含吉非替尼層的血管內塗層支架的製作方法

2023-09-12 16:14:05 1

含吉非替尼層的血管內塗層支架的製作方法
【專利摘要】本實用新型提供了一種含吉非替尼層的血管內塗層支架，包括支架本體和塗層，塗層包覆於支架本體表面上，塗層包括：包覆於支架本體上的至少一層吉非替尼層和包覆於塗層最外層的高分子多聚物層。本實用新型提供的血管內塗層支架的塗層中插設至少一層吉非替尼層，使得該支架能在選擇性抑制血管內平滑肌細胞增殖及促進受損血管內皮細胞上皮化。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本實用新型涉及心血管醫療領域，特別地，涉及一種含吉非替尼層的血管內塗層 支架。 含吉非替尼層的血管內塗層支架

【背景技術】
[0002] 1987年，Sigwart等首次將血管內金屬支架用於冠狀動脈。冠狀動脈支架是一種 由硬質金屬或合金材料製成的血管內支撐器，它具有良好的可塑性和幾何穩定性，可在閉 合狀態下經導管送至病變部位，經氣囊擴張等方法展開後能起到支撐血管的作用。但由於 支架無法避免組織增生，再加之金屬本身的血栓源性。在支架植入後仍有10 %?30 %機率 發生血管再狹窄（ISR)。再狹窄一旦發生，治療過程比自然的冠狀動脈狹窄更加複雜而困 難。因此，ISR已經成為制約經皮穿刺冠狀動脈成形術發展的主要因素。其中藥物塗層支 架是目前預防再狹窄方法中最受關注的有效方法之一。
[0003] 藥物塗層支架是將藥物直接或者通過適當的載體塗布於支架表面，使支架成為一 個局部藥物釋放系統。目前，公知的藥物洗脫支架主要是紫衫醇藥物洗脫支架和雷帕黴素 藥物洗脫支架，其塗層藥物都是非選擇性細胞毒性藥物，現有塗層藥物在抑制內膜損傷後 平滑肌細胞過度增殖的同時，也會對參與內皮修復的內皮細胞和內皮祖細胞產生明顯細胞 毒性作用，抑制其遷移，增殖和修復，故可導致持續的內皮損傷和內皮化不全問題。進而引 起死亡率高達45%的支架內血栓。因此開發出一種選擇性抑制平滑肌細胞增殖，又能促進 損傷血管內皮化的塗層藥物已成為藥物支架發展的關鍵。
[0004] 吉非替尼是一類非常重要的EGFR(表皮生長因子受體）酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR2TKI)，與EGFR的酪氨酸激酶胞內區競爭ATP的結合位點，明顯抑制EGFR跨膜細胞表 面受體上酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而阻止細胞增殖。國內外的研究表明吉非替尼作為 EGFR拮抗劑，主要用於腫瘤治療領域，用於抑制腫瘤細胞的增殖。如CN200480015998. 7中 提到。現有技術中未對吉非替尼選擇性抑制血管內平滑肌細胞增殖及減少內皮細胞損傷的 情況進行過研究。 實用新型內容
[0005] 本實用新型目的在於提供一種含吉非替尼層的血管內藥物塗層支架，以提供一種 既抑制平滑肌細胞增殖又促進損失血管內皮化的藥物塗層支架。
[0006] 為實現上述目的，根據本實用新型提供了一種血管內塗層支架，包括支架本體和 塗層，塗層包覆於支架本體表面上，塗層包括：包覆於支架本體上的至少一層吉非替尼層和 包覆於塗層最外層的高分子多聚物層。
[0007] 進一步地，高分子多聚物層為至少一層殼聚糖層、明膠層或肝素層。
[0008] 進一步地，高分子多聚物層為肝素層。
[0009] 進一步地，塗層還包括包覆於支架本體表面與吉非替尼層之間的聚合物底層，聚 合物底層為至少一層殼聚糖層或肝素層。
