血管塗層支架的製備方法與血管塗層支架的製作方法

2023-09-09 22:23:55

血管塗層支架的製備方法與血管塗層支架的製作方法
【專利摘要】本發明提供的血管塗層支架的製備方法包括：將芯軸同軸地貫通於血管支架本體的腔體內，所述芯軸表層或整體的邵氏硬度D小於60或大於86；改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內壁的間隙，直至兩者無縫接觸或部分接觸；將塗層液噴塗於所述血管支架本體；和移除所述芯軸。該方法能製備出一種外壁和側壁含有塗層，內壁無塗層或內壁有不連續塗層的塗層支架，有效控制血管塗層支架內壁塗層量。
【專利說明】血管塗層支架的製備方法與血管塗層支架
【技術領域】
[0001]本發明屬於植入醫療器械領域，具體涉及一種血管塗層支架的製備方法與血管塗層支架。
【背景技術】
[0002]血管支架是一種血管內植入物，具有可膨脹性，植入後，能夠起到徑向支撐的作用，使得血運重建。現有血管支架的支架本體結構如圖1所示，其由支架杆01構成的具有內腔02的圓柱管狀結構，支架杆01呈網格狀結構。支架杆01截面包括支架杆外壁03、側壁04、內壁05，如圖2所示。
[0003]目前血管支架的製備主要是通過切割和編制兩種方式製備而成，通過切割或編織後的支架，都需要經過反覆打磨或拋光、清洗過程，以使得支架杆01表面相對光滑，從而減小支架對血管壁的損傷，也有利於塗層的噴塗，但是經過上述工藝過程後，通常會使支架邊緣有一定倒角，或支架杆壁有凹槽，從而使得支架杆截面呈現出不規則的形狀，如有一定倒角或不規則的方形、梯形、圓形、橢圓形、多邊形。將支架植入血管後，由於支架植入過程會使血管壁損傷而會引起血管壁炎症反應，從而造成平滑肌細胞增生，仍然會有一定比例的血管再狹窄發生，從而削弱了支架起到的支撐血管使血運暢通的作用。
[0004]為了克服血管再狹窄發生的發生，開發出了藥物支架。目前藥物支架是在如圖1所示支架本體的支架杆01上覆蓋一層含有藥物活性成分的聚合物塗層，通過活性的藥物成分抑制血管再狹窄的發生。但在具體應用時，只有支架外壁和側壁與血管壁接觸，支架外壁和側壁釋放出來的藥物會進入血管壁起到抑制血管壁內膜增生預防血管再狹窄的作用，而支架內壁的藥物則無法起到抑制內膜增生的作用，反而會被釋放進入血液，循環至全身，對其他器官起到副作用，另外還 會抑制支架內皮化，增加血栓形成的風險。因此，有必要提供一種塗層支架的製備方法來減少或避免支架內壁覆蓋塗層。

【發明內容】

[0005]本發明一技術方案提供的血管塗層支架製備方法包括如下步驟:將表層或整體的邵氏硬度D小於60的芯軸同軸地貫通於血管支架本體的腔體內；改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內壁的間隙，直至兩者無縫接觸；將塗層液噴塗於所述血管支架本體；和移除所述芯軸。
[0006]本發明另一技術方案提供的血管塗層支架製備方法包括如下步驟:將芯軸同軸地貫通於血管支架本體的腔體內，所述芯軸表層或整體的邵氏硬度D大於86 ;改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內壁的間隙，直至兩者部分接觸；將塗層液噴塗於所述血管支架本體；和移除所述芯軸。
[0007]本發明一實施例中，所述表層可發生彈性形變，且外徑大於所述血管支架本體的內徑，所述將芯軸同軸地貫通於所述腔體內和改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內部的間隙包括:拉伸所述芯軸至所述芯軸的外徑小於所述內徑；將所述芯軸同軸地貫通所述血管支架本體；除去拉伸作用至所述芯軸恢復形變。
[0008]本發明一實施例中，所述芯軸外徑大致與所述血管支架本體的內徑匹配，所述改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內部的間隙包括:將貫通有所述芯軸的血管支架本體置於試劑中浸泡，直至所述芯軸表層膨脹至所述芯軸外表面與血管支架本體的內壁無縫接觸或部分接觸後從所述試劑中取出。
[0009]本發明一實施例中，所述芯軸外徑略小於所述血管支架本體的內徑，所述改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內壁的間隙包括沿所述血管支架本體的徑向擠壓所述血管支架本體。
[0010]本發明一實施例中，所述塗層液以超聲噴塗工藝噴塗於所述血管支架本體外表面，超聲功率為0.5~1.5w。
[0011 ] 本發明一實施例中，所述血管塗層支架本體的內徑不等於所述血管塗層支架本體內壁的曲率半徑。
[0012]值得一提的是，在將芯軸同軸地貫通於所述腔體內前，還可在所述血管支架本體的外壁、內壁和側壁中至少一壁形成塗層，即本發明一實施例提供的血管塗層支架的製備方法包括在塗層表面再噴塗前述塗層液，該塗層液形成的塗層為第一塗層，該第一塗層覆蓋的塗層(即預先形成在血管支架本體表面的塗層)為第二塗層。也就是說，該第二塗層位於該第一塗層和該血管支架本體之間。優選地，所述塗層覆蓋所述血管支架本體的全部外表面(即外壁、內壁和側壁)。
