8000psi下壓制含有60至99％上述粉末和1至20 40％Duddingtonia flagrans的混合物。
作為替代選擇，在優選的實施方式中，可以將該混合物融化和擠出。
實施例3下面給出大丸劑混合物的更具體實例，它具有特別良好的性能。
10％Duddingtonia孢子、76.5％硫酸鋇、11.7％Mono-Di HV 40(商品名為非自乳化性甘油單硬脂酸酯，Danisco Ingredients(Malaysia)，Penang，Malaysia的產品)、1.8％甘油硬脂酸酯(自乳化性Lipomulse 165，Lipo-Chemicals Inc，Paterson，New Jersey，USA的產品)。
應當領會的是，儘管這些優選的實施例在滿足前述標準上具有特別良好的性能，本發明的其他實施方式也是可以想像的。
僅僅舉例描述了本發明的各方面，應當領會的是在不背離所附權利要求範圍的前提下可以對其進行修飾和添加。
權利要求書(按照條約第19條的修改)1.一種用於長時間向動物引入生物試劑的釋放機構，其特徵在於該釋放機構是一種慢釋放藥具，它含有該生物試劑，並且包括一個核心，該核心包含基本上均勻的下列混合物a)水不溶性生理學上可接受的粘合劑，包含蠟、脂肪、油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醯胺、脂肪酸醇或熔點在50℃以上的有機化合物，；b)生理學上可接受的增溶劑；c)生物試劑；和d)如果需要的話，生理學上可接受的惰性密度增加劑，它具有足夠的密度和足夠的數量，得到最小密度1.5g/cm3的大丸劑。
2.如權利要求1所要求保護的釋放機構，它包括基本上覆蓋核心全部表面的生理學上可接受的材料包衣，而不是暴露一部分核心，由此在使用時瘤胃中的液體將溶解所述核心，以便釋放有益的試劑到瘤胃內。
3.如權利要求1或權利要求2所要求保護的釋放機構，它包括如下1至20％生物試劑，68至84％硫酸鋇，10至20％生理學上可接受的粘合與釋放劑。
4.如權利要求1至3任意一項所要求保護的釋放機構，其中該慢釋放藥具是大丸劑。
5.如權利要求1至4任意一項所要求保護的釋放機構，其中該釋放機構釋放該生物試劑至該動物的消化系統。
6.如權利要求1至5任意一項所要求保護的釋放機構，其中該生物試劑是微生物。
7.如權利要求1至6任意一項所要求保護的釋放機構，其中該生物試劑是真菌。
8.如權利要求7所要求保護的釋放機構，其中該生物試劑是Duddingtonia flagrans。
9.如權利要求1至8任意一項所要求保護的釋放機構，其中該動物是反芻動物。
10.如權利要求1至9任意一項所要求保護的釋放機構，其中該動物是綿羊。
11.如權利要求1至9任意一項所要求保護的釋放機構，其中該動物是牛。
12.如權利要求1至11任意一項所要求保護的釋放機構，它是通過擠出法製備的。
13.如權利要求1至12任意一項所要求保護的釋放機構，所述釋放機構按照下列方法製備a)在低於任意成分熔點的溫度下混合各成分，和b)將粗混合的成分送入擠出機，它沿著其軸向長度具有大量分區，每區的溫度保持基本上獨立，和c)確保運送成分到達的第一分區的溫度低於任意成分的熔點，和d)確保隨後分區的溫度高於一些成分的熔點，和e)確保在機器內發生混合物的再循環，以便實現充分混合和混合物內的高度均一性，和f)使所得糊狀物通過長的通道或衝模，其內壁的溫度保持略高於糊狀物的凝固點，和g)確保通道是足夠長的，使混合物經過通道的多半橫截面後達到高粘度，和h)使所得糊狀物通過第二通道或衝模，其內壁的溫度保持略低於糊狀物的凝固點，和i)提供充足的壓力，破壞固化中的糊狀物與衝模內壁之間的黏附，並且經過衝模的全部橫截面以基本上均勻的速度從衝模中擠出混合物，和j)在衝模的出口收集擠出的棒狀物，和k)可選地使棒狀物末端成形，和l)也許包覆棒狀物，和m)按一定長度切割棒狀物，和n)收集切割後的棒狀物，用於進一步加工或包裝。
14.一種製備如權利要求1至13任意一項所要求保護的釋放機構的方法，所述步驟的特徵在於a)在低於任意成分熔點的溫度下混合各成分，和b)將粗混合的成分送入擠出機，它沿著其軸向長度具有大量分區，每區的溫度保持基本上獨立，和c)確保運送成分到達的第一分區的溫度低於任意成分的熔點，和d)確保隨後分區的溫度高於一些成分的熔點，和e)確保在機器內發生混合物的再循環，以便實現充分混合和混合物內的高度均一性，和f)使所得糊狀物通過長的通道或衝模，其內壁的溫度保持略高於糊狀物的凝固點，和
g)確保通道是足夠長的，使混合物經過通道的多半橫截面後達到高粘度，和h)使所得糊狀物通過第二通道或衝模，其內壁的溫度保持略低於糊狀物的凝固點，和i)提供充足的壓力，破壞固化中的糊狀物與衝模內壁之間的黏附，並且經過衝模的全部橫截面以基本上均勻的速度從衝模中擠出混合物，和j)在衝模的出口收集擠出的棒狀物，和k)可選地使棒狀物末端成形，和l)也許包覆棒狀物，和m)按一定長度切割棒狀物，和n)收集切割後的棒狀物，用於進一步加工或包裝。
