製備氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法
2023-09-12 05:21:55 2
專利名稱：製備氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備氨基甲酸(R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯的方法。更具體地， 本發明涉及一種製備氨基甲酸(R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，其包括芳基酮的對映體選擇性酶還原。
背景技術：
如美國專利申請公開No. 2006/0258718A1所公開，具有抗痙攣活性的氨基甲酸 (R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯(以下簡稱「氨基甲酸酯化合物」)用於治療中樞神經系統紊亂，尤其包括焦慮、抑鬱、痙攣、癲癇、偏頭痛、躁鬱症、藥物濫用、吸菸、注意缺陷多動障礙 (ADHD)、肥胖、失眠、神經性疼痛、中風、認知障礙、神經變性、中風和肌肉痙攣。根據其四唑部分中「N」的位置，氨基甲酸酯化合物分為兩種位置異構體四唑-1-基(以下簡稱「1N四唑」)和四唑-2-基(以下簡稱「2N四唑」)。製備氨基甲酸酯化合物時四唑的引入導致兩種位置異構體1 1的混合物，在藥用時需要將其各自分離。由於具有手性，氨基甲酸酯化合物用作藥物時必須具有高光學純度以及化學純度。基於此，美國專利申請公開No. 2006/0258718A1採用純對映體(R)-芳基-氧雜環丙烷(OO-aryl-oxirane)作為起始原料，於溶劑中在適當鹼的存在下通過與四唑的開環反應將其轉化為醇中間體，然後向醇中間體中引入氨基甲醯基團。為了分離和純化由此製備的IN和2N位置異構體，可以在形成醇中間體或氨基甲酸酯後進行柱層析。為用於上述製備方法，(R) -2-芳基-氧雜環丙烷可以通過各種途徑從光學活性原料如取代的(R)-苦杏仁酸衍生物來合成，或者通過α-滷代芳基酮的不對稱還原-成環反應來獲得，或者通過將外消旋的2-芳基-氧雜環丙烷混合物分離為其單獨的對映體來獲得。就其本身而言，(R)_2-芳基-氧雜環丙烷是一種昂貴的化合物。另外，由於四唑的低親核性，(R)_2-芳基-氧雜環丙烷與四唑的開環反應需在相對高的溫度下進行。但是，由於在110 120°c四唑開始自發地分解，開環反應仍然具有很高的失控反應風險。就反應的選擇性而言，由於(R)-2-芳基-氧雜環丙烷和四唑各自具有兩個反應位點，它們之間的開環反應在苄基或末端位置得到IN-或2N-四唑的取代物，導致共計4種位置異構體的混合物。因此，單獨的位置異構體產率較低，並且難以分離和純化。
發明內容
技術問題本發明的一個方面是提供一種新的製備(R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯的方法。技術方案為實現以上方面，本發明提供一種製備化學式1所示的氨基甲酸(R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括將化學式2所示的芳基酮進行對映體選擇性酶還原；以及將化學式3所示的(R)-構型醇化合物氨基甲醯化[化學式1]
權利要求
1. 一種製備化學式1所示的氨基甲酸芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括 將化學式2所示的芳基酮進行對映體選擇性酶還原以形成化學式3所示的(R)-構型醇化合物；以及氨基甲醯化所述醇； [化學式1]
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述對映體選擇性酶還原在反應混合物中進行， 所述反應混合物包括化學式1的所述化合物；與胺基酸序列SEQ ID NO=USEQ ID NO 2, SEQ ID NO :3或SEQ ID NO :4至少60%同源的氧化還原酶；還原過程中被氧化並連續再生的輔因子NADH或NADPH ；包含化學式RxRyCHOH所示仲醇的共底物，其中Rx表示個數為χ的碳，χ為1-10的整數，Ry表示個數為y的氫，y為χ值二倍加二的整數；以及適當的緩衝液。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述氧化還原酶分別通過核酸序列SEQID NO 5, SEQ ID NO 6,SEQ ID NO :7 或 SEQ IDNO :8 編碼，或通過與 SEQ ID NO :5、SEQ ID NO :6、SEQ ID NO 7或SEQ ID NO :8雜交的核酸序列編碼。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述氧化還原酶分離自木蘭假絲酵母(Candida magnolia)、越橘假絲酵母(Candida vaccinii)或穴兔(Oryctolagus cun iculus)。
