一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架及其製備方法
2023-09-09 16:17:15
專利名稱：一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架及其製備方法
技術領域：
本發明屬醫療器械領域，涉及一種藥物塗層支架及其製備方法，特別涉及一種覆蓋有均勻緻密砷氧化物薄膜的血管支架及其製備方法。
背景技術：
心血管疾病是嚴重威脅人類生命和健康的常見疾病，血管支架已成為心血管及外周血管阻塞病變進行介入治療的主要手段。自1986年Sigwart等人在人體放置第一例冠狀動脈支架(PTCA支架)以來，該技術發展迅速，目前已佔此類疾病治療的90％以上。但該技術的最大缺陷是支架術後再狹窄的發生，從目前統計數字來看，支架術後再狹窄率為15％～30％左右。支架術後再狹窄的原因在於支架擴張造成血管內膜損傷後誘發了血管平滑肌細胞過渡增殖，從而導致血管內膜增生，結果造成支架術後的再狹窄。血管平滑肌細胞(SMC)的增殖和遷移是引起血管內膜增生、和導致再狹窄的主要原因。預防再狹窄的方法主要有藥物治療、局部治療、基因治療、機械治療。在眾多預防再狹窄方法中，藥物塗層支架已成為目前國際公認的首選方法，藥物塗層支架是通過支架負載藥物在病變部位緩慢釋放來預防及降低再狹窄的，可將再狹窄率減低到10％以下。目前支架塗層藥物的選擇大多數以抑制SMC增殖和遷移為主，如紫杉醇和雷帕黴素洗脫支架。正常的血管SMC增殖和凋亡之間維持著相對的平衡，因此控制血管SMC細胞的凋亡可以作為治療再狹窄的一種新途徑。CN1657023A報導，以As2O3作為藥物塗層製備控釋洗脫支架。研究結果表明，As2O3藥物塗層支架植入健康雜種成年犬冠狀動脈後，觀察支架段血管無炎症，無血栓形成，無動脈壁變薄，無動脈瘤形成，無中膜外膜壞死，心肝脾肺腎腦等組織無病理性損害，表明As2O3藥物塗層支架具有良好的組織相容性和安全性；支架植入後4周，藥物塗層支架組較純支架組內膜增生程度明顯減少，管腔顯著增大。可見控制血管SMC細胞的凋亡可以作為治療再狹窄的一種新方法，As2O3可以作為一種有效的控制細胞凋亡的藥物。但現有的血管支架上的薄膜大多是聚合物，塗層都為兩層以上，它們存在著與基體結合不夠緊密的問題，從而影響藥效的發揮。目前常用的藥物塗層支架的製備方法是將聚合物與藥物製成混合液，塗敷到金屬支架表面，溶劑乾燥後即在支架表面形成一層聚合物藥物塗層。但聚合物塗層與金屬表面不能形成化學鍵合，所以不能在塗層與支架之間產生很強的結合力，並且塗層比較僵硬缺少彈性。在支架表面覆蓋藥物的方法也在不斷的更新，主要是通過增加表面活性和粗糙度提高膜與支架的結合強度，但是，在本質上不能解決因聚合物與支架之間不能形成化學鍵合而導致結合力較小，膜易脫落，彈性較差的問題。
發明內容
針對現有血管支架的藥物塗層為多層，存在藥物與支架結合不夠緊密的問題，以及現有方法製備出來的薄膜存在易脫落及彈性較差的問題，本發明提供一種薄膜不易脫落且彈性較好的覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架及其製備方法。一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架，它包括支架和藥物塗層，所述藥物塗層只有砷的氧化物薄膜層。覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架的製備方法，它依次包括以下步驟a.用分子束外延在支架上生長砷膜在分子束外延生長裝置的生長室內放置有固體砷；將支架放入該生長室內，在As4氣氛下控制支架的襯底溫度580～610℃，生長室真空度≤5×10-11T，生長時間0.2～8h，即完成砷膜在支架上的生長；b.將鍍膜後的支架置於空氣中自然氧化，即得到目的產物。覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架的另一種製備方法依次包括以下步驟a.用蒸發鍍膜的方法在支架表面鍍砷首先將裸支架懸掛於託架上放入石英管中，抽真空並在真空狀態下放入砷顆粒，密封石英管；然後將密封石英管放入加熱爐中加熱，加熱溫度為700～800℃，加熱時間為1～20min；b.