吉米沙星主環化合物的合成方法

2023-09-09 20:07:50

專利名稱：吉米沙星主環化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種喹諾酮類抗菌藥一吉米沙星的主環化合物的合成方法。
背景技術：
喹諾酮類藥物自其問世以來就以其良好的抗菌性能、低毒、廣譜、長效、口服吸收 良好等特性，一直發展迅速，翻開了繼磺胺類藥物之後合成抗感染藥物的新篇章。吉米沙星 作為第四代喹諾酮類藥物，其抗菌活性和藥代動力學特徵優於過往此類藥物。反應步驟短、 三廢排放少的合成新方法是吉米沙星主環合成的研究方向。不少文獻報導了吉米沙星主環化合物的合成方法，根據起始原料的不同，其合成 工藝也有較大差別，主要有以下幾種1、以3- (2，6- 二氯-5-氟-吡啶)_3_氧代丙酸乙酯為起始原料，先後與原甲酸三 乙酯、環丙胺反應，最後環合、水解製得吉米沙星主環化合物。 該方法中使用到了的原甲酸三乙酯，易水解，且有毒性，對環境不友好。2、以2，6-二氯-5-氟煙腈為原料，先與環丙胺衍生物反應，經環合、氧化、水解反 應得到主環化合物。 此方法在還原羥基時使用溴，會有其他溴代物產生，使產物產率降低，且不利於環 境的保護。3、以2，4-二氯-5-氟-吡啶 3-乙酮為起始原料，通過β-酮酸酯化，乙氧亞甲基化，胺化，環合，水解反應得到主環化合物。
上述反應需要保護劑乙酸酐進行保護，原子利用率較低。4、以2，6_ 二氯-5-氟-吡啶-3-醯氯為起始原料，經分子內親核取代反應形成主
環化合物。 上述方法用途廣泛，適用於不同環系的喹諾酮主環化合物的製備，反應物易得，副 產物較少，但需使用安全隱患較大的NaH，以及2，6- 二氯-5-氟-吡啶-3-醯氯等對環境不 友好的原料，存在一定不足。5、以二甲胺為原料，與甲醯基乙酸乙酯鈉鹽反應，再與2，6_ 二氯-5-氟-吡 啶-3-醯氯反應，經環合、水解得到主環化合物。
上述方法同樣使用了對環境不友好的2，6- 二氯-5-氟-吡啶-3-醯氯，且該方法 採用二甲胺作為保護劑，原料的利用率較低，脫保護時產生的二甲胺對大氣的影響較大。

發明內容
本發明即是為了提供一種步驟短、成本低、工藝合理、原子經濟性高、三廢排放量少的吉米沙星主環化合物的合成方法。為達到發明目的，本發明採用的技術方案是一種吉米沙星主環化合物的合成方法，包括以下步驟(1)將2，6-二氯-5-氟煙酸和甲醯基乙酸乙酯鈉鹽充分溶於有機溶劑1中，在一 定壓力下通入CO2,待反應結束，過濾取濾液，濾液中主要含化合物(I )，在濾液中加入環 丙胺進行胺化反應，待反應完全後將反應液經分離純化得到化合物(II )；(2)化合物(II )在有機溶劑2中、在縛酸劑存在下，經環合反應得化合物(III)， 最後水解得到吉米沙星主環化合物(IV)； 所述有機溶劑1為下列之一甲苯，二甲苯，N, N-二甲基甲醯胺(DMF)，THF，異丙醚。所述步驟(1)中2，6-二氯-5-氟煙酸、甲醯基乙酸乙酯鈉鹽和環丙胺的摩爾比為 1 1 2 1 2，所述2，6-二氯-5-氟煙酸和甲醯基乙酸乙酯鈉鹽在20 60°C下進行 溶解，然後降低溫度至0 5°C，通入C02。所述2，6_ 二氯-5-氟煙酸、甲醯基乙酸乙酯鈉鹽和環丙胺的優選摩爾比為 1 1. 1 1. 2。所述有機溶劑2為下列之一乙醇，乙酸乙酯，N，N- 二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基 亞碸(DMSO)，乙腈，CHC13, CC14, THF。所述步驟(2)的環合反應中化合物II與縛酸劑摩爾比為1 1 2，環合的反應溫 度為50 125°C，反應時間為1 8h ；在水解反應中既可以在酸性條件下進行，也可以在鹼 性條件下進行。所述化合物II與縛酸劑優選摩爾比為1 1.5。所述縛酸劑為下列路易斯鹼之一 K2C03、Na2CO3、三乙胺、吡啶。本發明所述吉米沙星主環化合物的合成方法的有益效果主要體現在(1)反應簡 單，原子利用率高；(2)避免了使用原甲酸三乙酯、NaH等易燃易爆的原料；(3)避免使用2， 6- 二氯-5-氟-吡啶-3-醯氯等對環境不友好的物質，而直接使用2，6- 二氯-5-氟煙酸與 甲醯基乙酸乙酯鈉鹽反應，節約了成本。