15.一種基本上如隨附實施例所述的釋放機構。
16.一種基本上如隨附實施例所述的製備方法。
權利要求
1.一種用於向動物引入生物試劑的釋放機構，其特徵在於該釋放機構是含有該生物試劑的慢釋放藥具。
2.如權利要求1所要求保護的釋放機構，其中該慢釋放藥具是大丸劑。
3.如權利要求1或權利要求2所要求保護的釋放機構，其中該釋放機構釋放該生物試劑至該動物的消化系統。
4.如權利要求1至3任意一項所要求保護的釋放機構，其中該生物試劑是微生物。
5.如權利要求1至4任意一項所要求保護的釋放機構，其中該生物試劑是真菌。
6.如權利要求5所要求保護的釋放機構，其中該生物試劑是Duddingtonia flagrans。
7.如權利要求1至6任意一項所要求保護的釋放機構，其中該動物是反芻動物。
8.如權利要求1至7任意一項所要求保護的釋放機構，其中該動物是綿羊。
9.如權利要求1至8任意一項所要求保護的釋放機構，它是通過擠出法製備的。
10.如權利要求1至9任意一項所要求保護的釋放機構，按照下列方法製備a)在低於任意成分熔點的溫度下混合各成分，和b)將粗混合的成分送入擠出機，它沿著其軸向長度具有大量分區，每區的溫度保持基本上獨立，和c)確保運送成分到達的第一分區的溫度低於任意成分的熔點，和d)確保隨後分區的溫度高於一些成分的熔點，和e)確保在機器內發生混合物的再循環，以便實現充分混合和混合物內的高度均一性，和f)使所得糊狀物通過長的通道或衝模，其內壁的溫度保持略高於糊狀物的凝固點，和g)確保通道是足夠長的，使混合物經過通道的多半橫截面後達到高粘度，和h)使所得糊狀物通過第二通道或衝模，其內壁的溫度保持略低於糊狀物的凝固點，和i)提供充足的壓力，破壞固化中的糊狀物與衝模內壁之間的黏附，並且經過衝模的全部橫截面以基本上均勻的速度從衝模中擠出混合物，和j)在衝模的出口收集擠出的棒狀物，和k)可選地使棒狀物末端成形，和l)也許包覆棒狀物，和m)按一定長度切割棒狀物，和n)收集切割後的棒狀物，用於進一步加工或包裝。
11.如權利要求1至10任意一項所要求保護的釋放機構，它包括i)核心，包含基本上均勻的下列混合物a)水不溶性生理學上可接受的粘合劑，包含蠟、脂肪、油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醯胺、脂肪酸醇或熔點在50℃以上的有機化合物；b)生理學上可接受的增溶劑；c)生物試劑；和d)如果需要的話，生理學上可接受的惰性密度增加劑，它具有足夠的密度和足夠的數量，得到最小密度1.5g/cm3的大丸劑；ii)基本上覆蓋核心全部表面的生理學上可接受的材料包衣，而不是暴露一部分核心，由此在使用時瘤胃中的液體將溶解所述核心，以便釋放有益的試劑到瘤胃內。
12.如權利要求1至11任意一項所要求保護的釋放機構，它包括有益的試劑。
13.如權利要求12所要求保護的釋放機構，其中該有益的試劑是驅蟲藥。
14.如權利要求1至10任意一項所要求保護的釋放機構，它包括如下1至20％真菌孢子或其他生物材料、68至84％硫酸鋇和10至20％生理學上可接受的粘合與釋放劑。
15.一種製備如權利要求1至4任意一項所要求保護的釋放機構的方法，所述步驟的特徵在於a)在低於任意成分熔點的溫度下混合各成分，和b)將粗混合的成分送入擠出機，它沿著其軸向長度具有大量分區，每區的溫度保持基本上獨立，和c)確保運送成分到達的第一分區的溫度低於任意成分的熔點，和d)確保隨後分區的溫度高於一些成分的熔點，和e)確保在機器內發生混合物的再循環，以便實現充分混合和混合物內的高度均一性，和f)使所得糊狀物通過長的通道或衝模，其內壁的溫度保持略高於糊狀物的凝固點，和g)確保通道是足夠長的，使混合物經過通道的多半橫截面後達到高粘度，和h)使所得糊狀物通過第二通道或衝模，其內壁的溫度保持略低於糊狀物的凝固點，和i)提供充足的壓力，破壞固化中的糊狀物與衝模內壁之間的黏附，並且經過衝模的全部橫截面以基本上均勻的速度從衝模中擠出混合物，和j)在衝模的出口收集擠出的棒狀物，和k)可選地使棒狀物末端成形，和1)也許包覆棒狀物，和m)按一定長度切割棒狀物，和n)收集切割後的棒狀物，用於進一步加工或包裝。
16.一種基本上如隨附實施例所述的釋放機構。
17.一種基本上如隨附實施例所述的製備方法。
全文摘要
本發明涉及用於向動物引入生物試劑的釋放機構，其特徵在於該釋放機構是含有該生物試劑的大丸劑，在本發明的優選實施方式中，釋放機構是能夠用於向動物消化系統釋放生物試劑者。
文檔編號A61K9/52GK1440279SQ01812484
公開日2003年9月3日 申請日期2001年5月9日 優先權日2000年5月18日
發明者雷克斯·芒迪 申請人:農業研究所