液體藥物製劑的製作方法
2023-09-12 13:46:15 1
專利名稱：液體藥物製劑的製作方法
液體藥物製劑
本發明涉及一種P -受體阻滯劑的液體藥物製劑，該製劑特別適合 用於動物口服給藥。
P -阻滯劑(也稱作p -受體阻滯劑)，例如已知比索洛爾、卡維 洛爾和阿替洛爾在人類醫學中用於治療高血壓已很長時間，且近期已知 其可用於治療心功能不全。也正在考慮在獸醫學中使用P -受體阻滯劑。
US 5484776描述了適合口服給藥的P -受體阻滯劑的"控釋"製劑 的製備方法。在該方法中，P -受體阻滯劑用多糖(優選黃原膠)在水 中且通常在升高的溫度中轉化(umgesetzt)。
WO 99/16417描述了噴霧劑和用於含服給藥的軟膠膠嚢。根據本描 述，所述製劑對於廣譜的活性成分是合適的。
WO 03/041696公開了包含濃縮的(S)-比索洛爾的製劑及其用於 治療心血管疾病的用途。
在獸醫學中對藥物製劑的要求特別高，特別在口服的情況下，因為 它們必須具有足夠的可口性，以使動物吸收全部劑量。通常P -受體阻 滯劑在慢性病情況下給藥，因此該治療會持續數月或數年。而且，被治 療的動物(例如狗或貓)的體重不同，因此，可變劑量的可能性也是所 希望的。因此，需要具有動物高接受性、良好的劑量可變性和良好的長 期穩定性的P _受體阻滯劑製劑。
問題通過如下方式解決
用於口服給藥的水基液體藥物製劑，包含最多1重量％的溶解形式 的P-受體阻滯劑，且具有快速的生物利用度。
(3 -受體阻滯劑的活性成分組為本領域的技術人員所熟知的。P -受體阻滯劑的實例是卡維洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、心得安、"引咮洛 爾、美託洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、奈比洛爾和比索洛爾。
P -受體阻滯劑有不同亞群，例如P - l-選擇性的、P - 2-選擇 性的和無選擇性的。例如，p - 1 -選擇性的P -受體阻滯劑(如阿替 洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、美託洛爾、奈比洛爾，和特別 是比索洛爾)在本發明範圍內特別適合。由於它們高的有效性，在根據本發明的製劑中P -受體阻滯劑僅用 低濃度，通常最多1重量％的濃度，優選最多0.5重量％濃度。因此，
P -受體阻滯劑的通常濃度範圍為0.001重量％ - 1重量％ ,優選0.005 重量％ -0.5重量％,特別優選0.01重量％ -0.5重量％。
"水基(Auf Wasserbasis )"意思是根據本發明的製劑包含水作為 基本溶劑，也即通常至少40重量％ ,優選至少50重量％ ,特別優選至 少70重量％,且非常特別優選至少80重量％。
除了水，本發明的製劑如果需要可包含其它合適的與水混溶的溶劑。 為了本發明的藥物製劑的應用，通常期望藥物製劑是稍微粘稠的。 為了這個原因，例如本發明的藥物製劑優選包含水溶性的/與水混溶的增 稠劑，例如甘油或優選水溶性的纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素或羥 丙基曱基纖維素)。為了製備具有合適粘度的製劑，所需的增稠劑的濃 度原則上是已知的。因此，例如通常含有1重量％ - 10重量％，優選l 重量％ -5重量％濃度的凝膠劑(例如水溶性的纖維素衍生物)。如果 增稠劑是水混溶性的溶劑(例如甘油)，也可考慮1重量％ - 70重量％ ， 優選1重量％ - 60重量％的更高濃度。
溶液優選具有2 cP - 20 cP，優選4 cP - 15 cP,特別優選5 cP - 10 cP 的粘度。
為了改善可口性，本發明的藥物製劑可包含促味劑 (Geschmackstoffe )和/或調味劑(Aromastoff)。作為例子提到糖(通常 濃度2重量％ - 10重量％ ,優選3重量％ - 8重量％ )和香草香料(通 常濃度0.05重量％ -0.3重量％,優選0.1重量％ - 0.2重量％ )。也 可以使用增甜劑，例如阿司帕坦、環拉酸鹽、糖精、乙醯舒泛、三氯蔗 糖、祝馬丁 (Thaumatin)、新橙皮苷等。然而，不同增甜劑的推薦濃度 不同；但是，它們通常是本領域技術人員所已知的。在增甜劑中，優選 糖精特別是其鈉鹽。它通常以0.01重量％ -0.5重量％,優選0.02重量 % -0.3重量％的濃度使用。
為了保證長期穩定性，推薦使用防腐劑。防腐劑優選以這樣的方式 來選擇，即它們表現抗細菌和抗真菌。防腐劑的實例是有機酸(例如對 羥基苯曱酸酯、山梨酸、苯甲酸、丙酸)或其鹽類；醇類(如苯甲醇、 丁醇或乙醇)和季銨類化合物(如苯扎氯銨)。特別適宜的防腐劑的一 個例子是苯甲酸鈉。在本發明的製劑中通常包含相對於製劑總重量的0.01重量％ - 1重量％的防腐劑，優選0.02重量％ -0.6重量％，特別 優選0.02重量％ - 0.4重量％ 。
此外，通過加入合適的緩衝物質調節含水溶液至一確定的pH值(通 常在2-IO範圍，優選3-9)可能是適宜的。
特別地當使用苯曱酸鈉作為防腐劑時，優選3 - 7範圍的弱酸pH值， 特別是3-5。