[0013]當然，亦可在所述血管支架本體噴塗上所述塗層液(即形成第一塗層)後，在所述第一塗層表面再形成塗層。也就是說，該第二塗層全部或部分覆蓋該第一塗層。在一些實施例中，該第二塗層還完全覆蓋所述內壁。
[0014]本發明一技術方案還提供一種血管塗層支架，包括血管塗層支架本體和形成於所述血管塗層支架本體外壁和側壁的第一塗層，所述血管塗層支架還包括第二塗層，所述第二塗層位於所述第一塗層表面，或位於所述第一塗層與所述血管支架本體外表面之間。
[0015]該第二塗層可部分覆蓋所述血管支架本體的外表面。優選地，所述第二塗層完全覆蓋所述外表面(即外壁、側壁和內壁)。
[0016]本發明一實施例中，所述第一塗層還覆蓋血管塗層支架本體的部分內壁。
[0017]本發明一實施例中，所述血管塗層支架本體的內徑不等於所述血管塗層支架本體內壁的曲率半徑，所述內壁上的塗層包括若干分區，各分區之間相互隔開，該內壁上的塗層是謂不連續塗層。
[0018]在本發明一實施例中，所述第一塗層和第二塗層可皆為藥物塗層；或所述第一塗層為藥物塗層，所述第二塗層為非藥物塗層；或所述第一塗層和第二塗層可皆為非藥物塗層。當第一塗層和第二塗層皆為藥物塗層時，所述第二塗層中的藥物選擇非抑制支架內皮化的藥物。
[0019]本發明一實施例中，所述第一塗層和第二塗層可以是聚合物塗層。該聚合物塗層可加速血管支架本體在人體中的降解。例如，當該血管支架本體為鐵合金(包括純鐵及其合金)基體時，該聚合物可以是含有羧基的聚酯，比如聚乳酸及其衍生物。該第一塗層和第二塗層中的聚合物種類可不同。
[0020]本發明一實 施例中，該第一塗層為藥物塗層，該第二塗層為聚合物塗層。[0021]本發明一實施例中，所述塗層的厚度為2~50微米。
[0022]與現有技術相比，本發明提供的血管塗層支架製備方法能夠通過控制芯軸表面與血管支架本體內壁兩接觸面的接觸，並能結合傳統的噴塗工藝製備出外壁、側壁有塗層，內壁塗層可控的血管塗層支架，使得該血管塗層支架內壁無塗層或形成有不連續的塗層，其方法能靈活控制血管塗層支架內壁的塗層量，工藝簡單、條件易控制，獲得的血管塗層支架良品率聞。
[0023]通過上述血管塗層支架製備方法獲得的血管塗層支架由於其內壁無塗層或形成有不連續的塗層，有效降低了該血管塗層支架內壁塗層的量，因此，當該血管支架為藥物塗層支架時，將其內置血管後，能既起到抑制血管再狹窄的作用，又不會抑制支架內皮化或帶來其他副作用。
【專利附圖】

【附圖說明】[0024]圖1是現有血管支架的支架本體結構示意圖；
[0025]圖2是圖1所示的支架本體垂直於其軸線的橫截面圖；
[0026]圖3是本發明實施例血管塗層支架製備方法的工藝流程圖；
[0027]圖4是本發明實施例血管塗層支架製備方法中，表層材料為邵氏硬度D低於60的橡膠或軟塑料的芯軸穿設於血管支架本體的中空腔體中的狀態圖；
[0028]圖5是圖4中的芯軸經浸泡處理發生膨脹後其與血管支架本體的內壁無縫接觸的示意圖；
[0029]圖6是圖5中血管支架本體的支架杆與芯軸表面無縫接觸的放大圖；
[0030]圖7是在圖5所示的血管支架本體的支架杆上噴塗藥物塗層液後經乾燥形成的藥物塗層的結構示意圖；其中，在支架杆的內壁無藥物塗層；
[0031]圖8是本發明實施例血管塗層支架製備方法中，血管支架本體I經壓握處理後其內壁與邵氏硬度D高於86的芯軸表面接觸面的放大結構示意圖；
[0032]圖9是圖8沿A-A的截面圖；
[0033]圖10是圖8沿B-B的截面圖；
[0034]圖11是圖8沿C-C的截面圖；
[0035]圖12是在圖8所示的血管支架本體的支架杆上噴塗藥物塗層液後經乾燥形成的藥物塗層的結構示意圖；其中，在支架杆的內壁形成有不連續藥物塗層；
[0036]圖13是本發明實施例3血管塗層支架製備方法中血管支架本體I經壓握處理後其支架杆內壁與芯軸表面接觸面的放大結構示意圖；
[0037]圖14是圖13所示的血管支架本體的支架杆上噴塗藥物塗層液後經乾燥形成的藥物塗層的結構示意圖；其中，在支架杆的內壁形成有不連續藥物塗層；
[0038]圖15是本發明實施例血管塗層支架製備方法中的藥物塗層液採用超聲噴塗工藝示意圖；
[0039]圖16是本發明實施例5提供的血管塗層支架的示意圖；
[0040]圖17是本發明實施例6提供的血管塗層支架的示意圖。
【具體實施方式】[0041]為了使本發明的目的、技術方案及技術效果更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。
[0042]由於現有的血管藥物塗層支架一般大都是採用全塗層製備技術製備而成，導致該血管塗層支架內壁、外壁以及側壁均有藥物塗層。其中，內壁所存在的藥物塗層會被釋放進入血液中，循環至全身，對其他器官起到副作用，另外還會抑制血管塗層支架的內皮化，增加血栓形成的風險。因此，如果能對血管塗層支架內壁的藥物塗層進行有效控制，能有效克服現有血管塗層支架所存在的不足。