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍並不僅限於此。實施例1 將21.0g(0. lmol)2，6_ 二氯-5-氟煙酸和15. 2g(0. Ilmol)甲醯基乙酸乙酯鈉鹽 加到300mL甲苯中，在20 30°C下攪拌40min。將反應液冷卻至0 5°C，在密閉的反應瓶 中勻速通入CO2氣體，壓力為1 2atm。TLC跟蹤反應，待反應完全，過濾除固體鹽。在濾 液中加入6. 84g(0. 12mol)環丙胺，升溫至回流分水，反應結束後再加水洗滌取有機相，幹 燥濃縮製得化合物(II )31.3g，以2，6_ 二氯-5-氟煙酸為起始原料計，收率90.2%。實施例2 將21.0g(0. lmol)2，6_ 二氯_5_氟煙酸力卩到IOOml 二甲苯中，再將 15. 2g(0. llmol)甲醯基乙酸乙酯鈉鹽溶解在200mL 二甲苯中，兩種溶液混合，在25 35°C下攪拌均勻。在冰水浴中緩慢降溫至0 5°C，緩慢通入CO2氣體於反應密閉容器 中，保持壓力為1 2atm，TLC跟蹤反應至完全，靜置，過濾除固體鹽。在濾液中加入 6. 84g(0. 12mol)環丙胺，升溫至回流分水，反應結束後再加水洗滌取有機相，乾燥濃縮製得 化合物(II ) 30. lg，以2，6-二氯-5-氟煙酸為起始原料計，收率86.7%。實施例3 將8. 4g(0. 04mol)2，6-二氯-5-氟煙酸和5. 5g(0. 04mol)甲醯基乙酸乙酯鈉鹽 加到IOOmL甲苯中，在35 40°C下攪拌均勻40min。用冰水浴冷卻至0 5°C，將CO2氣 體通入密閉的反應瓶中，保持壓力為1 2atm，TLC跟蹤反應完全，過濾除固體，濾液中 加入2. 7g(0. 048mol)環丙胺，升溫至回流分水，加水洗滌取有機相，乾燥濃縮製得化合物 (II )11.9g，收率 85.7%。實施例4 將溶劑甲苯改為異丙醚，其他條件同實施例1，收率85.0%。實施例5 將62. 5g(0. 18mol)化合物(II )溶於200mLDMS0中，然後轉至滴液漏鬥。在三頸瓶 中加入37. 3g(0. 27mol)K2C03、300mLDMS0，加熱至110 115°C，開始滴加上述化合物(II ) 溶液，約3h滴完後保溫至反應完全。反應液經蒸餾回收溶劑，再加水充分洗滌、過濾，濾餅 用乙醇重結晶，得化合物(III)，轉移至另一反應瓶中，加入70g水，280g醋酸，IOg濃硫酸， 升溫到102 104°C反應，反應過程中不斷分餾出生成的醋酸乙酯以保持反應溫度。HPLC 跟蹤至反應完全，降溫至25°C，靜置1 2h，減壓抽濾，濾餅再水洗至濾液呈中性，烘乾得白 色粉末固體化合物(IV ) 44. Sg,產率為88. 1 %。實施例6 將20. 8g(0. 06mol)化合物(II ) ,12. 4g(0. 09mol) K2CO3 加入到 250mL 甲苯溶劑中 加熱至回流，8h後停止反應，冷卻後減壓過濾除溶劑，加異丙醇重結晶，真空乾燥，得17. Ig 化合物(III)，收率91.8%。實施例7: 將3. 5g(0. Olmol)化合物(II)和 2. Ig K2CO3 (0. 015mol)溶於45mL 的 DMF溶劑中， 加熱至125°C，保溫反應lh，冷卻，反應混合物傾入冰水中，抽濾，並用乙醇洗滌濾餅，濾餅 乾燥得化合物(III)。轉移至另一反應瓶，加入50mL乙酸和12mL濃鹽酸，於140°C下反應2h， 反應完全後冷卻，靜置結晶，減壓過濾，用乙醇重結晶，得白色粉末固體化合物(IV)2. 2g， 收率77. 8%0實施例8 將62. 5g(0. 18mol)化合物(II )溶於200mLDMS0中，然後轉至滴液漏鬥。在三頸瓶 中加入37. 3g(0. 27mol)K2C03、300mLDMS0，加熱至110 115°C，開始滴加上述化合物(II ) 溶液，約3h滴完後保溫至反應完全。