另外，根據本發明的藥物製劑可包含其它通常製藥上的輔劑和添加 劑。還可以想得到的是加入除P -受體阻滯劑之外的其它活性成分到制 劑中，該其它活性成分提高作用或加寬對於其它適應症的活性譜。
根據本發明的藥物具有快速的生物利用度。相應地它們特徵在於在 體外有快速釋放的動力學，即在30秒內至少釋放75%的活性成分(測 定方法參見美國藥典29[2006]中的"Dissolution" ，"Apparatus 2")。
快速的生物利用度在體內通過活性成分的最大血漿濃度(Cmax)的 達到來描述。其可在2小時內達到，優選在1.5小時。
除了快速的生物利用度，也力求過得高的生物利用度；這意味著高 比例的活性成分進入血漿中和到達期望的作用點，而不是例如因為其不 易吸收而直接排洩掉，也不是因為代謝變得無效。當口服給藥時，本發 明的製劑也表現了良好的生物利用度，其通常與靜脈內給藥的生物利用 度堪相比較。
為了使給予合適的劑量成為可能，特別在低劑量的情況下，還應當 實現給藥的活性成分的量和作為結果的血漿濃度之間的線性的(所謂的 "劑量線性")和精確的相互關係。
既然本發明的製劑通常在延長時期有規律地(例如每日地)給藥， 它們也應該提供在延長時期內重複的、精確的劑量給藥的可能。
根據本發明的藥物製劑可通過以所需的用量混合各個成分而製備。 例如，這可通過如下步驟來實現提供部分溶劑，混入其它成分，如果 需要調節pH值，並用其它溶劑補充要求的最終體積。在該製備中避免 溫度為+40。C以上，優選在+30。C以上。
根據本發明的藥物製劑通常適用於對人或動物給藥。它們優選應用 在動物飼養和動物育種中用於有用動物(Nutztier)、育種動物、動物園 動物、實z瞼室動物、試-驗動物及賞玩動物(Hobbytier)。
根據本發明的藥物製劑通常應用在動物心血管疾病的治療，特別是心功能不全的治療。
有用動物和育種動物包括哺乳動物(如牛、馬、綿羊、豬、山羊、
駱駝、水牛、驢、兔子、扁角鹿、馴鹿)、毛皮動物(如水貂、灰鼠、
浣熊)和鳥類(如雞、鵝、火雞、鴨子、鴿子和在家中或在動物園中飼
養的鳥類物種)。
實驗室動物和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金黃地鼠、狗和貓。 賞玩動物包括兔子、地鼠、豚鼠、小鼠、馬、爬行類動物、相應的
鳥類、狗和貓。
根據本發明的製劑優選應用於賞玩動物例如馬、貓和狗。它們特別 適用於對貓，尤其是狗，給藥。
優選的有用動物實例是牛、綿羊、豬和雞。 這裡所述的製劑優選意圖用於口服給藥。
實施例
製劑可通過在稍微少於預期的最終體積的磷酸鹽緩沖液中溶解除 比索洛爾化合物以外的所有成分而製備。然後將比索洛爾化合物溶解在
該混合物中，調節pH值，用磷酸鹽緩沖液補充至最終體積。 實施例1
0.008重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.20重量％的苯甲酸鈉，
0.20重量％的丙酸鈉，
0.15重量％的香草香料，
5.00重量％的4唐，
4.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的磷酸鹽緩沖液至100重量％
實施例2
0.05重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.2重量％的苯甲酸鈉，
0.20重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的石舞酸鹽緩衝液至100重量％
實施例30.40重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.20重量％的苯曱酸鈉，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的磷酸鹽緩衝液至100重量％
實施例4
0.02重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.20重量％的苯甲酸鈉，
0.20重量％的丙酸鈉，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的石壽酸鹽緩衝液至100重量o/o
實施例5
0.005重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.20重量％的苯甲酸鈉，
0.20重量％的丙酸鈉，
0.15重量％的香草香料，
5.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的磷酸鹽緩沖液至100重量％
實施例6
0.02重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.14重量％的4-羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯曱酸甲酯)，
0.02重量％的4-羥基苯曱酸丙酯(對羥基苯曱酸丙酯)，
0.02重量％的丁基羥基苯曱醚，
50重量％的甘油，
0.25重量％的香草香料
添加pH6.5的磷酸鹽緩沖液至100重量％
實施例7