[0010] 進一步地，塗層還包括包覆於任意多層吉非替尼層之間的插設層，插設層包括殼 聚糖層或肝素層。
[0011] 進一步地，插設層包括交替插入兩兩吉非替尼層之間的殼聚糖層和肝素層塗層。
[0012] 進一步地，吉非替尼的層數為14?16層。
[0013] 進一步地，吉非替尼層的層數為15層。
[0014] 進一步地，支架本體為鈦合金支架、鈦支架或不鏽鋼支架。
[0015] 本實用新型具有以下有益效果：
[0016] 本實用新型提供的血管內塗層支架的塗層中插設至少一層吉非替尼層，使得該支 架能選擇性抑制血管內平滑肌細胞增殖及促進受損血管內皮細胞上皮化。同時包覆于吉非 替尼層上的高分子多聚物層能對該藥物起到緩釋的作用，延長支架在人體內的釋放藥物的 作用時間。
[0017] 除了上面所描述的目的、特徵和優點之外，本實用新型還有其它的目的、特徵和優 點。下面將參照圖，對本實用新型作進一步詳細的說明。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0018] 構成本申請的一部分的附圖用來提供對本實用新型的進一步理解，本實用新型的 示意性實施例及其說明用於解釋本實用新型，並不構成對本實用新型的不當限定。在附圖 中：
[0019] 圖1是本實用新型優選實施例塗層支架立體圖；
[0020] 圖2是本實用新型優選實施例A點放大橫剖面示意圖；
[0021] 圖3是本實用新型優選實施例A點放大橫剖面示意圖；以及
[0022] 圖4是本實用新型優選實施例A點放大橫剖面示意圖。
[0023] 圖例說明：
[0024] 1、支架本體；2、吉非替尼層；3、肝素層；4、殼聚糖層；20、第一吉非替尼層；21、第 二吉非替尼層。

【具體實施方式】
[0025] 以下結合附圖對本實用新型的實施例進行詳細說明，但是本實用新型可以由權利 要求限定和覆蓋的多種不同方式實施。
[0026] 本實用新型提供一種血管內塗層支架，該塗層支架包括至少一層的吉非替尼層 (4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7_甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉）。吉非替尼可以但不 限於按常規化學合成法製得。如CN103181897A中提供的方法即可製備得到。支架塗層藥 物包括吉非替尼，但不限于吉非替尼，還包括其他作用於表皮生長因子受體的酪氨酸激酶 抑制劑，如厄洛替尼、舒尼替尼、埃克替尼等。本實用新型提供的塗層可以採用常規方法包 覆於塗層支架本體上，比如可以採用塗層自組裝、浸入乾燥法、多層組裝法等。
[0027] 本實用新型提供的塗層支架的立體結構如圖1所示。該塗層支架包括支架本體1 和包覆於該支架本體1表面上的塗層。塗層包括至少一層吉非替尼層2和高分子多聚物 層。血管內塗層支架表面包覆吉非替尼層2後，能選擇性抑制平滑肌細胞增生的同時還能 促進受損血管內皮細胞上皮化，避免術後再狹窄的發生。高分子多聚物層可以為常用的支 架表層高分子多聚物層，優選為殼聚糖層4、明膠層或肝素層3。更優選為肝素層3。肝素層 3可以為肝素鈉（或鈣）層或低分子肝素鈉（或鈣）層。多個具體的物質在支架表面形成 單一塗層後，高分子多聚物層可由多層單一塗層組成。優選的塗層由吉非替尼層2、殼聚糖 層4、肝素層3依次疊置組成。更優選的，塗層以由吉非替尼層2、殼聚糖層4、肝素層3依次 疊置組成的層作為第一結構單元，重複多次第一結構單元得到塗層支架。採用該結構的血 管內支架能使支架塗層中的藥物在進入血管後緩釋，延長治療時間，促進術後血管恢復。高 分子多聚物層優選為肝素層3,以肝素層3作為高分子多聚物層時，所得塗層支架表面更光 滑，便於內皮細胞的攀附，有利於支架塗層中藥物進入細胞發揮效果。