將鍍膜後的支架置於空氣中自然氧化，即得到目的產物。本發明用砷的氧化物作藥物層來誘導平滑肌細胞(SMC)凋亡防止再狹窄。砷是銀灰色半金屬，和高分子聚合物相比，與金屬之間可以有更好的結合。本發明在支架上直接鍍砷後進行氧化，其藥物成分不含聚合物，且砷氧化物只為一層，經實驗驗證，直接鍍在支架上的砷膜不易脫落而且有較好的韌性和彈性。同時，本發明方法利用了砷的揮發性，通過控制砷在真空狀態下的加熱而直接將固態砷鍍在支架表面；本發明分別用分子束外延設備和蒸發鍍膜設備在支架表面鍍砷，然後將鍍膜後的支架置於空氣中自然氧化，得到砷的氧化物藥物層，所得藥物塗層與支架之間具有較強的結合力，砷膜不易脫落；同時，所得藥物塗層具有良好的彈性，在支架發生彎曲變形時砷膜也可隨之變化，不發生藥物層脫落的現象；用本發明所得的砷氧化物薄膜血管支架對兔子支架術後內膜增生進行實驗證實，結果表明，本發明所述產品可以很好的抑制內膜增生，防止再狹窄，並且製備方法簡單適用，利於推廣應用。
圖1是具體實施方式
六所用裝置結構示意圖。
具體實施例方式
具體實施方式
一一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架，它包括支架和藥物塗層，所述藥物塗層只有砷的氧化物薄膜層。本發明在支架基體表面成功製備了砷氧化物薄膜，該砷氧化物薄膜只為一層結構，雖然所得到的砷氧化物薄膜與基體的結合性質還在進一步研究中，但實驗結果證實該薄膜均勻緻密，其與基體的結合力較現有薄膜的確有了極大的提高。
具體實施方式
二現有的以As2O3作為藥物塗層的支架材質為不鏽鋼，由於不鏽鋼不具有記憶效應，所以不利於在體內的融合；本發明選用的支架成分為鎳鈦合金，由於鎳鈦合金具有記憶效應，所以可以極好地與血管適應，避免身體受到不應有的損害。支架每平方毫米的藥物含量為1.6～3.2μg，塗層厚度為0.2～3μm。實驗驗證，該藥物含量可以很好的起到治療作用。
具體實施方式
三本實施方式為一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架的製備方法，它依次包括以下步驟a用分子束外延在支架上生長砷膜在分子束外延生長裝置的生長室內放置有固體砷；將支架放入該生長室內，在As4氣氛下，控制支架的襯底溫度580～610℃，生長室真空度≤5×10-11T，通過控制以上條件可以得到砷膜的生長速率為0.51～1.1μm/h，通過控制生長時間可以在支架表面得到不同厚度的砷膜，經實驗驗證，將生長時間控制在0.2～8h，即可得到需要厚度的砷膜，從而完成砷膜在支架上的生長；b.將鍍膜後的支架置於空氣中自然氧化，即得到目的產物。通過控制砷膜的生長時間不同，可以得到不同藥物含量的塗層支架，使每平方毫米支架表面的藥物含量為1.6～3.2μg，塗層厚度為0.2～3μm即可。本實施方式所述的支架為裸支架，也就是經過處理後獲得清潔表面的支架，其處理方法可以是現在任何一種通用的方法。將鍍膜後的支架置於空氣中自然氧化，其氧化時間是沒有限制的，目的是要使其充分氧化，理論上說氧化時間越長越好。襯底溫度是利用襯底加熱裝置進行加熱，襯底加熱裝置可以是電阻絲，可以先將支架基體放在託盤或坩堝內，然後對託盤或坩堝進行加熱，然後用熱電偶進行測量即可。將所得支架壓縮於球囊上，塑膠袋封裝，環氧乙烷滅菌消毒備用，可以製成1.6μg/mm2、2.4μg/mm2、3.2μg/mm2三種濃度的砷的氧化物藥物塗層支架使用。
具體實施方式
四本實施方式的具體工藝參數為襯底溫度580～610℃，生長室背景真空度≤5×10-11T，其生長速率0.51μm/h；其它與具體實施方式
三相同。
具體實施方式
五本實施方式為將支架進行處理使其成為裸支架的一種方法。在支架放入生長室之前進行以下處理過程將支架經丙酮三氯乙烯去油汙後，經按摩爾比H2SO4∶H2O2∶H2O＝5～6∶0.8～1.2∶0.8～1.2的腐蝕液腐蝕去除表面機械損傷層，再經20MΩ去離子水清洗，甩幹後在分子束外延生長裝置的進樣室經200～230℃加熱預處理1～1.5小時後進緩衝室，再在緩衝室經400～450℃加熱除氣後再進入生長室。在生長室內放置有砷顆粒，在砷顆粒揮發出的As4氣氛下可以去除支架表面的氧化膜，從而獲得清潔表面；其過程可由高能電子衍射原位監控。
