左旋奧拉西坦晶型II的製備方法與流程

2023-09-10 07:22:45 3

本發明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型ii的製備方法。

背景技術：

奧拉西坦(oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環gabob)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷醯膽鹼和鄰醯乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術後)、顱內感染、痴呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用於輕中度血管性痴呆、老年性痴呆以及腦外傷等症引起的記憶與智能障礙。奧拉西坦由義大利史克比切姆公司於1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結構如下：

為有效將左旋奧拉西坦開發成藥品，需要一種具有易於製造並且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對於增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優於非晶型形態。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩定性。cn102558013a公開了一種左旋奧拉西坦晶型ii及其製備方法，左旋奧拉西坦經過冰水頂洗過後結晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的製備方法得到的左旋奧拉西坦ii手性純度在98-99％左右，其中r異構體含量接近1％。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種製備更高純度左旋奧拉西坦ii的方法。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種左旋奧拉西坦晶型ii的製備方法，該方法製備工藝簡單，製得的產品手性純度高。

本發明所涉及的技術方案如下：

一種左旋奧拉西坦晶型ii的製備方法，其特徵在於，採用以下步驟：

用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為40～60℃，溼度為rh(％)為70％～80％的空氣中進行揮發，製得左旋奧拉西坦晶型ii；所述有機溶劑為乙醇、環己烷、丙酮或異丙醇。

本發明所述乙醇為無水乙醇。

本發明製備得到的左旋奧拉西坦晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。

本發明開闢了一條全新的培養左旋奧拉西坦單晶的路線，以毛細管法在特定的溶劑與溫溼度的配合下，從而成功的製得了左旋奧拉西坦晶型ii，大大推動了左旋奧拉西坦晶型的科學研究及工業化生產。

為了進一步提高本發明的收率與純度，優選空氣中揮發的溫度為40～50℃，溼度為rh(％)為70％～75％。

為了進一步提高本發明的純度，本發明原料左旋奧拉西坦的純度大於99.5％。

為了保證原料的純度，上述左旋奧拉西坦晶型ii優選如下製備方法：

一種左旋奧拉西坦晶型ii的製備方法，其特徵在於，先製得左旋奧拉西坦，然後通過毛細管法培養左旋奧拉西坦晶型ii，採用路線為：

；操作步驟為：

1)、先用環戊醇將s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然後加入疊氮化鈉在120～130℃下反應2～3小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；

2)用dmso將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體ii，反應溫度為10～40℃，反應時間為5～8小時；

3)用四氫呋喃將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸正丁酯反應7～8小時，反應溫度為50～60℃；所述中間體ii與溴乙酸正丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用乙醇將中間體ⅲ溶解，在70～80℃條件下進行關環反應得到中間體iv，反應時間為8～10小時；

5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應13～18小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解於水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩餘水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為40～50℃，溼度為rh(％)為70％～75％的空氣中進行揮發，製得左旋奧拉西坦晶型ii；所述有機溶劑為乙醇、環己烷、丙酮或異丙醇。

本發明採用s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料製備左旋奧拉西坦，線路簡單，中間體及產物均不需要柱層析，製備過程中不產生難以去除的雜質而且在不需要柱層析的情況下，製得的左旋奧拉西坦產物純度經高效液相檢測達到99.5％以上；以此為原料在特定溶劑、溫度與溼度的配合下，通過毛細管法製備得到左旋奧拉西坦晶型ii，光學純度在99.9％以上，大大的提高了左旋奧拉西坦晶型ii的產品質量。

附圖說明

圖1是左旋奧拉西坦晶型ii的粉末衍射圖；

圖2是左旋奧拉西坦晶型i與晶型ii的差示掃描熱分析圖(dsc)；

圖3是左旋奧拉西坦晶型ii的紅外光譜(ir)圖。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，該領域的技術人員可以根據上述本發明內容對本發明作出一些非本質的改進和調整。

實施例1

用無水乙醇(2ml)將純度大於99.5％的左旋奧拉西坦(20mg)溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為50℃，溼度為rh(％)為70％的空氣中進行揮發，製得左旋奧拉西坦晶型。

將製得的左旋奧拉西坦晶型經過x射線粉末衍射試驗，結果如圖1，衍射峰解析如下表：

得到的左旋奧拉西坦晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。

得到的左旋奧拉西坦晶型ii產生的紅外光譜(見圖3)在以下波數顯示出吸收峰：

3318(cm-1)、3223(cm-1)、2929(cm-1)、2875(cm-1)、1680(cm-1)、1487(cm-1)、1402(cm-1)、1276(cm-1)、1220(cm-1)、1078(cm-1)、968(cm-1)、943(cm-1)、694(cm-1)、611(cm-1)。

將實施例1製得的左旋奧拉西坦晶型ii進行光學純度測定：

取左旋奧拉西坦晶型ii，精密稱取數量(相當於含左旋奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解並定容製成每1ml中含左旋奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。