[0043]基於上述原由，本發明實施例提供了能有效控制內壁藥物塗層的血管塗層支架製備方法。該方法工藝流程如圖3所示，同時請參見圖4-15，其包括如下步驟:
[0044]S01.獲取血管支架本體I和芯軸2:獲取網格中空管狀的血管支架本體I和與血管支架本體I的中空腔體11相匹配的芯軸2 ；
[0045]S02.將芯軸2同軸地穿設於血管支架本體I的中空腔體11中，並控制兩者接觸面的接觸狀態:將步驟SOl中獲取的芯軸2穿設並卡設於血管支架本體I的中空腔體11中，使芯軸2外表面與血管支架本體I的內壁無縫接觸或部分接觸；
[0046]S03.在血管支架本體I上製備藥物塗層3:將藥物塗層液噴塗於S02中的中空腔體11穿設有芯軸2的血管支架本體I上，經乾燥處理後移除芯軸2，得到血管塗層支架，且所述血管塗層支架的內壁無藥物塗層3或形成有不連續的藥物塗層3。
[0047]具體地，在上述步驟SOl中，芯軸2與血管支架本體I的中空腔體11形狀匹配，因此，其能夠穿設於血管支架本體I的中空腔體11中，並能夠通過調節其直徑大小以及表面軟硬等因素，實現該芯軸2外表面與血管支架本體I的內壁的接觸狀態，如實現兩接觸面無縫接觸或部分接觸。因此，該芯軸2至少有如下實施例:
[0048]作為本發明第一種實施例，該芯軸2包括芯軸本體22和包覆在芯軸本體22表面的邵氏硬度D低於60的表層21。該表層21可為橡膠或軟塑料或其他柔性材料製成，其結構如圖4中所示的芯軸2結構。其中，該芯軸本體22可以是由金屬、陶瓷或硬塑料製備而成。
[0049]作為本發明第二種實施例，該芯軸2由邵氏硬度D低於60的材料如橡膠或軟塑料一體製備而成。
[0050]作為本發明第三種實施例，該芯軸2由邵氏硬度D高於86的材料一體製備而成。在具體實施例中，該芯軸2由邵氏硬度D高於86的金屬、陶瓷或塑料等材料製備而成。
[0051]作為本發明第四種實施例，該芯軸2包括芯軸本體22和包覆在芯軸本體22表面的邵氏硬度D高於86的材料層21，其結構如同圖4中所示的芯軸2結構。在具體實施例中，該邵氏硬度D高於86的材料層21由金屬、陶瓷或塑料等材料製備而成。其中，該芯軸本體22可以是有金屬、陶瓷或硬塑料製備而成。
[0052]應該理解的是，在芯軸2的第一和第二實施例中，邵氏硬度D低於60的數學表達式為邵氏硬度D ( 60。該第一和第二實施例的芯軸2可以實現該芯軸2表面與血管支架本體I內壁無縫接觸。在芯軸2的第三和第四實施例中，邵氏硬度D高於86的數學表達式為邵氏硬度D > 86。該第三和第四實施例的芯軸2由於其表面的硬度相對較大，且由於血管支架本體I內壁凹槽124或/和倒角125的存在，如圖8-10所示，芯軸2表面與血管支架本體I內壁接觸後兩觸面之間存在部分間隙，即兩接觸面是部分接觸的。
[0053]另外，在本發明實施例的教導下，採用其他結構的芯軸也在本發明實施例公開的範圍之內。
[0054]該步驟SOl中，血管支架本體I為網格中空管狀。具體的該血管支架本體I由支架杆12構成的具有內腔11的圓柱管狀結構，支架杆12呈網格狀結構。支架杆12截面包括支架杆外壁121、側壁122、內壁123，如圖7中所示的支架杆12的結構。其中，所有支架杆12的外壁121構成了血管支架本體I的外表面,所有支架杆12的內壁123構成了血管支架本體I的內表面。
[0055]對於本發明實施例，特別適宜選用支架杆12邊緣有一定倒角血管支架本體1，或特別適宜選用支架杆12截面呈不規則的圓形、橢圓形、梯形、方形等的血管支架本體1，即至少是部分支架杆12內壁與血管支架本體I內徑的圓弧不完全重合(即內壁的曲率半徑與支架內徑不同)的血管支架本體I。也即是本發明血管塗層支架製備方法實施例特別適合在該類至少是部分支架杆12內壁與血管支架本體I內徑的圓弧不完全重合的血管支架本體I上形成藥物塗層3。
[0056]在上述步驟S02中，芯軸2穿設並卡設於血管支架本體I的中空腔體11中的方式以及芯軸2外表面與血管支架本體I的內壁兩接觸面接觸狀態根據所選用的芯軸2硬度的不同有所不同。具體的當芯軸2的外層21的材料或芯軸2的整體材料為邵氏硬度D低於60的橡膠或軟塑料或其他材料時，即該芯軸2表面與血管支架本體I的內壁無縫接觸；當芯軸2的邵氏硬度D高於86時，即該芯軸2表面與血管支架本體I的內壁兩接觸面部分接觸。因此，芯軸2穿設並卡設於血管支架本體I的中空腔體11中的方式至少具有以下幾種實施例:
[0057]第一種實施例，如圖4-6所示，當芯軸2為上述步驟SOl中第一實施例，即芯軸2包括芯軸本體22和包覆在芯軸本體表面的表層21為邵氏硬度D低於60的橡膠或軟塑料層或其他材料時，先將芯軸2穿設於血管支架本體I的中空腔體11中，此時，兩者狀態如圖4所示，芯軸2的外表面與血管支架本體I內壁並沒發生無縫接觸。將兩者浸泡於試劑如正庚烷中，使表層21膨脹，待表層21膨脹直至芯軸2外表面與血管支架本體I的內壁無縫接觸後取出，取出後的表層21與血管支架本體I的內壁無縫接觸如圖5、6所示，具體地，血管支架本體I的支架杆12內壁與表層21形成緊密的接觸界面23，且兩者邊緣處24沒有縫隙。