反應液經蒸餾回收溶劑，再加水充分洗滌、過濾，濾餅 用乙醇重結晶，得化合物(III)，轉移至另一反應瓶中，再加入IOOmL lmol/L的NaOH溶液， 加熱至50°C，HPLC跟蹤反應，反應完全後，用lmol/LHCl調節PH = 3 4，冷卻、過濾，用乙 醇重結晶，得白色粉末固體化合物(IV ) 37. lg，產率為73. 0%。實施例9 將甲醯基乙酸乙酯鈉鹽的量改為llg，其他條件同實施例3，製得化合物 (II )11. lg，收率 80.4%。實施例10 將實施例6中11. 8gK2C03改為8. 5gNa2C03,其他條件同實施例6，製得化合物 (III) 15. 3g，收率 82. 1%0實施例11 將實施例6中12. 4g K2CO3改為8. 3g，其他條件同實施例6，收率為76. 4%。實施例12 將實施例1中未通入CO2之前的反應溫度升高至55 60°C，攪拌40min，其他條 件同實施例1，收率為71.3%。
權利要求
一種吉米沙星主環化合物的合成方法，包括以下步驟(1)將2，6 二氯 5 氟煙酸和甲醯基乙酸乙酯鈉鹽充分溶於有機溶劑1中，在一定壓力下通入CO2，待反應結束，過濾取濾液，濾液中主要含化合物Ⅰ，在濾液中加入環丙胺進行胺化反應，待反應完全後將反應液經分離純化得到化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ在有機溶劑2中、在縛酸劑存在下，經環合反應得化合物Ⅲ，最後水解得到吉米沙星主環化合物Ⅳ；FDA0000024533400000011.tif
2.根據權利要求1所述的吉米沙星主環化合物的合成方法，其特徵在於所述有機溶劑 1為下列之一甲苯，二甲苯，N, N- 二甲基甲醯胺(DMF)，THF，異丙醚。
3.根據權利要求1所述的吉米沙星主環化合物的合成方法，其特徵在於所述步驟(1) 中2，6-二氯-5-氟煙酸、甲醯基乙酸乙酯鈉鹽和環丙胺的摩爾比為1 1 2 1 2，所 述2，6- 二氯-5-氟煙酸和甲醯基乙酸乙酯鈉鹽在20 60°C下進行溶解，然後降低溫度至 0 5°C，通入C02。
4.根據權利要求3所述的吉米沙星主環化合物的合成方法，其特徵在於所述2，6-二 氯-5-氟煙酸、甲醯基乙酸乙酯鈉鹽和環丙胺的摩爾比為1 1. 1 1.2。
5.根據權利要求1所述的吉米沙星主環化合物的合成方法，其特徵在於所述有機溶劑 2為下列之一乙醇，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基亞碸(DMSO)，乙腈，CHC13, CC14 THF0
6.根據權利要求1所述的吉米沙星主環化合物的合成方法，其特徵在於所述步驟(2) 的環合反應中化合物II與縛酸劑摩爾比為1 1 2，環合的反應溫度為50 125°C，反應 時間為1 8h ；在水解反應中既可以在酸性條件下進行，也可以在鹼性條件下進行。
7.根據權利要求6所述的吉米沙星主環化合物的合成方法，其特徵在於所述化合物II 與縛酸劑摩爾比為1 1.5。
8.根據權利要求7所述的吉米沙星主環化合物的合成方法，其特徵在於所述縛酸劑為 下列路易斯鹼之一 K2C03、Na2CO3、三乙胺、批啶。
全文摘要
本發明涉及一種吉米沙星主環化合物的合成方法，所述方法如下(1)將2，6-二氯-5-氟煙酸和甲醯基乙酸乙酯鈉鹽充分溶於有機溶劑1中，在一定壓力下通入CO2，待反應結束，過濾取濾液，濾液中主要含化合物(Ⅰ)，在濾液中加入環丙胺進行胺化反應，待反應完全後將反應液分離純化得化合物(Ⅱ)；(2)所述化合物(Ⅱ)在有機溶劑2中、在縛酸劑存在下，經環合反應得化合物(Ⅲ)，最後水解得到吉米沙星主環化合物(Ⅳ)；本發明有益效果主要體現在步驟短、原子利用率高，避免了使用原甲酸三乙酯、NaH等易燃易爆的原料，避免了使用2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-醯氯等對環境不友好的物質。
文檔編號C07D471/04GK101899044SQ20101025489
公開日2010年12月1日 申請日期2010年8月16日 優先權日2010年8月16日
發明者夏曉麗, 徐玲, 李小玲, 潘勇, 顧海寧 申請人:常州市勇毅生物藥業有限公司