具體實施方式
六本實施方式的覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架的製備方法，它依次包括以下步驟a.用蒸發鍍膜的方法在支架表面鍍砷首先將裸支架3懸掛於託架2上放入石英管4中，具體結構參照圖1，抽真空並在真空狀態下放入砷顆粒1，密封石英管4；然後將密封石英管4放入加熱爐中加熱，加熱溫度為700～800℃，加熱時間為1～20min；通過控制加熱時間與加熱溫度可以控制砷顆粒1的揮發程度，從而控制在支架3表面得到不同厚度與緻密度的砷膜。b.將鍍膜後的支架3置於空氣中自然氧化，支架3表面變為砷的氧化物塗層，從而得到目的產物。
本發明所述藥物支架可以採用鎳鈦合金作為支架基體，也可用其他一切可用於人體內植入的血管支架作為支架基體，都在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1.一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架，它包括支架和藥物塗層，其特徵在於所述藥物塗層只有砷的氧化物薄膜層。
2.根據權利要求1所述的一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架，其特徵在於所述支架成分為鎳鈦合金。
3.根據權利要求1或2所述的一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架，其特徵在於支架上每平方毫米的藥物含量為1.6～3.2μg，塗層厚度為0.2～3μm。
4.一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架的製備方法，其特徵在於它依次包括以下步驟a.用分子束外延在支架上生長砷膜在分子束外延生長裝置的生長室內放置有固體砷；將支架放入該生長室內，在As4氣氛下控制支架的襯底溫度580～610℃，生長室真空度≤5×10-11T，生長時間0.2～8h，即完成砷膜在支架上的生長；b.將鍍膜後的支架置於空氣中自然氧化，即得到目的產物。
5.根據權利要求4所述的一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架的製備方法，其特徵在於支架放入生長室之前，將支架經丙酮三氯乙烯去油汙後，經按摩爾比H2SO4∶H2O2∶H2O＝5～6∶0.8～1.2∶0.8～1.2的腐蝕液腐蝕去除表面機械損傷層，再經20MΩ去離子水清洗，甩幹後在分子束外延生長裝置的進樣室經200～230℃加熱預處理1～1.5小時後進緩衝室，再在緩衝室經400～450℃加熱除氣後再進入生長室。
6.一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架的製備方法，其特徵在於它依次包括以下步驟a用蒸發鍍膜的方法在支架表面鍍砷首先將裸支架懸掛於託架上放入石英管中，抽真空並在真空狀態下放入砷顆粒，密封石英管；然後將密封石英管放入加熱爐中加熱，加熱溫度為700～800℃，加熱時間為1～20min；b.將鍍膜後的支架置於空氣中自然氧化，即得到目的產物。
全文摘要
一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架及其製備方法，涉及一種藥物塗層支架及其製備方法。現有血管支架存在藥物塗層與支架結合不夠緊密以及薄膜易脫落及彈性較差的問題。一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架，其藥物塗層只有砷的氧化物薄膜層。一種覆蓋有砷氧化物薄膜的血管支架的製備方法，它依次包括用分子束外延在支架上生長砷膜和將鍍膜後的支架置於空氣中自然氧化的步驟；另一種製備方法依次包括用蒸發鍍膜的方法在支架表面鍍砷和將鍍膜後的支架置於空氣中自然氧化的步驟。本發明的薄膜具有不易脫落且彈性較好的優點；本發明製備方法簡單適用，利於推廣應用。
文檔編號A61L27/50GK1751667SQ20051001046
公開日2006年3月29日 申請日期2005年10月21日 優先權日2005年10月21日
發明者鄭玉峰, 王鵬, 成豔, 李超, 李春江 申請人:哈爾濱工程大學