[0058]第二種實施例，與該第一種實施例基本相同，不同之處在於在將芯軸2與血管支架本體I 一起置於試劑中浸泡時或之後，同時對血管支架本體I的外表面沿該血管支架本體I的徑向施加壓握作用(也可不施加該徑向力)，以減小血管支架本體I內徑，使得表層21與血管支架本體I的內壁如同圖5、6所示的無縫接觸。
[0059]第三種實施例，當芯軸為上述步驟SOl中芯軸2的第二實施例，即芯軸2整體材料為邵氏硬度D低於60的橡膠或軟塑料時，先將芯軸2的橡膠或軟塑料進行拉伸變形，降低芯軸2直徑，將芯軸2穿過血管支架本體I的中空腔體11後，除去拉伸作用，芯軸2變形復原，其外表面與血管支架本體I的內壁無縫接觸，該實施例中芯軸2穿過中空腔體11時和除去拉伸作用後芯軸2外表面與血管支架本體I的內壁的接觸狀態分別如同圖4、5所示的接觸狀態。其中，除去拉伸作用後的表層21與血管支架本體I的支架杆12內壁無縫接觸狀態如同圖6所示接觸狀態，支架杆12與表層21形成緊密的接觸界面23，且兩者邊緣處24沒有縫隙。
[0060]第四種實施例，與該第三種實施例基本相同，不同之處在於除去對芯軸2拉伸作用使其變形復原後，還包括對血管支架本體I的外表面施加壓握作用的步驟，以減小血管支架本體I內徑，使得表層21與血管支架本體I的內壁如同圖5、6所示的無縫接觸。
[0061]第五種實施例，當芯軸2為上述步驟SOl中芯軸2的第三、四實施例，即該芯軸的邵氏硬度D高於86時，先將芯軸2穿設於血管支架本體I的中空腔體11中，再對血管支架本體I外表面進行壓握處理，在壓握處理過程中血管支架本體I受力而變形，使其內徑減小，且呈現不規則形狀。當除去壓握的外力後，由於血管支架本體I尺寸有所反彈，又由於芯軸2的硬度相對較高，雖然在宏觀上看血管支架本體I的內壁與芯軸2外表面貌似無縫接觸，但是在顯微鏡下觀察，血管支架本體I的內壁與芯軸2外表面存在縫隙，兩者是部分接觸的。具體地，血管支架本體I的支架杆12內壁與芯軸2外表面接觸的狀態放大圖如圖8所示，由於支架杆12存在的凹槽124或倒角125，使得其內壁與芯軸2外表面接觸存在間隙。其中，沿圖8中A-A截面圖9可知，由於支架杆12凹槽124的存在，使得該處的支架杆12內壁與芯軸2外表面接觸存在間隙；沿圖8中B-B截面圖10可知，由於支架杆12倒角125的存在，使得該處的支架杆12內壁與芯軸2外表面接觸存在間隙；沿圖8中C-C截面圖11可知，由於支架杆12此處的內壁平整，因此，該處的支架杆12內壁與芯軸2外表面是無縫接觸，不存在間隙。
[0062]綜上，當芯軸2表層或整體的邵氏硬度D小於60時，通過前述方法，可使得芯軸2的外表面與血管支架本體I的內壁無縫接觸；當芯軸2表層或整體的邵氏硬度D大於86時，通過前述方法，可使得芯軸2的外表面與血管支架本體I的內壁部分接觸。
[0063]在上述步驟S03中，將藥物塗層液噴塗在經上述步驟S02處理後的血管支架本體I上後，藥物塗層液會粘附在血管支架本體I的外壁和側壁，也即是會粘附在支架杆12的外壁和側壁。同時，如果血管支架 本體I的內壁與芯軸2的外表面是無縫接觸，那麼無縫接觸的兩表面阻止了該藥物塗層液的進入，待藥物塗層液乾燥後，從而避免在血管支架本體I內壁形成藥物塗層3，如圖7所示，而只在血管支架本體I的支架杆12外壁121和側壁122形成藥物塗層3，在其內壁123沒有藥物塗層3的形成，也即是在血管塗層支架的內壁無藥物塗層3。
[0064]如果血管支架本體I的內壁與芯軸2的外表面是部分接觸，如上文步驟S02中的第五種實施例，部分接觸的兩表面之間具有間隙，在後續的噴塗處理過程中，藥物塗層液會通過血管支架本體I的內壁凹槽與芯軸2之間形成的間隙或/和血管支架本體I的內壁與芯軸2之間倒角所形成的間隙，如進入圖9中凹槽124處和圖10中倒角125處的間隙中並在乾燥過程中形成藥物塗層3，與此同時，藥物塗層液也會被阻止進入血管支架本體I的內壁與芯軸2的外表面之間的無縫接觸部分，如圖11所示的無縫接觸部分。因此，待乾燥後並移除芯軸2後，該無縫接觸部分沒有藥物塗層3的形成，而在兩接觸面有間隙部分則形成藥物塗層3，從而使得在血管支架本體I的支架杆12內壁123上形成有不連續的藥物塗層3，如圖12、14所示。當然，此時在血管支架本體I的支架杆12外壁121和側壁122形成藥物塗層3。
