用於治療C型肝炎的化合物的製作方法

2023-09-10 06:47:40 2

專利名稱：用於治療C型肝炎的化合物的製作方法
技術領域：
本發明大體上涉及新穎的式I、式II、式III、式IV和式V化合物，包括它們的鹽，所述化合物具有抗C型肝炎病毒(HCV)的活性並可用於治療感染有HCV的那些患者。本發明還涉及使用這些化合物的組合物和方法。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界範圍內感染約一億七千萬人一約為I型人類免疫缺陷病毒感染數量的5倍。這些感染有HCV的個體中相當大的部分發展成嚴重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌(Lauer，G.M. ;Walker, B.D. N.，Engl. J. Med.，2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基於對所推斷的胺基酸序列進行的比較和5』-非翻譯區的 廣泛類似性，已將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質。在整個HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的胺基酸序列中發現了相當程度的異質性。已表徵了至少6種主要的基因型，且已描述了多於50種的亞型。HCV的主要基因型在世界範圍內的分布是不同的，且HCV遺傳異質性的臨床重要性仍是難以確定的，儘管對基因型對發病和治療的可能影響進行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度為約9500個核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個胺基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，該多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解，從而產生結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產生受到兩種病毒蛋白酶的影響。據信第一種病毒蛋白酶為金屬蛋白酶，且在NS2-NS3接合處進行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端區域內的絲氨酸蛋白酶(也被稱作NS3蛋白酶)，且介導NS3下遊的所有隨後裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其餘的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎發揮多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助於NS3及其它病毒複製酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成複合物，這是進行加工以在所有位點提高蛋白質水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (也被稱作HCV聚合酶)是依賴於RNA的RNA聚合酶，在HCV 的複製中涉及所述酶。HCV NS5B 蛋白參見「Structural Analysis of the HepatitisC Virus RNA Polymerase inComplex with Ribonucleotides」，Bressanelli, S.等人，Journal of Virology, 2002，3482-3492 ;及 Defrancesco 和 Rice, Clinics in LiverDisease, 2003，7，211-242。目前，最有效的HCV療法使用α-幹擾素與利巴韋林的組合，其在40%的患者中產生持續的效果(Poynard, T.等人，Lancet, 1998，352，1426-1432)。最新的臨床結果表明，作為單一療法，PEG化的α-幹擾素優於未修飾的α-幹擾素(Zeuzem，S.等人，N. Engl.J. Med.，2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化的α -幹擾素與利巴韋林的組合的實驗性治療方案而言，相當多的患者也沒有出現病毒載量的持續減少。因此，就開發用於治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV-796為HCV NS5B抑制劑，其顯示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。當用所述化合物作為單一藥物進行治療時，病毒的RNA水平在給藥期間短暫降低，然後反彈，但當與標準護理即幹擾素和利巴韋林的一種形式聯用時，病毒的RNA水平較大幅度地降低。由於在聯用方案的長期給藥過程中觀察到肝毒性，因此該化合物的開發被擱置。美國專利7，265，152和相應的PCT專利申請W02004/041201A2描述了 HCV-796類化合物。
權利要求
1.權利要求I的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-5-(1-苯基環丙基氨甲醯基)吡啶-3-基)-N-甲基吡唑並[l，5-a]吡啶-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5- (6-甲氧基-2-甲基-5- (I-(吡啶-2-基)環丙基氨甲醯基)吡啶-3-基)-N-甲基吡唑並[l，5-a]吡啶-3-甲醯胺； 5-(6-(二氟甲氧基)-2-甲基-5-(1-苯基環丙基氨甲醯基)吡啶-3-基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑並[1，5-a]吡啶-3-甲醯胺； 5-(6-( 二氟甲氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)環丙基氨甲醯基)吡啶-3-基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑並[1，5-a]吡啶-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)環丙基氨甲醯基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)吡唑並[l，5-a]吡啶-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)環丙基氨甲醯基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)吡唑並[l，5-a]吡啶-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(I-(4-氟吡啶-2-基)環丙基氨甲醯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基吡唑並[l，5-a]吡啶-3-甲醯胺； 4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(吡嗪-2-基)環丙基氨甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑並[l，5-a]吡啶-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-羥基嘧啶-2-基)環丙基氨甲醯基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑並[l，5-a]吡啶-3-甲醯胺；和 4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(噠嗪-4-基)環丙基氨甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑並[l，5-a]吡啶-3-甲醯胺。
2.一種組合物，其包含權利要求I的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
3.治療C型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權利要求I的化合物。
全文摘要
本發明提供10種具有鹼性結構吡唑並[1,5-a]吡啶的具體化合物，包括它們的鹽，及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有抗C型肝炎病毒(HCV)的活性並可用於治療感染有HCV的那些患者。
文檔編號C07D471/04GK102906089SQ201080066729
公開日2013年1月30日 申請日期2010年3月10日 優先權日2010年3月10日
發明者R.普拉西託, J.F.卡多, J.A.本德, B.R.貝諾, K.格蘭特-揚, 韓迎, P.赫瓦瓦薩姆, A.尼克爾, K.E.帕塞拉, 楊革新, L.S.丘帕克 申請人:百時美施貴寶公司