0.02重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.30重量％的苯曱酸鈉，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纖維素5cP添加pH4.0的磷酸鹽緩衝液至100重量％ 實施例8
0.02重量％的酒石酸美託洛爾，
0.30重量％的苯曱酸鈉，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的磷酸鹽緩衝液至100重量％
實施例9
0.02重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.20重量％的苯曱酸鈉，
0.20重量％的丙酸鈉，
0.15重量％的香草香料，
5.00重量％的糖，
2.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的磷酸鹽緩衝液至100重量％
實施例10
0.005重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.05重量％的苯甲酸鈉，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的石岸酸鹽緩衝液至100重量％
實施例11
0.01重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.075重量％的苯甲酸鈉，
0.15重量％的糖精鈉鹽，
2.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的磷酸鹽緩沖液至100重量％
實施例12
0.08重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.075重量％的苯曱酸鈉，
0.15重量％的糖精鈉鹽，
2.00重量％的HPM纖維素5cP添加pH4.0的石粦酸鹽緩沖液至100重量％ 實施例13
0.33重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.075重量％的苯曱酸鈉，
0.15重量％的糖精鈉鹽，
2.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的磷酸鹽緩沖液至100重量％
實施例14
0.05重量％的半富馬酸比索洛爾，
0.3重量％的苯曱酸鈉，
0.15重量％的香草香料，
0.05重量％的糖精鈉鹽，
2.00重量％的HPM纖維素5cP
添加pH4.0的磷酸鹽緩沖液至100重量％
生物學實例
A. 藥物代謝動力學研究
研究是用總共18隻成年狗(每組6隻)來進行的。對狗口服給藥 測試物質一次，劑量分別為0.01 mg/kg體重、0.05 mg/kg體重和0.1 mg/kg 體重。給藥活性成分後在以下時間點取血樣大約4ml:給藥活性成分後 15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、2小時、4小時、6小 時、8小時、12小時和24小時。
實施例6的製劑的結果在
圖1中圖示。繪製了比索洛爾的平均血清 濃度(昭/L)對時間(小時)的曲線。三條曲線顯示出不同劑量的血清 濃度變化，劑量組l: 0.01 mg/kg比索洛爾；組2: 0.05 mg/kg比索洛爾； 組3: 0.1 mg/kg比索洛爾。
B. 口服給藥與靜脈內給藥的生物利用度的比較
在用24隻狗進行的另一項研究中，對12隻狗口服給藥和對12隻 狗靜脈內給藥半富馬酸比索洛爾0.2 mg/kg體重(根據實施例14的制 劑)。在給藥後不同時間測定血漿中比索洛爾濃度。結果在圖2中顯示， 圖2中繪製了平均血清濃度(|Lig/L)對時間(小時)的曲線。發現口服 給藥得到不同尋常高的生物利用度，其幾乎與直接靜脈內給藥同樣高。
權利要求
1. 用於口服給藥的水基液體藥物製劑，包含最多1重量％溶解形式的β-受體阻滯劑，該製劑具有快速生物利用度。
2. 根據權利要求1的藥物製劑，其包含最多0.5重量％的卩-受體阻滯劑。
3. 根據前述權利要求之一的藥物製劑，其包含比索洛爾作為水溶性 的P -受體阻滯劑。
4. 根據前述權利要求之一的藥物製劑，其另外包含水溶性的增稠劑。
5. 根據前述權利要求之一的藥物製劑，其另外包含一種或多種促味劑和/或調味料。
6. 根據權利要求4或5之一的藥物製劑，其包含凝膠劑作為增稠劑。
7. 根據權利要求6的藥物製劑，其包含1重量％ - 10重量％的凝 膠劑。
8. 根據權利要求6或7之一的藥物製劑，其包含水溶性纖維素衍生 物作為凝膠劑。
9. 根據權利要求8的藥物製劑，其包含羥丙基纖維素作為凝膠劑。
10.根據權利要求8的藥物製劑，其包含羥丙基甲基纖維素作為凝膠劑。
11.根據前述權利要求之一的藥物製劑用於製備用以治療動物心血 管疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及β-受體阻滯劑液體藥物製劑，其特別適用於動物口服給藥。
文檔編號A61K31/21GK101431981SQ200780015754
公開日2009年5月13日 申請日期2007年4月19日 優先權日2006年5月2日
發明者G·舒特, G·貝迪斯, V·-R·卡尼坎蒂 申請人:拜爾動物保健有限責任公司