[0028] 具體可為，由圖1中A點橫剖面放大得到圖2,如圖2所示，該血管內塗層支架包 括：支架本體1、吉非替尼層2和肝素層3。塗層支架本體1表面包覆吉非替尼層2。吉非 替尼層2外表面上包覆肝素層3。優選此時整體塗層厚度為10?20 μ m，優選為16 μ m。
[0029] 優選的，本實用新型提供的血管內支架包括：支架本體1以及重複至少一次的第 一結構單元。第一結構單元包括依次疊置的聚合物底層、吉非替尼層2和高分子多聚物層。 其中聚合物底層為至少一層殼聚糖層4或肝素層3。當聚合物底層為多層殼聚糖層4或肝 素層3時，可以由多層殼聚糖層4或肝素層3交叉疊置得到。該聚合物底層能發揮聚集、緩 釋吉非替尼層2中藥物的作用，促進支架療效的發揮。
[0030] 圖3為本實用新型的實施例2。如圖3所示。該塗層支架上的塗層包括依次疊置 的殼聚糖層4、肝素層3和吉非替尼層2。殼聚糖層4包覆於支架本體1表面上，殼聚糖層4 的外表面上包覆肝素層3,肝素層3的外表面上包覆吉非替尼層2。增加每層的厚度，獲得 具有療效的塗層支架。該結構的血管內支架可通過每次浸泡後稱量支架重量確定所包覆藥 物質量。使得支架上的上藥量便於精確控制。
[0031] 優選的，本實用新型提供的血管內支架包括：支架本體1和第二結構單元。第二結 構單元包括至少兩層吉非替尼層2和插設於任意兩層吉非替尼層2之間的插設層。插設層 包括殼聚糖層4、肝素層3或殼聚糖層4和肝素層3依序交叉插入兩層吉非替尼層2之間。 增加插設層一方面能保護每層吉非替尼層2防止運輸過程中出現損耗。同時還能起到緩釋 藥物的作用。
[0032] 具體實施例為血管內塗層支架包括支架本體1和塗層。塗層由多個第三結構單元 組成。第三結構單元是由依次疊置的肝素層3、吉非替尼層2、殼聚糖層4和吉非替尼層2 組成。
[0033] 優選本實用新型提供的血管內支架包括14?16層吉非替尼層2,此時塗層載體中 藥物的濃度和釋放的時間曲線正好符合術後再狹窄治療的要求。能保證在藥物釋放完全之 前，持續發揮抑制血管內平滑肌細胞增殖及促進受損血管內皮細胞上皮化。最優選的為15 層，此時支架釋放藥物效果最優。
[0034] 具有插設層的血管內支架實施例如圖4所示，塗層支架包括支架本體1和第二結 構單元。第二結構單元為依序疊置的肝素層3、第一吉非替尼層20、殼聚糖層4、第二吉非替 尼層21，重複該單元14次，得到血管內支架。
[0035] 以下舉例說明吉非替尼物和塗層支架的製備方法，當本實用新型提供的塗層支架 不限於此。
[0036] 舉例說明多層組裝法製作復層血管內塗層支架製備方法。
[0037] 取3. 0mmX20. 0mm國產鉬-銥合金支架浸泡在60°C、20% NaOH溶液中浸泡24小 時，充分清洗，再用雙蒸水中超聲清洗，室溫乾燥。取多聚賴氨酸溶解於PBS(磷酸鹽緩衝 液）中，得到pH = 7. 2、質量濃度2. 5 g/L的聚陽離子溶液。將上述經NaOH表面處理後的 合金裸支架浸泡在多聚賴氨酸溶液中30分鐘，取出備用。
[0038] 吉非替尼溶液製備方法：將吉非替尼加入蘋果酸加成鹽溶液（5mg/mL)中，配製成 作為吉非替尼層溶液。