[0065]該步驟S03中，藥物塗層液噴塗於血管支架本體I上的方式優選噴塗的方式進行噴塗，具體的可以選用超聲噴塗工藝噴塗藥物塗層液，其工藝如圖15所示，按照上文步驟S02的方法將芯軸2穿過血管支架本體I的中並使得芯軸2外表面與血管支架本體I的內壁兩接觸面無縫接觸或部分接觸後，將芯軸2 —端固定在轉動軸4上，由轉動軸4帶動血管支架本體I轉動和沿著芯軸2的軸線方向來回移動。用於噴射藥物塗層液的噴嘴5固定在血管支架本體I正上方，藥物塗層液經過噴嘴5噴射後再經超聲霧化裝置6超聲霧化處理，使得霧化的藥物塗層液噴向血管支架本體I上。由於霧化後的藥物塗層液液滴非常小，易進入經上述步驟S02處理後的血管支架本體I各個部位，如可以進入上文步驟S02的第三種實施例中的血管支架本體I的內壁與芯軸2外表面間的縫隙裡，因此可以得到血管支架本體I的外壁、側壁有藥物塗層，內壁有不連續藥物塗層的血管塗層支架。其中，內壁的不連續藥物塗層可以是指，該藥物塗層包括若干相互隔開的分區；也可以是指，藥物塗層僅有一塊，且未完全覆蓋該內壁。
[0066]該藥物塗層液噴塗於血管支架本體I上的量可以根據實際生產的需要進行控制，在優選實施例中，該藥物塗層液噴塗於血管支架本體I上的量為待乾燥處理後形成藥物塗層3的厚度是2~30 μ m。
[0067]該步驟S03中藥物塗層液中含有藥物活性成分和/或聚合物。在優選實施例中，該藥物塗層液的溶質質量濃度為0.1~20%，該優選濃度有利於該藥物塗層液的噴塗，特別有利於噴塗。其中，當該藥物塗層液中含有藥物活性成分時，該藥物活性成分的含量優選為在藥物塗層3中含量是2~30 μ g/mm (以支架長度計)
[0068]在具體實施例中，該藥物活性成分為抗組織增生類藥物、抗血小板類藥物、抗血栓形成類藥物、抗炎症反應類藥物中的一種或幾種複合物；其中，抗組織增生類藥物可以但不僅僅是雷帕黴素、紫杉醇等，抗血小板類藥物可以但不僅僅是西洛他唑(Cilostazol)，抗血栓形成類藥物可以但不僅僅是肝素，抗炎症反應類藥物可以但不僅僅是地塞米松。
[0069]在另一具體`實施例中，當藥物塗層液含有聚合物時，該聚合物為丙交酯、乙交酯、ε -已內酯的均聚物或二者的共聚物或三者的共聚物；或者聚甲基丙烯酸丁酯、纖維素類，聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯、明膠、阿拉伯膠中的至少一種。
[0070]該含有藥物活性成分和聚合物優選種類能夠較好的防止血管再狹窄發生，利於血管塗層支架的內皮化，保證血運暢通。
[0071]在又一具體實施例中，藥物塗層液的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、三氯甲烷、三氯乙烷中的至少一種。當然也可以選用能夠溶解藥物活性成分和/或聚合物的其他溶劑。
[0072]該步驟S03中，經噴塗處理後的乾燥處理的目的是使得粘附在血管支架本體I上的藥物塗層液乾燥形成藥物塗層3，其乾燥處理的方式可以採用常規的乾燥方式，如常溫乾燥或烘乾。待乾燥處理後芯軸2的取出方式根據芯軸2的表面材料的硬度或者根據芯軸2卡設於血管支架本體I中的方式不同而不同，如當芯軸2是按照上文步驟S02中第一、二種實施例的方式卡設於血管支架本體I時，在乾燥處理過程中，發生膨脹的表層21會失去吸收的溶劑而導致其直徑縮小復原，因此，乾燥後可直接抽出芯軸2即可；當芯軸2是按照上文步驟S02中第三、四種實施例的方式卡設於血管支架本體I時，待乾燥處理後，再次對芯軸2施加外在的拉力，使得芯軸2變形直徑變小，此時直接將該芯軸2從在血管支架本體I的中空腔體11中抽出；當芯軸2是按照上文步驟S02中第五種實施例的方式卡設於血管支架本體I時，待乾燥處理後，直接對芯軸2施加外力，直接將該芯軸2從在血管支架本體I的中空腔體11中抽出。
[0073]由上述可知，本發明提供的血管塗層支架製備方法能夠通過控制芯軸2表面與血管支架本體I內壁兩接觸面的接觸，並能結合傳統的噴塗工藝製備出外壁、側壁有藥物塗層，且內壁無藥物塗層或形成有不連續的藥物塗層的內壁藥物塗層可控的血管塗層支架。而且尤其適合在至少是部分支架杆12內壁與血管支架本體I內徑的圓弧不完全重合的這一類血管支架本體I上形成內壁可控的藥物塗層。
[0074]相應地，本發明實施例還提供了血管塗層支架，該血管塗層支架可以採用上文所述的血管塗層支架製備方法製備獲得。因此，該血管塗層支架包括血管支架本體和結合在該血管支架本體表面和側面上的塗層，其中，血管支架本體的結構如圖4、5中所示的血管支架本體1，且在該血管支架本體I內壁無藥物塗層3或塗設有不連續的藥物塗層3，如圖
7、12和14所示。其中，該藥物塗層3可以是由第一塗層與第二塗層構成，且，第二塗層塗設與第一塗層的外表。
[0075]該藥物塗層3的材料也如同上文所述的藥物塗層液中的藥物活性成分和/或聚合物，在優選實施例中，該藥物塗層3的厚度為2~30 μ m。當該藥物塗層3含有藥物活性成分時，該藥物活性成分的含量優選為在藥物塗層中含量是2~30 μ g/mm。
[0076]由於在該血管塗層支架內壁無藥物塗層或形成有不連續的藥物塗層，有效降低了該血管塗層支架內壁的藥物塗層的量，因此，將其入血管後，能既起到抑制血管再狹窄的作用，又不會抑制支架內皮化或帶來其他副作用。
[0077]以下通過具 體的實施例對本發明實施例血管塗層支架及其製備方法做進一步說明。
[0078]實施例1
[0079]一種血管塗層支架及其製備方法，該血管塗層支架製備方法如下:
[0080]Sll:製備一芯軸2，如圖4所示，該芯軸2由不鏽鋼棒22和包覆在不鏽鋼棒22表面的矽橡膠管21組成，矽橡膠的邵氏硬度D值為50，該芯軸2外徑為0.9_ ;同時提供如圖4所示中的金屬支架本體即血管支架本體I,其內徑為1.0mm，其支架杆12的截面為邊緣有倒角的梯形；
[0081]S12:將芯軸2穿設於金屬支架本體I的中空腔體11中後一起放入正庚烷中浸泡2min後取出，矽橡膠吸收正庚烷後膨脹，金屬支架本體I尺寸不變，從而使得矽橡膠管21外壁與金屬支架本體I的支架杆12內壁無縫接觸，如圖5所示，顯微鏡下觀察支架杆12內壁均勻嵌入矽橡膠管21外表面，形成無縫接觸的界面13，支架杆12與芯軸2接觸的邊緣14沒有縫隙，如圖6所示。
[0082]S13:將金屬支架本體I與芯軸2固定在如圖15所示的轉動軸4上，通過轉動軸4帶動旋轉並沿著轉動軸4的軸向方向來回移動，藥物塗層溶液通過固定在金屬支架本體I上方的經過噴嘴5噴出後再經超聲霧化裝置6超聲霧化，落在支架表面，將噴塗後的金屬支架本體I連同芯軸2在空氣中乾燥至少5min，待矽橡膠管21中吸附的正庚烷揮發後，外徑變小，取下芯軸2，得到的支架杆12外壁121、側壁122形成有藥物塗層3，內壁123無藥物塗層3的單面塗層血管塗層支架，如圖7所示。其中，藥物塗層溶液為含有雷帕黴素的四氫呋喃溶液，雷帕黴素的含量為5% ;超聲噴塗設備為型號是MediCoat2000的超聲噴塗儀，其超聲功率設置為0.5~1.5w ;經藥物塗層溶液噴塗在支架杆12外壁121、側壁122所形成的藥物塗層3的厚度為20 μ m。
[0083]實施例2
[0084]一種血管塗層支架及其製備方法，該血管塗層支架製備方法如下:
[0085]S21:提供一金屬血管支架，內徑為IOmm,製備一芯軸2,該芯軸2為外徑略小於金屬支架本體內徑的聚四氟乙烯(PTFE)棒，該PTFE棒的邵氏硬度D為90 ;該金屬支架本體的結構如同實施例1中金屬支架本體I ;
[0086]S22:將芯軸2穿設於金屬支架本體的中空腔體11中後，將穿設有芯軸2的金屬支架本體放入壓握機中壓握處理，金屬支架本體直徑變小而PTFE芯軸2尺寸不變，由於PTFE芯軸2比較硬，壓握後金屬支架本體尺寸有回彈現象，且金屬支架本體的支架杆12截面會呈現出不規則的形狀，雖然宏觀支架杆12內壁與PTFE棒即芯軸2外壁無縫接觸，但在顯微鏡下觀察，金屬支架本體內壁與PTFE棒外壁存在縫隙，如圖8所示，從圖8中AA、BB、CC三個位置做截面圖，分別見圖9、10、11。AA處支架杆12內壁中間部分出現凹槽124，與芯軸2表面接觸後仍然存在縫隙處支架杆12邊緣出現一定倒角125的缺損，與芯軸2接觸後也存在縫隙，CC處支架杆12內壁恰好與芯軸2表面完全接觸；
[0087]S23:將金屬支架本體與芯軸2固定在如圖15所示的轉動軸4上，通過轉動軸4帶動旋轉並沿著轉動軸4的軸向方向來回移動，藥物塗層溶液通過固定在金屬支架本體上方的經過噴嘴5噴出後再經超聲霧化裝置6超聲霧化，落在支架表面，將噴塗後的金屬支架本體連同芯軸2放入30~60°C的烘箱中乾燥至少lOmin，取出PTFE棒，得到的支架杆12外壁、側壁形成有藥物塗層3，內壁形成有不連續的藥物塗層3的血管塗層支架，如圖12所示。其中，藥物塗層溶液為含有質量比為4:6的聚合物和肝素混合物，其中聚合物的質量百分含量為5% ;超聲噴塗設備為型號是MediCOat2000的超聲噴塗儀，其超聲功率設置為0.5~
1.5w ;經藥物塗層溶液噴塗在支架杆12外壁、側壁和部分內壁，所形成的藥物塗層3的厚度約為50 μ m。
[0088]實施例3
[0089]一種血管塗層支架及其製備方法，該血管塗層支架製備方法如下:
[0090]S31:提供一芯軸2，內徑為4.5mm，和如圖4所示中的金屬支架本體，內徑為5mm，即血管支架本體I,該芯軸2為不鏽鋼棒，其外徑略小於金屬支架本體的內徑；
[0091] S32:將芯軸2穿設於金屬支架本體的中空腔體中後，將穿設有芯軸的金屬支架本體放入壓握機中壓握處理，金屬支架本體直徑變小而不鏽鋼棒尺寸不變，由於不鏽鋼棒比較硬，壓握後金屬支架本體尺寸有回彈現象，且金屬支架本體的支架杆12截面會呈現出不規則的形狀，在顯微鏡下觀察，金屬支架本體內壁與不鏽鋼棒即芯軸2外壁存在縫隙，如圖13所示，具體地，支架杆12內壁出現凹槽124和其出現倒角125 ；
[0092]S33:將金屬支架本體與芯軸2固定在如圖15所示的轉動軸4上，通過轉動軸4帶動旋轉並沿著轉動軸4的軸向方向來回移動，藥物塗層溶液通過固定在金屬支架本體上方的經過噴嘴5噴出後再經超聲霧化裝置6超聲霧化，落在支架表面，將噴塗後的金屬支架本體連同芯軸2放入30~60°C的烘箱中乾燥至少5min，取出PTFE棒，得到的支架杆12外壁、側壁形成有藥物塗層3，內壁形成有不連續的藥物塗層3的血管塗層支架，如圖14所示。其中，藥物塗層溶液為含有聚合物和雷帕黴素的混合物，其質量含量百分含量均為1%;超聲噴塗設備為型號是Medicoat2000的超聲噴塗儀，其超聲功率設置為0.5~1.5w ;經藥物塗層溶液噴塗在支架杆上的塗層厚度約為35 μ m。