精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質的含量。

測定所用的色譜條件為：

儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；

工作站名稱：lc-solutio；

色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；

流動相:乙腈：磷酸緩衝液(ph6.0)＝15:85；

檢測波長：210nm；

流速：1ml/min；

柱溫35℃；

計算公式如下：

公式中，ai為主藥活性成分左旋奧拉西坦的峰面積；

σa為s-構型和r-異構體4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺的峰面積之和。

經三次測量，取平均值，得實施例1的左旋奧拉西坦晶型ii的光學純度為99.93％。

對於使用毛細管法進行左旋奧拉西坦的晶型培養而言，不同的溶劑，揮發溫度以及空氣的溼度等條件均可能導致不同的結果。如下面的對比例1-3，空氣溼度過大則無法得到單一晶型，溼度較小為左旋奧拉西坦晶型i，揮發溫度與溼度不匹配可能會得到晶型i和晶型ii的混合物。

對比例1

用無水乙醇(2ml)將純度大於99.5％的左旋奧拉西坦(20mg)溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為50℃，溼度為rh(％)為30％的空氣中進行揮發，製得左旋奧拉西坦晶型，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特徵峰，與cn102249975a披露的左旋奧拉西坦晶型i相同。

對比例2

用無水乙醇(2ml)將純度大於99.5％的左旋奧拉西坦(20mg)溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為50℃，溼度為rh(％)為90％的空氣中進行揮發，結果無法製得左旋奧拉西坦單一晶型。

對比例3

用無水乙醇(2ml)將純度大於99.5％的左旋奧拉西坦(20mg)溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為80℃，溼度為rh(％)為70％的空氣中進行揮發，製得左旋奧拉西坦晶型，經過結構鑑定，為左旋奧拉西坦晶型i與晶型ii的混合物。

實施例2

(l)中間體i的製備：

取原料s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯5g，加入一單頸瓶中，加入環戊醇10ml，攪拌，加入疊氮化鈉5g，保持溫度120～130℃反應2小時，停止反應得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).

中間體i為：

(2)中間體ii的製備

將步驟(1)獲得的中間體i溶解於50ml的dmso中，加入10％鈀碳催化劑1g，通入氫氣下在10～30℃攪拌反應5小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):δ2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h).13c-nmr(50mhz,d2o):δ43.7(c-2),48.4(c-4),57.0(och,),68.9(c-3),177.5(c-i).

中間體ii為

(3)中間體ⅲ的製備

將步驟(2)獲得的中間體ii溶解於50ml的四氫呋喃中，在30℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸正丁酯9ml(2eq)，滴加過程有放熱現象，滴加完畢後繼續攪拌7小時，點板見原料反應完全，停止反應，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層用ea20ml萃取兩次，合併有機層，有機層用2m的鹽酸20ml洗三次，合併鹽酸水相，有機相棄去，水相用碳酸氫鈉調節ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):δ1.3(t,3h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),3.67(s,3h),4.09-4.12(m,3h).

中間體ⅲ為

(4)中間體iv的製備

將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml乙醇溶解，升溫至75℃，回流8小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應完全。停止反應，濃縮除去乙醇，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ1.280(t,3h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h).

中間體iv：

(5)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備

將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫攪拌15小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮衝洗瓶壁，-10℃結晶5小時，過濾得到類白色粗品24g，化學純度99.0％。(6)將該粗品溶解於100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體22g，化學純度99.5％，產物中不含有經核磁檢測，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺結構式如下：

(7)左旋奧拉西坦晶型ii的製備：

用丙酮(5ml)將步驟(6)製得的左旋奧拉西坦(70mg)溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為40℃，溼度為rh(％)為72％的空氣中進行揮發，製得左旋奧拉西坦晶型，經過x粉末衍射驗證，與實施例1製得的晶型ii相同，且光學純度為99.95％。

參照實施例2製得實施例3-5,部分參數按照以下運行：

實施例3-5製得的(s)-奧拉西坦化學純度高，其中不含有常規純化(不經過柱層析處理)即可實現化學純度99.5％以上，用作原料參照實施例1的晶型培養，成功製得(s)-奧拉西坦晶型ii，且其光學純度大於99.90％。

實施例6

用異丙醇(10ml)將純度為99.5％的左旋奧拉西坦(300mg)加熱溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為40℃，溼度為rh(％)為70％的空氣中進行揮發，製得左旋奧拉西坦晶型，用x粉末衍射法驗證，製得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.92％。

實施例7

用無水乙醇(10ml)將99.5％的左旋奧拉西坦(80mg)溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為60℃，溼度為rh(％)為80％的空氣中進行揮發，製得左旋奧拉西坦晶型，用x粉末衍射法驗證，製得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.92％。

實施例8

用異丙醇(5ml)將純度大於99.5％的左旋奧拉西坦(100mg)溶解，然後通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置於溫度為40℃，溼度為rh(％)為75％的空氣中進行揮發，製得左旋奧拉西坦晶型，用x粉末衍射法驗證，製得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.94％。