[0039] 取肝素鈉溶解於雙蒸水中，製備成pH = 4,質量濃度5g/L的聚陰離子溶液。將殼 聚糖溶解於體積分數1 %的醋酸溶液中，製備成pH = 4,質量濃度5g/L的聚陽離子溶液。
[0040] 將浸泡過氫氧化鈉溶液的合金裸支架分別依次浸泡在肝素溶液，吉非替尼溶液， 殼聚糖溶液和吉非替尼溶液中，浸泡時間分別為15,1，15,1分鐘，每次浸泡結束後均對包 覆塗層的支架進行乾燥；以此作為一個單元，重複多次該單元，重複進行15次該單元。最後 將所得支架浸入肝素鈉溶液中得到肝素鈉層作為高分子聚合物（最外）層，得到含吉非替 尼的塗層的支架。
[0041] 另舉例說明浸入乾燥法製作雙層塗層血管內塗層支架製備方法。
[0042] 取3. 0mmX20. 0mm國產鉬-銥合金支架浸泡在60°C、20% NaOH溶液中浸泡24小 時，充分清洗，再用雙蒸水中超聲清洗，室溫乾燥。
[0043] 吉非替尼溶液製備方法：①將吉非替尼和PLGA(聚乳酸-羥基乙酸共聚物）按質 量份1份：11份的比例稱量；②先將上述PLGA中的1. 3重量份PLGA加入70重量份的丙酮 中，在室溫條件下，用振動培養器振搖至溶解並分散均勻。加入1重量份吉非替尼和剩餘的 PLGA，混合溶解後配製得到吉非替尼層溶液。
[0044] 將清洗過的支架浸入吉非替尼溶液中1分鐘後，乾燥塗層。
[0045] 將所得支架浸入肝素鈉溶液中得到肝素鈉層作為高分子聚合物（最外）層，得到 含吉非替尼的塗層的支架。
[0046] 以上所述僅為本實用新型的優選實施例而已，並不用於限制本實用新型，對於本 領域的技術人員來說，本實用新型可以有各種更改和變化。凡在本實用新型的精神和原則 之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本實用新型的保護範圍之內。
【權利要求】
1. 一種含吉非替尼層的血管內塗層支架，包括支架本體和塗層，所述塗層包覆於所述 支架本體表面上，其特徵在於，所述塗層包括：包覆於所述支架本體上的至少一層吉非替尼 層和包覆於所述塗層最外層的高分子多聚物層。
2. 根據權利要求1所述的支架，其特徵在於，所述高分子多聚物層為至少一層殼聚糖 層、明膠層或肝素層。
3. 根據權利要求2所述的支架，其特徵在於，所述高分子多聚物層為肝素層。
4. 根據權利要求1所述的支架，其特徵在於，所述塗層還包括包覆於所述支架本體表 面與所述吉非替尼層之間的聚合物底層，所述聚合物底層為至少一層殼聚糖層或肝素層。
5. 根據權利要求1所述的支架，其特徵在於，所述塗層還包括包覆於任意多層所述吉 非替尼層之間的插設層，所述插設層包括殼聚糖層或肝素層。
6. 根據權利要求5所述的支架，其特徵在於，所述插設層包括交替插入兩兩吉非替尼 層之間的殼聚糖層和肝素層塗層。
7. 根據權利要求1?6中任一項所述的支架，其特徵在於，所述塗層中所述吉非替尼的 層數為14?16層。
8. 根據權利要求7所述的支架，其特徵在於，所述吉非替尼層層數為15層。
9. 根據權利要求8所述的支架，其特徵在於，所述支架本體為鈦合金支架、鈦支架或不 鏽鋼支架。
【文檔編號】A61F2/82GK203842076SQ201420223262
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年5月4日 優先權日:2014年5月4日
【發明者】楊軍, 楮春, 羅健, 肖婷, 李芳
申請人:楊軍