[0093]實施例4
[0094]一種血管塗層支架及其製備方法，該血管塗層支架製備方法如下:
[0095]S41:製備一芯軸，該芯軸為外徑為3.1mm的邵氏硬度D50的順丁橡膠管；同時提供如圖4所示中的金屬支架本體即血管支架本體1，其內徑為3.0mm ；
[0096]S42:對順丁橡膠管的芯軸進行拉伸處理，使其外徑尺寸變小，低於3.0mm以下時使其穿設於金屬支架本體的中空腔體中後，除去拉伸作用的外力，使得順丁橡膠管外徑尺寸恢復至原有尺寸，則金屬支架本體內壁與順丁橡膠管外壁無縫接觸，顯微鏡下觀察發現，金屬支架本體支架杆內壁均勻嵌入順丁橡膠管外壁；
[0097]S43:將金屬支架本體與順丁橡膠管芯軸固定在如圖15所示的轉動軸4上，通過轉動軸4帶動旋轉並沿著轉動軸4的軸向方向來回移動，藥物塗層溶液通過固定在金屬支架本體I上方的經過噴嘴5噴出後再經超聲霧化裝置6超聲霧化，落在支架表面，藥物塗層厚度達到15 μ m時，停止噴塗，再次對順丁橡膠管施加拉伸外力將其拉伸後從金屬支架本體腔體中取出，得到金屬支架本體的支架杆外壁，側壁有藥物塗層，內壁無藥物塗層的血管塗層支架。其中，藥物塗層溶液為含3%聚乳酸和3%雷帕黴素的乙酸乙酯溶液；超聲噴塗設備為型號是MediCOat2000的超聲噴塗儀，其超聲功率設置為0.5~1.5w ;經藥物塗層溶液噴塗在支架杆的塗層厚度約為20 μ m。
[0098]實施例5
[0099]一種血管塗層支架及其製備方法，該血管塗層支架製備方法如下: [0100]S51:提供一芯軸2和如圖4所示中的內徑為1.6mm金屬支架本體即血管支架本體I ;其中，該芯軸2包括直徑為1.3_的不鏽鋼圓柱本體，在圓柱表面塗上潤滑油後，將厚度為0.01mm的聚四氟乙烯(PTFE)薄膜均勻裹在不鏽鋼圓柱表面，該PTFE膜的邵氏硬度為30，經過多層PTFE膜纏繞，直至不鏽鋼圓柱表面PTFE膜的總厚度至少是0.2mm ；
[0101]S52:將芯軸穿設於金屬支架本體的中空腔體中後，將穿設有芯軸的金屬支架本體放入壓握機中壓握處理，金屬支架本體直徑變小直至其內壁與芯軸的PTFE薄膜無縫接觸，在顯微鏡下觀察，金屬支架本體的支架杆截面為帶有倒角的不規則方形，金屬支架本體內壁已經均勻嵌入PTFE膜上；
[0102]S53:將金屬支架本體與芯軸固定在如圖15所示的轉動軸4上，通過轉動軸4帶動旋轉並沿著轉動軸4的軸向方向來回移動，藥物塗層溶液通過固定在金屬支架本體I上方的經過噴嘴5噴出後再經超聲霧化裝置6超聲霧化，落在支架表面，噴塗接觸後，取下不鏽鋼柱，然後將PTFE膜拉伸變形，從而使之與支架內壁分離，得到的金屬支架本體外壁和側壁有藥物塗層，內壁沒有藥物塗層的血管塗層支架。其中，藥物塗層溶液為含有質量百分濃度0.1%~15%的聚乳酸溶液，在另一實施例中，該聚乳酸溶液為0.1%~10% ;超聲噴塗設備為型號是MediCOat2000的超聲噴塗儀，其超聲功率設置為0.5~1.5w ;經藥物塗層溶液噴塗在支架杆的塗層厚度約為5 μ m。
[0103]實施例6
[0104]將實施例5製備的外壁和側壁有第一塗層，內壁沒有第一塗層的單面塗層支架，直接固定在轉動軸4上，支架管腔內無芯軸，然後對整個支架杆進行均勻噴塗，噴塗溶液含聚乳酸0.5%，噴塗結束後，得到具有兩層塗層的支架，即在第一塗層表面還形成有第二塗層(聚合物塗層)，且第二塗層覆蓋該單面塗層支架的外壁、內壁和側壁。最終支架外壁塗層總厚度約15 μ m，噴塗儀參數同實施例5。
[0105]實施例7
[0106]一種血管塗層支架及其製備方法，該血管塗層支架製備方法如下:
[0107]S71:提供內徑為1.2mm金屬支架本體即血管支架本體I ;將支架直接固定在噴塗儀旋轉軸4上，對整個支架進行噴塗，噴塗溶液含有0.5%的聚乳酸，得到內外壁均有第二塗層的支架，第二塗層厚度為10~15 μ m。
[0108]S72:提供芯軸2包括直徑為1.0mm的不鏽鋼圓柱本體，在圓柱表面塗上潤滑油後，將厚度為0.01mm的聚四氟乙烯(PTFE)薄膜均勻裹在不鏽鋼圓柱表面，該PTFE膜的邵氏硬度為30，經過多層PTFE膜纏繞，直至不鏽鋼圓柱表面PTFE膜的總厚度至少是0.2mm ；
[0109]S73:將芯軸穿設於S71製備好的有塗層的金屬支架本體的中空腔體中後，將穿設有芯軸的金屬支架本體放入壓握機中壓握處理，金屬支架本體直徑變小直至其內壁與芯軸的PTFE薄膜無縫接觸，在顯微鏡下觀察，金屬支架本體的支架杆截面為帶有倒角的不規則方形，金屬支架本體內壁已經均勻嵌入PTFE膜上；