5.根據權利要求2所述的方法，其中所述氧化還原酶以完全純化狀態、部分純化狀態存在於反應混合物中，或存在於表達其的微生物細胞中。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述氧化還原酶存在於表達其的微生物細胞中， 其細胞為天然、透性化或溶解狀態。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述微生物細胞為轉化的大腸桿菌(Escherichiacoli)細胞。
8.根據權利要求2所述的方法，其中所述氧化輔因子的再生來自於所述共底物的氧化。
9.根據權利要求2所述的方法，其中所述共底物為選自下組的仲醇2-丙醇、2-丁醇、 2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-庚醇和2-辛醇。
10.根據權利要求2所述的方法，其中所述氧化還原酶作用於化學式2芳基酮的還原和共底物的氧化。
11.根據權利要求1所述的方法，其中所述氨基甲醯化步驟是通過將化學式3的 (R)-構型醇化合物與無機氰酸鹽和有機酸進行反應實施的。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述氨基甲醯化步驟是通過水解化學式3的 (R)-構型醇化合物與異氰酸酯化合物之間的反應產物實施的，所述異氰酸酯化合物選自下組氯磺酸異氰酸酯、三氯乙醯基異氰酸酯和三甲基甲矽烷基異氰酸酯。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述氨基甲醯化步驟是通過將氨引入到化學式3 的(R)-構型醇化合物與羰基化合物之間的反應產物實施的，所述羰基化合物包括1，1』-羰基二咪唑、氨基甲醯滷化物、二琥珀醯碳酸酯、光氣、三光氣或氯甲酸酯。
14.根據權利要求1所述的方法，在對映體選擇性酶還原步驟和氨基甲醯化步驟中至少一個之後還包括結晶步驟。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述結晶步驟包括向反應產物中加入選自下組的增溶劑丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，4_ 二噁烷、1-4個碳原子的低級醇及其混合物；和向其中加入選自下組的沉澱劑水、1-4個碳原子的低級醇、乙醚、戊烷、己烷、環己烷、 庚烷及其混合物。
16.根據權利要求1所述的方法，還包括製備化學式2的芳基酮的步驟，其通過下述化學式4的芳基酮與下述化學式5的四唑之間的取代反應製備
17.根據權利要求16所述的方法，還包括結晶步驟，其包括向取代反應得到的產物中加入選自下組的增溶劑丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，4_ 二噁烷、1-4個碳原子的低級醇及其混合物；和加入選自下組的沉澱劑水、1-4個碳原子的低級醇、乙醚、戊烷、己烷、環己烷、庚烷及其混合物。
18.製備下述化學式3所示醇化合物的方法，通過下述化學式2所示芳基酮的對映體選擇性酶還原[化學式2]
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述氧化還原酶分別通過核酸序列SEQID NO 5、SEQ ID NO :6,SEQ ID NO :7 或 SEQID NO :8 編碼，或通過與 SEQ ID N0:5、SEQ ID NO :6、 SEQ ID NO 7或SEQ ID NO 8雜交的核酸序列編碼。
20.根據權利要求18所述的方法，其中所述氧化還原酶分離自木蘭假絲酵母、越橘假絲酵母或穴兔。
全文摘要
本發明公開了一種製備氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括相應芳基酮的對映體選擇性酶還原以及所得醇的氨基甲醯化。
文檔編號C07D257/04GK102574821SQ201080046299
公開日2012年7月11日 申請日期2010年10月15日 優先權日2009年10月15日
發明者嚴戊鎔, 李東昊, 李大元, 李炫錫, 林詳哲, 金羲浩 申請人:愛思開生物製藥株式會社