[0110]S74:將金屬支架本體與芯軸固定在如圖15所示的轉動軸4上，通過轉動軸4帶動旋轉並沿著轉動軸4的軸向方向來回移動，藥物塗層溶液通過固定在金屬支架本體I上方的經過噴嘴5噴出後再經 超聲霧化裝置6超聲霧化，落在支架表面，噴塗接觸後，取下不鏽鋼柱，然後將PTFE膜拉伸變 形，從而使之與支架內壁分離，得到的金屬支架本體有兩層塗層，即第二塗層為聚合物塗層，分布在支架本體的內壁、外壁和側壁，第一塗層為藥物塗層，且第一塗層只分布在外壁和側壁，即整個支架的外壁和側壁有藥物塗層，內壁只有聚合物塗層而沒有藥物塗層。此藥物塗層溶液為含有質量百分濃度3%的聚乳酸和3%的雷帕黴素，超聲噴塗設備為型號是Medicoat2000的超聲噴塗儀，其超聲功率設置為0.5~1.5w ;經藥物塗層溶液噴塗在支架杆的外壁的塗層厚度約為20 μ m。
[0111]對比實施例
[0112]獲取如實施例1中的血管支架本體，不在其中空腔體穿設芯軸，而是直接將該血管支架本體直接固定在如圖15所示的轉動軸4上，通過轉動軸4帶動以100~300r/min的速率旋轉並沿著轉動軸4的軸向方向來回移動，藥物塗層溶液通過固定在金屬支架本體I上方的經過噴嘴5噴出後再經超聲霧化裝置6超聲霧化，落在支架表面，將噴塗後的金屬支架本體I乾燥，得到的血管塗層支架內外表面有均勻的塗層。
[0113]以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
【權利要求】
1.一種血管塗層支架製備方法，包括如下步驟: 將芯軸同軸地貫通於血管支架本體的腔體內，所述芯軸表層或整體的邵氏硬度D小於60 ； 改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內壁的間隙，直至兩者無縫接觸； 將塗層液噴塗於所述血管支架本體；和 移除所述芯軸。
2.—種血管塗層支架製備方法，包括如下步驟: 將芯軸同軸地貫通於血管支架本體的腔體內，所述芯軸表層或整體的邵氏硬度D大於86 ； 改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內壁的間隙，直至兩者部分接觸； 將塗層液噴塗於所述血管支架本體；和 移除所述芯軸。
3.如權利要求1或2所述的血管塗層支架製備方法，其特徵在於，所述製備方法還包括在將芯軸同軸地貫通於所述腔體內前，在所述血管支架本體的外壁、內壁和側壁中至少一壁形成塗層。
4.如權利要求1或2所述的血管塗層支架製備方法，其特徵在於，所述製備方法還包括在所述塗層液形成的塗層表面形成塗層。
5.如權利要求1或2所述的血管塗層支架製備方法，其特徵在於:所述表層可發生彈性形變,且外徑大於所述血管支架本體的內徑,所述將芯軸同軸地貫通於所述腔體內和改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內部的間隙包括:拉伸所述芯軸至所述芯軸的外徑小於所述內徑；將所述芯軸同軸地貫通所述血管支架本體；除去拉伸作用至所述芯軸恢復形變。
6.如權利要求1或2所述的血管塗層支架製備方法，其特徵在於，所述芯軸外徑大致與所述血管支架本體的內徑匹配，所述改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內部的間隙包括:將貫通有所述芯軸的血管支架本體置於試劑中浸泡，直至所述芯軸表層膨脹至所述芯軸外表面與血管支架本體的內壁無縫接觸或部分接觸後從所述試劑中取出。
7.如權利要求1或2所述的血管塗層支架製備方法，其特徵在於:所述芯軸外徑略小於所述血管支架本體的內徑，所述改變所述芯軸的外表面與所述血管支架內壁的間隙包括沿所述血管支架本體的徑向擠壓所述血管支架本體。
8.如權利要求1或2所述的血管塗層支架製備方法，其特徵在於，所述塗層液以超聲噴塗工藝噴塗於所述血管支架本體外表面，超聲功率為0.5~1.5w。
9.如權利要求1或2所述的血管塗層支架製備方法，其特徵在於，所述血管塗層支架本體的內徑不等於所述血管塗層支架本體內壁的曲率半徑。
10.一種血管塗層支架，包括血管塗層支架本體和形成於所述血管塗層支架本體外壁和側壁的第一塗層，其特徵是，所述血管塗層支架還包括第二塗層，所述第二塗層位於所述第一塗層表面，或位於所述第一塗層與所述血管支架本體外表面之間。
11.如權利要求10所述的血管塗層支架，其特徵在於，所述血管塗層支架本體的內徑不等於所述血管塗層支架本體內壁的曲率半徑，所述內壁上的塗層包括若干分區，各分區之間相互隔開。
12.如權利要求10所述的血管塗層支架，其特徵在於，所述第一塗層還覆蓋所述血管塗層支架本體的部分內壁。
13.如權利要求12所述的血管塗層支架，其特徵在於，所述第二塗層覆蓋所述外壁、側壁和內壁中至少一壁。
14.如權利要求11-13任一項所述的血管塗層支架，其特徵在於，所述第一塗層和第二塗層皆為藥物塗層；或所述第一塗層為藥物塗層，所述第二塗層為非藥物塗層；或所述第一塗層和第二塗層皆為聚合物塗層。
【文檔編號】A61F2/82GK103705324SQ201310752335
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月31日 優先權日:2013年12月31日
【發明者】陳麗萍, 譚茂彩, 張德元, 孫宏濤 申請人:先健科技(深圳)有限公司